專利名稱：四氫姜黃素的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及四氫姜黃素的新用途，具體地，是在制備預防或/和治療高血壓的藥物中的用途。
背景技術：
關于代謝綜合征(Metabolic Syndrome,MS)目前國際上尚無統一的、公認的定義， 一般認為，MS是由多基因和多種環境因素綜合作用的以糖尿病或者糖調節受損、高血壓、血脂異常、中心性肥胖為主要內涵，以胰島素抵抗為共同病理基礎，以多種代謝性疾病集結為臨床特點的一組嚴重影響人類健康的臨床征候群。目前全世界大約有1/4 1/3成人受到 MS的影響，隨著人口老齡化和超重肥胖的流行，其發病率和患病率逐年增加，在過去的20 年內，美國的MS患病率從21 %上升至39 % JS在我國的流行現狀是北方居民患病率高于南方居民，城市居民高于農村居民，2000年 2001年我國35 74歲成年人中患有MS的人數已經上升至7700萬(16. 5% )，且隨年齡增加而增長。1999年WH0、2001年美國膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南(NCEP-ATP III)、2004年4月中華醫學會糖尿病學分會等都對代謝綜合征的定義及診斷標準作了規定，但尚無一致公認并適用于各種人群的診斷標準。 為此，國際糖尿病聯盟(IDF) 2005年4月由國際多位專家在WHO和ATP-III定義的基礎上對 MS診斷標準達成共識并頒布了 IDF關于代謝綜合征的全球共識。IDF新定義確認一個個體是否為代謝綜合征，必須具備(I)中心性肥胖在歐洲裔人種中定義為男性腰圍> 94cm, 女性腰圍> 80cm，在其他人種中采用種族特異性的腰圍切點。(2)另加下列4個因素中任意兩項①甘油三酯(TG)水平升高 > 150mg/dl(l. 7mmol/L)，或已接受針對此脂質異常的特殊治療 ，② HDL-C 水平降低:男性< 40mg/dl (I. 03mmol/L)，女性< 50mg/dl (I. 29mmol/L) 或已接受針對此脂質異常的特殊治療；③血壓升高收縮壓> 130mmHg或舒張壓>85mmHg， 或此前已被診斷為高血壓而接受治療；@空腹血糖升高空腹血糖彡100mg/dl (5. 6mmol/ L)，或已被診斷為2型糖尿病。現有資料認為肥胖型2型糖尿病屬于代謝綜合征的一種特殊類型，治療肥胖型2型糖尿病的機理尚不清楚，伴隨肥胖的2型糖尿病并不等同于通常意義上的2型糖尿病。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發病基礎，雖然初期胰島 ^細胞能夠代償胰島素抵抗，血糖濃度仍可維持正常，但當機體不能代償由胰島素抵抗造成的血糖升高時，血糖持續高于正常范圍，最終導致2型糖尿病發生。胰島素抵抗是貫穿于 2型糖尿病整個發生發展過程的重要因素，這個過程在肥胖2型糖尿病患者表現明顯，而非肥胖2型糖尿病患者則不明顯，肥胖與非肥胖2型糖尿病患者對降糖藥的反應也不同。(郭凱霞，等，肥胖與非肥胖2型糖尿病患者降糖治療效果比較，實用醫藥雜志，2009年5月第 26卷第05期)，因此，通?？捎糜谥委?型糖尿病的藥物并不一定就能治療肥胖型2型糖尿病。CN 102526003 A臨床治療MS首要目的是減少致動脈粥樣硬化性心臟病的風險因子和預防2型糖尿病，主要是降低LDL-c、控制高血壓、糖尿病，著重從治療性改善生活方式(主要包括攝入熱量與營養成分控制，降低體重及增加運動)、全面控制各項代謝危險因素(調脂治療、 調控血糖、嚴格控制高血壓、高血凝、微量白蛋白尿、高尿酸血癥及各種炎癥因子、藥物減肥等)兩方面著手。