專利名稱：吡啶-2-酮類化合物，其制備方法以及所述吡啶-2-酮類化合物的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的吡啶-2-酮類化合物，它們的制備方法和所述吡啶-2-酮類化合物在制備抗病毒或抗腫瘤藥中的應用。
背景技術：
乙型肝炎病毒(HBV)感染所導致的急、慢性疾病已經對全世界人民的健康造成了很大的影響。世界衛生組織(WHO)的最新統計數據顯示，目前已經有近20億人被HBV感染， 其中3. 6億人為慢性乙肝，每年有50-70萬人死于肝硬化、肝癌等嚴重疾病，給家庭、社會造成沉重經濟負擔。因此，乙型肝炎病毒治療藥物是國、內外藥物研究的重要的領域。惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的一大類疾病，已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。據世界衛生組織的報告報道，全球2010估計將有1240萬人確診罹患某種類型癌癥，其中760萬人將因此死亡。到2030年，全球每年可能將有癌癥患者2640萬人，其中 1700萬人將因此死亡。最易導致死亡的癌癥包括肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌和乳腺癌。癌癥嚴重地危害著人類的健康，因此，對腫瘤的防治已經成為世界傳染病控制中的一個極為重要的亟待解決的問題。研發新型抗腫瘤藥物是藥物研究的重要的領域。具有2-吡啶酮結構單元的天然產物來源于藥用植物、海洋生物、真菌次級代謝產物以及細菌發酵等途徑。2-批啶酮類化合物具有抗抗真菌、抗腫瘤、抗凝血、抗炎、神經毒性以及殺蟲等多種生物活性(Wat, C.-K.,等，The yellow pigments of Beauveria species. Structures of tenellin and bassianin. Canndian Journal of Chemistry 1977,55,
(23),4090-4098 ；Halo, L. M.,等，Late Stage Oxidations during the Biosynthesis of the2~Pyridone Tenellin in the Entomopathogenic Fungus Beauveria bassiana. Journal of the American Chemical Society 2008,130, (52),17988-17996)。 Hoffman J. M.發現2-卩比唳酮衍生物是HIV-I專屬的逆轉錄酶抑制(Hoffman, J. M,等,Synthesis and evaluation of2-pyridinone derivatives as HIV-I specific reverse transcriptase inhibitors. I. Phthalimidoalkyl and—alkylamino analogs.Journal of Medicinal Chemistry 1992，35， (21)，3784-3791)。

發明內容
本發明的目的是提供具有抗病毒或抗腫瘤活性的吡啶-2-酮類化合物。本發明的另一個目的是提供所述化合物的晶體。本發明的再一個目的是提供所述吡啶-2-酮類化合物的制備方法。此外，本發明的另一個目的是提供所述吡啶-2-酮類化合物在制備抗病毒和抗腫瘤藥物中的應用。本發明的目的是通過下列構思實現的一種下式I化合物或其藥用鹽
1權利要求
1. 一種下式I化合物或其藥用鹽其中，X1和X2可相同或不同，X1選自O、N、NOR6或S ;X2選自O、N、N0R6、NR1或S ;R1選自=C1-C12烷基；苯基；芐基；苯基乙基；芳雜環基；芳雜環甲基；所述苯基、芐基、 苯基乙基的苯環上和所述芳雜環基、芳雜環甲基的芳雜環上任選地被選自C1 C6烷基、 C1 C6烷氧基X1 C6酰氧基、鹵素原子、硝基、氨基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、三氟甲基、 羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9的取代基所取代；R2和R4可相同或不同，分別選自輕基；苯氧基氧基；苯基乙氧基；α -甲基芐氧基；C1 C12 烷氧基或 C1 C12 酰氧基；0M0M ；0TMS ；0TES ；0TBS ；OTBDPS ；0Bn ；0Bz ； OPiv ；-OCOOR6,苯環上被選自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6酰氧基、鹵素原子、硝基、氨基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6 或-NR8R9的取代基任選取代的苯甲酰氧基或苯乙酰氧基；R7CH2-1，2，3-三氮唑-4-亞甲基氧基;其中Boc是叔丁氧基甲酸基，MOM是甲氧亞甲基，Bn是節基，Ac是乙酸基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基， TBDPS是叔丁基二苯基硅基；RjPR5可相同或不同，各自選自H ;硝基；氨基；-NR8R9 ；-NHCOR10 ;磺酸基，-SO3R6 ;磷酸基；-P03R6 ;磺酰胺基；齒素；亞氨基；R7為被選自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基X1 C6酰氧基、鹵素原子、硝基、氨基、氰基、 羥基、羥甲基、巰基、三氟甲基的取代基任選取代的苯基；R8和R9可相同或不同，分別選自H !C1 C6燒基；苯基；節基；所述苯基或節基的苯環上被選自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6酰氧基、鹵素原子、硝基、氨基、氰基、羥基、 羥甲基、巰基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6的取代基任選取代；芳雜環基；R10選自C1 C12烷基；苯基；節基；苯基乙基；所述苯基、芐基或苯基乙基的苯環上被選自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基X1 C6酰氧基、鹵素原子、硝基、氨基、氰基、羥基、羥甲基、巰基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9取代基任選取代； 芳雜環基；芳雜環甲基；R11選自H C12烷基；苯環上任選地被鹵素，C1 C6烷氧基，C1 C6支鏈烷基取代的節基或苯乙基；
