專利名稱：救心滴丸生產工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物生產工藝，特別涉及一種用于冠心病心絞痛的救心滴丸生產工藝。
背景技術：
冠心病嚴重危害人民健康的常見病，分為如下五種類型隱匿型，心絞痛型，心肌梗死型，心力衰竭型和猝死型；最常見的是心絞痛型，最嚴重的是心肌梗死和猝死兩種類型。其中，管狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛是中老年人的常見病，其發病率和死亡率高居首位?，F有技術中的用于治療冠心病心絞痛的藥物療效不理想；心絞痛的發作次數相對還是比較高，藥物作用效果的持續時間短，并且用量較大。

發明內容
針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在于提供一種救心滴丸生產工藝，生產出的救心滴丸能夠有效地減少心絞痛的發作次數，延長藥物作用持續時間，并且用量較少。本發明的技術方案是這樣實現的救心滴丸生產工藝，包括如下步驟(I)準備原料按照川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川芎丹參冰片= (65-85) (40-60) (3-9)準備原料；(2)將川芎和丹參混合并加水分別煎煮兩次，第一次煎煮2-3小時，第二次煎煮 I. 5-2. 5 小時；(3)將步驟⑵中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮至50°C時相對密度為 I. 20-1. 25 ；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入乙醇，所加乙醇的體積為濃縮液體積的O. 9-1. I倍，過濾并濃縮后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加熱熔融，聚乙二醇-6000與川芎的質量之比為聚乙二醇-6000 川芎=(40-60) (65-85)；(7)將步驟(4)中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體。上述救心滴丸生產工藝，在步驟(I)中按照川芎丹參冰片=75 : 50 : 6準備原料；在步驟(2)中第一次煎煮2. 5小時，第二次煎煮2小時；在(4)中所加乙醇的體積與濃縮液體積相等。上述救心滴丸生產工藝，包括如下步驟(I)準備原料川彎75克、丹參50克和冰片6克；(2)將川彎和丹參混合并加水分別煎煮兩次,第一次煎煮2. 5小時,第二次煎煮2小時；(3)將步驟⑵中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮至50°C時相對密度為 I. 20-1. 25 ；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入等體積的乙醇，過濾并濃縮至70M1，得
清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取50克聚乙二醇-6000，加熱熔融；(7)將步驟(4)中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體。上述救心滴丸生產工藝，在步驟(7)之后還包括如下步驟將中間體在95°C時熔融，滴制，離心去油，4-6目篩選滴丸，利用電熱風使滴丸在20°C _25°C干燥，包裝，成品檢驗，入庫。上述救心滴丸生產工藝，將原輔料首先利用紫外燈照射后使用。本發明的有益效果是利用本發明救心滴丸生產工藝生產的救心滴丸能夠有效地減少心絞痛的發作次數，延長藥物作用持續時間，并且用量較少。性狀本品為淡紅色的滴丸；氣香，味微苦。功能與主治行氣活血，通絡，祛瘀止痛，迅速緩解心前區疼痛，胸悶、氣短。用于冠心病、心絞痛。用法用量舌下含服，一次4-6粒，一日3次；急性發作時，一次 12-16粒。28天為一個療程或遵醫囑。
具體實施例方式實施例I救心滴丸生產工藝，包括如下步驟(I)準備原料按照川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川芎丹參冰片= 65 40 3準備原料；(2)將川芎和丹參混合并加水分別煎煮兩次，第一次煎煮2-3小時，第二次煎煮 I. 5-2. 5 小時；(3)將步驟⑵中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮至50°C時相對密度為 I. 20-1. 25 ；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入乙醇，所加乙醇的體積為濃縮液體積的O. 9-1. I倍，過濾并濃縮后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加熱熔融，聚乙二醇-6000與川芎的質量之比為聚乙二醇-6000 川芎=(40-60) (65-85)；(7)將步驟(4)中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體；可以利用上述中間體分別制備救心滴丸 (4-6目篩選滴丸)。實施例2本實施例與實施例I的區別在于川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川芎丹參冰片=85 60 9。