雖然改善生活方式被認為是MS早期干預的首選措施，但藥物治療對于那些生活方式干預效果不佳及高危心血管患者來說仍為必需的手段。治療MS的藥物主要有降糖藥物、口服調脂藥、口服降壓藥、口服降尿酸藥、口服減體重藥、口服血管活性藥物等。有報道Rimonabant通過對大麻素受體I (CBl)的拮抗作用，抑制endocannabinoid系統(EC系統)，發揮抑制食欲、減少攝食、減輕體重的作用。正在進行的III期臨床研究結果顯示，在肥胖患者中，rimonabant不僅能夠減輕體重,還能夠有效降低血糖、降低血壓、調節血脂，有助于患者戒煙以及預防戒煙后的體重增加，從而達到綜合防治MS的目的。因此， rimonabant被認為是一種十分有希望的防治MS的藥物。研究表明，中藥葛根素、芝麻素、三高茶(茶葉、苦丁茶、桑葉、菊花、決明子等成分組成)、糖腎膠囊(人參、黃芪、大黃、水蛭、黃連、豬苓組成)等能改善代謝綜合征大鼠模型的胰島素抵抗及脂質代謝，有延緩代謝綜合征進程的作用。到目前為止，還沒有一種藥物可以通過長期使用達到治療MS所有病變的目的。目前只能采取分別治療每個病變的方法，如聯合采用調血脂、降血壓及降血糖等治療。因此， 能夠同時有效糾正MS多種臨床紊亂因素的治療藥物成為新近研究的熱點。姜黃素Curcumin,化學名稱1,6-Heptadiene_3, 5-dione, I, 7_bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)分子式 C21H20O6 ;分子量368. 37，結構式為為橙黃色結晶性粉末，熔點183°。不溶于水及乙醚，溶于乙醇及冰醋酸。具有利膽、抗菌(對金黃色葡萄球菌有較強的抗菌效果，解毒作用，可來源于姜科多種植物。陶正賢，等，姜黃素對代謝綜合征大鼠ICAM-I及相關血清學指標的影響，第四軍醫大學學報， 2006 ；27 (24)，趙慧娟，等，姜黃素對代謝綜合征大鼠血漿TNF- a和血清sICAM_l水平的影響，中國康復醫學雜志，2006年，第21卷，第7期；石磊，姜黃素對2型糖尿病大鼠血糖的影響，河北醫學，2008年10月第14卷第10期，均報道了姜黃素的用途。四氫姜黃素是姜黃素的主要代謝產物之一，結構如下圖所示 四氫姜黃素(Tetrahydrocurcumin，THC)CAS NO. :36062-04-1
根據文獻報道，四氫姜黃素和姜黃素二者的藥理作用有所不同。四氫姜黃素捕捉自由基后，自身又會降解成為2-甲氧基鄰羥基苯丙酸類化合物，而該化合物同樣是很強的抗氧化物質，于是四氫姜黃素具有二重抗氧化防御機制，四氫姜黃素類顯示比姜黃素更強的生物活性。且四氫姜黃素水溶性、穩定性均比姜黃素好。目前主要用于化妝品增白劑，抗衰老保健品和減肥藥中的添加劑。目前四氫姜黃素的報道較少，如專利申請號200680016918. 9，發明名稱使用包含四氫姜黃素的個人護理組合物調節哺乳動物的角質組織，該發明提供了個人護理組合物，所述組合物包含單獨的四氫姜黃素，或包含四氫姜黃素與四氫脫甲氧基姜黃素和/或四氫雙脫甲氧基姜黃素的組合。本發明還提供了通過局部施用所述個人護理組合物來調節哺乳動物的角質組織狀況的方法。申請號 200810010039. 6新型四氫姜黃素衍生物及鹽類，本發明屬于醫藥技術領域，是一類新型的四氫姜黃素衍生物——四氫姜黃素曼尼希堿衍生物及其鹽類。該類化合物的結構通式為I : 其中R1基團代表烷基或取代或未取代的芳烷基；R2基團代表(I)氫，(2)脂肪仲胺基亞甲基，(3)取代或未取代的環狀脂肪仲胺基亞甲基；R3基團代表(1)氫，(2)脂肪仲胺基亞甲基，(3)取代或未取代的環狀脂肪仲胺基亞甲基。