2.所述的芳雜環選自吡啶、苯并吡啶，呋喃、苯并呋喃、吡喃、噻唑、吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基團；所述的苯環上的取代為鄰_、間_、對-或2，3-或3，4-或2，5-或3，5-或3，4，5位取
3.如權利要求I或2所述的化合物或其藥用鹽，其中所述的藥用鹽選自無機酸鹽和有機酸鹽所說的無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽；所說的有機酸鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽。
4.一種晶體，它選自⑴分子式為C16H15NO4的三斜晶系，空間群為對P'晶胞參數a = 8. 479 (3) Α, α = 84.959(5)。，b = 9. 206 (4) Α, β = 78.730(5)。，c = 9. 651(4) A, Y = 70.204(5)。，Z =2,密度1. 363mg/m3 ；(ii)分子式為C23H32N2O3的三斜晶系，空間群為對p_S晶胞參數a= 9. 580 (5)Α，α =91. 960(7) °，b=9. 634(5)Α，β = 93.848(7)。，c = 12. 430(6)A, Y = 104. 535(7) °， Z = 2,密度1. 154mg/m3 ；(iii)分子式為C18H12ClNO4的三斜晶系，空間群為對p_S晶胞參數a= 6. 689 (3) Α, α = 87.193(5)。，b=9. 009 (4)Α, β =87.719(5)。，c = 13. 257 (6)A, Y = 82.674(5)。，Z =2,密度1. 435mg/m3 ；(iv)分子式為C19H15NO4的三斜晶系，空間群為對p—1，晶胞參數a= 6.631(7)A，α = 95.044(17)。，b=9. 111(10)Α，β = 98.09(2)。，c = 13. 308(15)A, Y = 96.64(4)。，Z =2,密度1. 357mg/m3 ；(V)分子式為C2tlH17NO5的單斜晶系，空間群為P2 (I)/c，晶胞參數:a = 18. 726 (8) Α, α =90(7) °，b = 7. 713 (3)A，β = 100. 108 (6) (7)。，c = 24. 142 (Il)A, Y = 90(7) °，Z =8,密度1. 360Mg/m3 ；(vi)分子式為C27H20F4N2O3的三斜晶系，空間群為對P'晶胞參數a = 9. 951 (6)A， α = 109. 828(7)。， b=10. 059 (6) Α，β = 102. 304(7)。， c = 12. 927 (7) A，Y = 104.898(7)。，Z = 2，密度1. 377mg/m3。
5.如權利要求I或2所述化合物的制備方法，其中所述的化合物可由選自流程一、流程二或流程三的合成路線制備得到流程一
6.如權利要求5所述的制備方法中，所述的縮合溶劑選自吡唆、單鹵或多鹵烷烴、四氫呋喃、二氧六環、苯、甲苯、乙腈，優選的縮合溶劑是吡啶或二氧六環；所述的縛酸劑為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉的無機堿，或選自吡啶、三乙胺的有機堿， 優選縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶；所述的堿選自鈉氫、三乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰，優選的是氫化鈉或叔丁醇鈉；所述的有機溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六環、吡啶、三乙胺、(V4脂肪醇、乙腈、C1^4 單鹵或多鹵烷烴、C1^4脂肪醚、DMF、DMS0、苯或甲苯。
7.如權利要求5所述的制備方法中，所述的還原劑選自H2/Pd、H2/Pt或Fe、Sn、SnCl2 與酸組成的還原試劑；所述的酸選自鹽酸、硫酸或醋酸；所述的溶劑選自水、四氫呋喃，乙醚、二氧六環、C1^4脂肪醇、(V4脂肪醚、苯或甲苯；優選的是甲醇、乙醇或四氫呋喃。
8.如權利要求4所述的晶體的制備方法，它包括⑴室溫下，將選自 C16H15N04、C23H32N2O3^ C18H12ClNO4, C19H15NO4, C20H17NO5 或 C27H2tlF4N2O3 的化合物溶于有機溶劑I ;( )向步驟(i)所得的溶液中滴加有機溶劑II并使溶液達到飽和狀態；(iii)于O 10C°攪拌后放置使其結晶；所述的有機溶劑I選自無水Cy脂肪醇、乙酸Cy脂肪醇酯、四氫呋喃、二氧六環、DMF、 DMS0、乙腈；優選乙酸乙酯；所述的有機溶劑II選自CV4單鹵或多鹵烷烴、CV4脂肪醚、環己烷、苯、甲苯；優選環己燒。
9.一種抗腫瘤或抗病毒藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1-3任一所述的化合物或其藥用鹽或權利要求4所述的晶體，以及藥學上可接受的載體。
10.如權利要求1-3任一所述的化合物或其藥用鹽或權利要求4所述的晶體在制備抗腫瘤或抗病毒藥物中的應用，所述的病毒乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、流感病毒、乙型流腦病毒、登革熱病毒；所述的腫瘤選自食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳腺、子宮、子宮內膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結締組織、皮膚、腦或中樞神經系統發生的癌癥，或者甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
全文摘要
本發明涉及一種下式I化合物或其藥用鹽，其中各基團的定義詳見說明書。本發明也涉及所述化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及所述化合物在制備抗病毒藥物和抗腫瘤藥物中的應用。
文檔編號A61K31/4439GK102584690SQ201210017899
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月19日 優先權日2012年1月19日
發明者張明剛, 陳錦雯 申請人:上海長恒生物醫藥科技有限公司