實施例3本實施例與實施例I的區別在于川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川芎丹參冰片=70 45 7。實施例4本實施例與實施例I的區別在于川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川芎丹參冰片=80 55 8。實施例5本實施例與實施例I的區別在于川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川彎丹參冰片=75 50 6。實施例6救心滴丸生產工藝，包括如下步驟(I)準備原料川芎75克、丹參50克和冰片6克，利用紫外燈照射30分鐘后使用；(2)將川彎和丹參混合并加水分別煎煮兩次,第一次煎煮2. 5小時,第二次煎煮2 小時；(3)將步驟⑵中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮至50°C時相對密度為 I. 20-1. 25 ；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入等體積的乙醇，過濾并濃縮至70mL，得
清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取50克聚乙二醇-6000，加熱熔融；(7)將步驟(4)中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體。(8)將中間體在95°C時熔融，滴制，離心去油，4-6目篩選滴丸，利用電熱風使滴丸在20°C _25°C干燥，包裝，成品檢驗，入庫。實施例I至實施例6中的救心滴丸對冠心病患者血液流變學的影響I 一般資料I. I病歷選擇為黑龍江省中醫研究院門診和住院患者共62例；其中住院38例，門診24例，均符合WHO冠心病診斷標準。其中穩定型心絞痛36例(AP)，不穩定型心絞痛16例(UAP)，無痛性心肌缺血10例，伴有心律失常者22例。男性48例，女性14例；年齡42-69歲。I. 2 方法救心滴丸每次4-6粒，每日3次，含服，療程I個月。觀察治療前后心絞痛發作情況、心電圖、血液流變學、血小板聚集率等變化。I. 3統計學處理各種資料均以( ± s )表示，均值比較用t檢驗，率的比較用X2檢驗。2 結果2. I臨床療效觀察心絞痛癥狀消失或減輕II級為顯效；減輕I-II級為有效；癥狀改善< I級為無效；結果見表I。救心滴丸對穩定型心絞痛效果優于不穩定型心絞痛，總有效率分別為91. 30%和 75. 00%，組間比較 P < O. 01。表I心絞痛的療效觀察
臨床類型例數顯效率(％)有效率(％)總有效率(％ )AP4660. 8730. 4391. 30*UAP1631. 2543. 7575. 00與UAP 組相比較:*P < O. 01同時還觀察了 13例患者用救心滴丸迅速止痛效果(以含藥3min內止痛為有效)， 有效率可達76. 92%。2. 2心電圖改善情況2. 4. I治療前靜息心電圖有缺血性ST-T改變者46例，治療后ST-T改善> 50%為有效。46例中24例有效，有效率為52. 17% .其中無痛性心肌缺血50. 00%有效。2. 4. 2伴有心律失常者22例，治療后心律失常消失或減少> 50%為有效。22例中有效10例，總有效率為45. 45%。2. 3血液流變學變化情況測定前停用阿司匹林、潘生丁及一切抗凝藥物。血小板聚集測定采用ADP為誘導劑，使用北京普利生儀器公司生產的血小板聚集率測定儀(LBY-NJ2);血液粘度測定采用旋轉式血液粘度計(R80A，北京世帝科學儀器公司生產)，結果見表2。救心滴丸對血小板聚集率和血液粘度有明顯的改善作用。表2對血小板聚集率和血液粘度的影響(η = 62)