其鹽類包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲烷磺酸鹽和其它可以藥用的鹽。本發明的化合物具有顯著的抗癌，抗氧化，消除自由基及抑制小膠質細胞激活的藥理活性。申請號200810070804. 3，發明名稱四氫姜黃素用于制備抗抑郁藥的用途及其固體分散體的制備方法，本發明涉及四氫姜黃素用于制備抗抑郁藥的用途及一種四氫姜黃素固體分散體的制備方法。本發明的目的在于提供四氫姜黃素用于制備抗抑郁藥的應用。四氫姜黃素固體分散體，以四氫姜黃素與表面活性劑兩者按一定比例制備成固體分散體。其制備方法為將質量比為I : 3 I : 30的四氫姜黃素和表面活性劑加熱至完全熔融后，置于低溫環境中冷凍，然后取出烘干，粉碎，得到四氫姜黃素固體分散體。 四氫姜黃素及其固體分散體用于制備抗抑郁的藥品、保健品、食品或食品添加劑的應用。四氫姜黃素具有抗抑郁作用，其作用發揮可能與影響單胺神經遞質系統有關，另外，與氟西汀比較，四氫姜黃素具有毒性低、療效好的優點。Pari等的研究顯示四氫姜黃素在鏈脲佐菌素所致大鼠糖尿病模型具有抗氧化作用(Life Sciences 79(2006) 1720-1728);四氫姜黃素在鏈脲佐菌素所致實驗性2型糖尿病大鼠模型，可以降低血漿糖化蛋白的水平，升高血漿胰島素和組織中的唾液酸的水平，而組織中己糖、己糖胺和巖藻糖維持正常(Plant Foods for HumanNutrition 62 :25_29，2007);四氫姜黃素可以增加所致大鼠2型糖尿病模型細胞膜胰島素受體結合位點數，從而升高血漿胰島素含量(J. Biosci. 33(1)，March 2008， 63-72)。Patumraj等研究顯示，四氫姜黃素可以顯著改善鏈脲佐菌素所致實驗性糖尿病大鼠模型血管內皮細胞功能紊亂(AfricanJournal of Biochemistry Research Vol. 3(5), pp. 259-265，May,2009)。目前尚沒有四氫姜黃素用于預防或/和治療代謝綜合征的相關報道，也沒有報道四氫姜黃素可用于治療肥胖型2型糖尿病。

發明內容
本發明的技術方案是提供了四氫姜黃素的新用途。本發明的另一技術方案是提供了一種預防或/和治療高血壓的藥物組合物。本發明提供了四氫姜黃素在制備預防或/和治療代謝綜合征(metaboIicsyndrome, MS)的藥物中的用途。其中，所述的代謝綜合征是肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常等一組多種代謝異常在個體聚集為特點的一組臨床征候群。其中，所述的藥物是預防或/和治療代謝綜合征涉及到的肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常(糖尿病或糖調節受損)等多種代謝異常的藥物。其中，所述的藥物是預防或/和治療肥胖型2型糖尿病涉及到的肥胖、血脂異常、 糖代謝異常(糖尿病或糖調節受損)的藥物。其中，所述的藥物可以通過糾正胰島素抵抗，同時有效糾正MS多種臨床紊亂因素。其中，所述的藥物是預防或/和治療肥胖的藥物。所述的藥物是預防或/和治療高血壓的藥物。所述的藥物是預防或/和治療高血脂的藥物。本發明還提供了一種預防或/和治療代謝綜合征的藥物組合物，它是由有效量的四氫姜黃素為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。其中，所述的藥劑是口服制劑或注射制劑。本發明藥物用于預防或/和治療代謝綜合征，可用于預防或/和治療肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常等一組多種代謝異常在個體聚集為特點的一組臨床征候群的藥物，藥效明確，是臨床上新的能夠同時有效糾正MS多種臨床紊亂因素的治療藥物。四氫姜黃素對實驗性代謝綜合征大鼠有降低體重、降低空腹血糖、降低甘油三酯和總膽固醇、降低血壓的作用。顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。


