專利名稱：(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種莫西沙星的側鏈(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法。
背景技術：
莫西沙星(moxifloxacin,式I),化學名為1-環丙基_6氟-1, 4_ 二氫-7- [ (4as, 7as)-八氫-6H-吡咯并[3，5_b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德國Bayer公司研發的氟諾酮類抗菌藥，臨床用其鹽酸鹽。本品特點是治療呼吸道感染較好的藥物之一。式II是莫西沙星的側鏈，即合成莫西沙星的關鍵中間體。
權利要求
1.一種利用(R)-2-苯基甘氨醇為手性誘導試劑來對映選擇性合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于所述方法包括以(R)-2-苯基甘氨醇為原料，通過一步Michael加成同時酯交換合成中間體2，中間體2再與丙烯酰氯縮合構建雙環中間體3，接著經過氫化還原高立體選擇性的獲得中間體 4 ;中間體4與芐胺或者對甲氧基芐胺一步胺酯交換得到中間體5，然后用堿來水解中間體 5得到中間體6，接著經過脫水來關環得到中間體化合物7，中間體化合物7還原得到中間體化合物8，中間體化合物8脫除氮上保護基得到最終產物II，即(S，S)-八氫-6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶；其反應路線如下所示，其中所述的化合物5-8中R為芐基或對甲氧基芐基。
2.如權利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中水解中間體5時使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或碳酸鉀。
3.如權利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中水解中間體5時使用的溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、丙酮或乙腈。
4.如權利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中中間體6脫水關環中使用的脫水試劑為醋酸酐或醋酸鋰。
5.如權利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中將中間體7還原成中間體8中使用的還原體系為四氫鋁鋰、硼氫化鈉/碘或者硼氫化鈉/四氯化鈦。
6.如權利要求1所述的合成(S，S)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其特征在于，其中中間體8脫除氮上保護基生成化合物II中使用的催化劑為醋酸/鈀碳、三氟醋酸 /鈀碳或者氫氧化鈀。
全文摘要
本發明公開了一種利用(R)-2-苯基甘氨醇為手性誘導試劑，對映選擇性的合成(S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其包括以(R)-2-苯基甘氨醇為原料，通過一步Michael加成同時酯交換合成中間體2，再與丙烯酰氯縮合構建雙環中間體3，接著經過氫化還原高立體選擇性的獲得中間體4;其特點在于操作簡單，立體選擇性好，收率高。中間體4與芐胺一步胺酯交換得到中間體5，然后水解得到中間體6，接著經過關環，還原，脫除氮上保護基得到最終產物II。本發明的制備方法相比與傳統的方法，由于不需要高壓氫化還原吡啶環，不需要拆分等特點，因此操作簡便，產率高達20%-30%，成本低，安全可靠，適合于工業生產。
文檔編號C07D471/04GK103030638SQ20121049657
公開日2013年4月10日 申請日期2012年11月29日 優先權日2012年11月29日
發明者唐卓, 李光勛 申請人:中國科學院成都生物研究所