觀察指標治療前治療后血小板聚集率(％ )79. 60±15. 7359. 96±15. 11*全血粘度高切值7. 39±1. 225. 11±1. 27*血漿粘度2. 22±0. 761.99±0. 81*紅細胞壓積44. 5±5. 0141. 99±4. 46紅細胞聚集率8. 89±1. 236. 59±3. 06*纖維蛋白原5. 06±1.603. 2±1. 58*與治療前比較*Ρ < O. 053 討論救心滴丸由川芎、丹參、冰片組成，其主要成分川芎活血化瘀、行氣止痛，具有心血管方面的藥理作用。本研究62例冠心病患者應用救心滴丸治療，對穩定型心絞痛顯效率 60. 87 %，總有效率91. 30 %，對不穩定型心絞痛總有效率75 %。同時用于快速止痛13例中，
610例能在含藥3min內有效緩解胸痛，有效率可達76. 92%。對靜息心電圖缺血型ST-T改變者心電圖改善率為52. 17%。本研究證實，救心滴丸對降低血小板聚集功能，降低血粘度的明顯效果。治療前后除紅細胞壓積變化無顯著性意義外，對血小板聚集率、全血粘度高切值、血漿粘度、紅細胞聚集慮、纖維蛋白原等均有明顯作用(P <0.05)。與以往研究結果相一致。具有抗心絞痛、 改善心肌缺血、降低血小板聚集率、降低血液粘度及消退動脈粥樣硬化斑塊的作用，且具有耐受性好等優點，對冠心病、心絞痛有確切的療效，可廣泛用于臨床，對急救、治療及預防冠心病據有關闊的前景。實施例I至實施例6中的救心滴丸對冠心病患者回圈內皮組織的內皮素基因表達的影響一、資料與方法I臨床資料70例均為門診患者，按WHO “缺血性心臟病的命名和診斷標準”診斷為穩定型勞累性心絞痛。隨機分成兩組，治療組35例中，男28例，女7例；年齡50-82歲，平均57. 2歲；病程14天-16年，其中1-5年占60. 4%。對照組35例中男26例，女9例；年齡54-80歲，平均58. 3歲；病程20天-14年，1_5年占62. 1%。兩組臨床資料經統計學處理無顯著性差異，具有可比性。另擇健康對照組30名，男25名，女5名，年齡50-80歲，平均58歲。2給藥方法治療組用救心滴丸，每次4-6粒，每日三次。對照組服二硝酸異山梨醇酯(消心痛片，山東博山制藥廠生產，批號9803041) 10mg，每日3次。兩組均于用藥前及用藥I個月后做有關檢查，然后追蹤觀察心絞痛癥狀及心電圖變化3個月。3實驗室測定方法3. I范本RNA提取取全血ImL加入溶血試劑(NH4CL 3. 59，NH4CO3 35mg, 二蒸或三蒸水500ml混勻即成)，然后采用異硫氰酸胍(Serva產品)-酚-氯仿一步法提取RNA，其吸收光密度(IOD) 260nm/280nm比例在I. 8-2. O之間。同時以血管內皮細胞株的培養細胞 (上海胸科醫院腫瘤研究室提供)作為對照組。3. 2RT-PCR 檢測(I) cDNA合成(RT):取范本RNA I μ g加入寡聚去氧胸苷酸(Qligo-dt, Sigma公司產品)，去氧核三磷酸(dNTP，Promega公司)，烏髓母細胞增生病毒(AMV)逆轉錄酶和第一鏈互補DNA (cDNA)緩沖液，總反應體積20 μ L，在42°C保溫30min，95°C變性3min。(2)PCR反應ET-I基因引物由美國Cybesyn公司合成,序列如下Primer_l (引物 I), 5’ CGT TGC TOC TGC TOC TOC TTG ATG G_3’。Primer-25J AAG ATC CCA GOC AGC ATG GAG AGC G-3’。反應體系 Cdna 4μ L, dNTP, Primerl. 2，10 X Taq 緩沖液，Taq DNA 聚合酶 (耐熱的DNA聚合酶，華美公司)，總體積25 μ L0并按以下參數在PCR擴增儀(MJ. Reseanch, INC7USA)上進行；94°C變性lmin，60°C退火lmin，72°C延伸Imin，回圈35次，回圈終末72°C 加熱lOmin，終止反應。同時β -actin引物取代ET-I因物進行PCR反應。(3)PCR產物分析取PCR產物10mL，加溴酚藍指示劑進行2%瓊脂糖凝膠(含
O.5mg/L溴化乙錠)電泳，在電壓100V通電30min。電泳結束后，紫外燈光下觀察到546bp 的條帶即為陽性。本組監測以β-actin為內參照，以血管內皮細胞株為對照組。對陽性條帶照相后用圖像分析儀(VDS Image Sepstem)檢測ET-PCR產物吸收光密度(IOD)。
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4統計學方法計量資料用均數土標準差(X 土 s )表示，治療前后，各組間比較用t 檢驗。計數資料用X2檢驗。二、結果I心絞痛的療效觀察療效評定按文獻標準。心絞痛癥狀共有IV級(輕、中、較重、 重)。療效分級顯效為癥狀消失或減輕2級；有效為癥狀減輕I級或< 2級,無效為癥狀減輕< I級或無改善。治療組(30例)心絞痛顯效12例(40% )，有效16例(50% )總有效率90%;對照組(30例);心絞痛顯效12例(40% )，有效15例(50% ),總有效率90%, P〉O. 05。