圖I四氫姜黃素類化合物合成路線圖
具體實施例方式下面是本發明的實施實例，它僅為本發明實施例證，而不能理解為限制本發明的范圍。實施例I四氫姜黃素類化合物的制備通過如圖I的合成路線實現四氫姜黃素各種衍生物(雙鍵不同保和度姜黃二苯基庚烴類、相關葡萄糖醛酸結合物、葡萄糖醛酸結合物的磺酸鹽等等)的合成。這個過程涉及三個關鍵問題各種多取代醛合成中的選擇性；乙酰乙酸乙酯與全縮合后選擇性去保護； 姜黃素類似物向各種程度氫化產物轉化中氫化位置的選擇。由于過去研究中發現了 Lewis 酸選擇性脫出芳環羥基保護基的方法以及芳香醛多取代方法具有多種選擇，第一、二個關鍵問題可解決具有多種供選擇的手段。至于第三個問題可以通過在不同階段的還原、或者通過不同還原劑的選擇來實現或者控制還原的程度、還原的位置。
實施例2四氫姜黃素(THC)對正常小鼠食欲、體重、血糖和血脂的作用KM小鼠適應性喂養3天后進行實驗。60只小鼠按空腹血糖值分層隨機分為5組， 每組12只。設正常對照組、THC三個劑量組(5，15，50mg/Kg)，陽性對照組(格列本脲25mg/ Kg)，各組均采用等容不等濃度ig給藥(正常對照組給予等容積0. 5%羧甲基纖維素鈉)， THC三個濃度分別為0. 05%，0. 15%，0. 5% ;陽性藥濃度0.25%。每日一次，定時給藥，連續5天。觀察指標及檢測方法1.體重(BW)于給藥前及給藥后第5天固定時間測定；2.進食量(FI)減量法測定，每天I次；3.空腹血糖(FBG)于給藥前及給藥后第5天固定時間測定。方法小鼠禁食4h(自由飲水)后剪尾取血，用怡成5秒血糖測試儀及5秒血糖試條測定；4.甘油三酯(TG)和總膽固醇(T-CHO)給藥5天于禁食4h后摘眼球取血，分離血清，用全自動生化分析儀測定；5.胰島素(INS)給藥5天于禁食4h后摘眼球取血，分離血清，用放免法按試劑盒要求測定；6.胰島素敏感指數空腹血糖與空腹胰島素乘積的倒數,再取自然對數。結果以i±S表示，用PEMS3. I統計軟件包進行統計，組間比較用t檢驗，方差不齊時用t’檢驗，檢驗水準a = 0. 05。由表I-表5可見，THC對正常KM小鼠有減少進食量、降低體重、降低空腹血糖、降低甘油三酯和總膽固醇的作用，對正常小鼠胰島素分泌無明顯影響。表I. THC對正常小鼠體重的影響(孑士S，n=12)
權利要求
1.四氫姜黃素在制備預防或/和治療高血壓的藥物中的用途。
2.一種預防或/和治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它是由有效量的四氫姜黃素為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是口服制劑或注射制
全文摘要
本發明提供了四氫姜黃素在制備預防或/和治療高血壓的藥物中的用途。本發明還提供了一種預防或/和治療高血壓的藥物組合物。四氫姜黃素對實驗性代謝綜合征大鼠有降低體重、降低空腹血糖、降低甘油三酯和總膽固醇、降低血壓的作用。
文檔編號A61P9/12GK102526003SQ201210034468
公開日2012年7月4日 申請日期2010年1月25日 優先權日2010年1月25日
發明者趙軍寧, 鄢良春 申請人:四川省中醫藥科學院