2治療前后心電圖的改善治療組心電圖顯效9例(30% )，有效9例(30% )，總有效率60% ;對照組心電圖顯效8例(27%)，有效8例(27%)，總有效率54%，P >0.05。3冠心病心絞痛患者內皮細胞ET-ImRNA的表達70例患者予治療前從內皮細胞 mRNA反轉錄后經35次回圈擴增后，測得ET-I基因表達，其中有59例出現546bp的陽性條帶。69例中，治療組為29例，對照組30例，經統計學處理，P > O. 05。而健康者30名中， 無一名陽性，與治療組及對照組比較有顯著性差異。4救心滴丸對內皮細胞ET-ImRNA表達的影響經兩種藥物治療后，分別對兩組中出現陽性條帶的患者重復測定ET-I基因。救心滴丸治療組29例中有6例未檢測到陽性條帶。 而對照組無一例變化，與治療組比較，P < O. 05。5兩組治療前后ET-IPCR產物的相對量(吸收光密度值，I0D)比較見表I。經救心滴丸治療后，ET-IPCR產物的吸收光密度與治療前及經消心痛治療后比較，明顯減少(P
<O. 05 =，說明救心滴丸能抑制血管內皮細胞表達ET-lmRNA。表I兩組治療前后ET-IPCR產物的相對量比較(又土 s )
權利要求
1.救心滴丸生產工藝，其特征在于，包括如下步驟a)準備原料按照川芎、丹參和冰片三者的質量之比為川芎丹參冰片= (65-85) (40-60) (3-9)準備原料；(2)將川芎和丹參混合并加水分別煎煮兩次，第一次煎煮2-3小時，第二次煎煮I.5-2. 5 小時；(3)將步驟(2)中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮至50°C時相對密度為I.20-1. 25 ；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入乙醇，所加乙醇的體積為濃縮液體積的0.9-1. I倍，過濾并濃縮后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加熱熔融，聚乙二醇-6000與川芎的質量之比為聚乙二醇-6000 川芎=(40-60) (65-85)；(J)將步驟⑷中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體。
2.根據權利要求I所述的救心滴丸生產工藝，其特征在于，在步驟(I)中按照川芎 丹參冰片=75 50 6準備原料；在步驟(2)中第一次煎煮2. 5小時，第二次煎煮2 小時；在(4)中所加乙醇的體積與濃縮液體積相等。
3.根據權利要求I所述的救心滴丸生產工藝，其特征在于，包括如下步驟(1)準備原料川彎75克、丹參50克和冰片6克；(2)將川芎和丹參混合并加水分別煎煮兩次，第一次煎煮2.5小時，第二次煎煮2小時；(3)將步驟(2)中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮至50°C時相對密度為I.20-1. 25 ；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入等體積的乙醇，過濾并濃縮至70M1，得清(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取50克聚乙二醇-6000，加熱熔融；(7)將步驟⑷中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體。
4.根據權利要求1-3任一所述的救心滴丸生產工藝，其特征在于，在步驟(7)之后還包括如下步驟將中間體在95°C時熔融，滴制，離心去油，4-6目篩選滴丸，利用電熱風使滴丸在20°C _25°C干燥，包裝，成品檢驗，入庫。
5.根據權利要求1-3任一所述的救心滴丸生產工藝，其特征在于，將原輔料首先利用紫外燈照射后使用。
全文摘要
本發明公開救心滴丸生產工藝，包括如下步驟(1)準備原料川芎∶丹參∶冰片＝(65-85)∶(40-60)∶(3-9)準備原料；(2)將川芎和丹參混合并加水分別煎煮兩次；(3)將步驟(2)中兩次煎煮后得到的溶液合并，濃縮；(4)向步驟(3)濃縮后得到的濃縮液中加入乙醇，過濾并濃縮后得清膏；(5)取冰片，加乙醇至完全溶解，得增溶液；(6)取聚乙二醇-6000，加熱熔融；(7)將步驟(4)中得到的清膏、步驟(5)中得到的增溶液和步驟(6)中的聚乙二醇-6000熔融物混合，并攪拌均勻后得中間體。本發明救心滴丸生產工藝生產出的救心滴丸能夠有效地減少心絞痛的發作次數，延長藥物作用持續時間，并且用量較少。
文檔編號A61K36/537GK102579572SQ20121003616
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月17日 優先權日2012年2月17日
發明者李曉云 申請人:李曉云