專利名稱：姜辣素與草酸鈰組合物在制備癌癥化療中減毒增效藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，更具體地涉及一種姜辣素與草酸鈰組成的藥物組合物，該藥物組合物在用于制備減少癌癥化療引起的嘔吐副作用并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途
背景技術：
癌癥目前已成為人類面臨的一大殺手，化療雖然有一定的療效，但化療后大部分患者會惡心、嘔吐等胃腸道反應。如抗癌藥希金屬類順鉬(Pt)靜脈注射可導致90%患者劇烈嘔吐。頻繁的嘔吐可導致消化液大量丟失，水、電解質、酸堿平衡紊亂，營養不良，使病人痛苦不堪，嚴重影響病人的生存質量，不僅會影響到療效，甚至使病人難以忍受而中斷治療。目前，臨床常用的止吐藥主要有組胺、乙酰膽堿及多巴胺受體拮抗藥和大麻類藥物等，但這些藥物對化療后嘔吐的療效差，而且毒副作用強，應用上受到很大限制。新型止吐藥，如NK1受體拮抗劑和5-HT3受體拮抗類藥物，雖然對化療后嘔吐止吐效果好，但價格昂貴，使用范圍窄，而且毒副反應大，臨床多需聯合用藥，且未見抗癌增效作用，因此期待著天然抗癌減毒增效藥物的研制。中藥姜(zingiber)被譽為“嘔吐圣藥”。姜辣素是從姜中提取的活性成份，本發明人觀察到姜辣素可對抗無機及有機毒物硫酸銅和順鉬所致嘔吐，并抑制腸道嗜鉻細胞釋放致吐因子5-HT和P物質，姜辣素作用于化療嘔吐最相關的NK1和5-HT3等受體，為多靶點、天然低毒止吐藥，發明人已獲2項發明專利(專利號①ZL200810104556.X②ZL201110049334. 4)。鈣拮抗劑草酸鈰的抗嘔作用已獲得證實并應用，現代研究證明稀土元素鈰鹽有抗腫瘤的作用。本發明人發現姜辣素與草酸鈰組合物有抗癌作用，經過大量的各配方比例的研究和實驗以及臨床實踐，最后獲得了本發明的最佳藥物比例組合物，是與多受體靶點比例相契合的創新性的組合物，并證明其對癌癥化療引起的嘔吐有較好的療效，并能同時起到輔助抑制腫瘤的效果，由此完成本發明。

發明內容
本發明的目的是提供一種姜辣素與草酸鈰組成的藥物組合物，該藥物組合物在用于制備減少癌癥化療引起的嘔吐副作用并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途。上述藥物組合物，其中姜辣素與草酸鈰的用量比例是1-9 1，本文實驗舉例4 I時實驗效果。其中，姜辣素可通過本領域技術人員公知的常規方法進行提取獲得或商業購得，采用常規方法獲得的這些成分或采用商業購得的成分組成的本發明的藥物均能獲得相同的療效。以下列出的方法僅僅是發明人認為更優選的方法，并不意在對該藥物組合物中各成分的提取方法作出特別的限制。
上述藥物組合物中姜辣素的制備方法是將生姜切成薄片，自然干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C，40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min，離心得到上清液，殘渣棄去；將上清液再減壓抽濾，濾液置于旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥純化得到姜辣素。按比例選取姜辣素與草酸鈰，均勻混合，即得。將制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有藥物組合物 IOOmg或200mg規格的膠囊，或將按濕法制粒工藝制成含藥物組合物IOOmg或200mg規格的片劑。
本發明還包括藥物組合物在制備減少癌癥化療副作用并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途，以及在制備減少癌癥化療引起的嘔吐反應并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途。本發明藥物組合物的服用方法治療癌癥化療后嘔吐可用膠囊劑或片劑，每人每天600mg,分三次飯后服用。本發明藥物組合物在抗嘔吐及抑制腫瘤方面的有益效果如下I、本發明藥物組合物具有良好的抗嘔吐作用，現已完成臨床前在水貂嘔吐模型的藥理學研究。采用我們首創的水貂嘔吐模型，觀察該藥物組合物對順鉬導致水貂嘔吐模型在一定時期內的對抗作用。研究表明該藥物組合物對于抗癌藥順鉬所致水貂的嘔吐毒副反應有明顯的對抗作用(P < 0. 01)。2、本發明藥物組合物具有抑制腫瘤的作用，現已完成臨床前在小鼠腫瘤模型上的藥理學研究。采用了小鼠腫瘤模型，觀察藥物組合物對小鼠體內腫瘤的抑制作用。研究表明該藥物組合物對于小鼠體內腫瘤有明顯的抑制作用(P < 0.01)。3、同時完成了在小鼠的急性毒理研究，研究表明該藥物組合物對進食及行為活動等無影響，臟器及病理學觀察也未見異常。說明該藥物組合物毒性很小。
具體實施例方式下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發明藥物組合物的制備，以及其在抗嘔吐和抗腫瘤中應用的有益效果。實施方案第一步姜辣素的制備將生姜切成薄片，自然干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C，40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min ;離心得到上清液，殘渣棄去；將上清液再減壓抽濾，濾液置于旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥純化得到姜辣素。第二步制劑的制備(I)本發明藥物組合物膠囊制劑的制備分別稱取上述步驟制備的姜辣素80mg與草酸鈰20mg，同時稱取淀粉395mg、硬脂酸鎂5mg,均勻混合,填充膠囊,制成每個純重500mg的膠囊劑。(2)本發明藥物組合物片劑的制備分別稱取上述步驟制備的姜辣素80mg與草酸鈰20mg，同時稱取淀粉295mg、乳糖lOOmg，均勻混合，用濕法制粒、干燥，整粒后與5mg硬脂酸鎂混合，壓片，制成每片純重500mg的片劑。藥效及藥理學資料在下述試驗例子中組合物為姜辣素與草酸鈰的用量比例為4 : I。發明人對上述各成分用量比例在1-9 I之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗，均發現在這種用量范圍內的藥物組合物能獲得很良好效果，對癌癥化療副作用嘔吐能起到明顯對抗作用，在三種癌癥常規模型中有明顯抑制作用。試驗例I :藥物組合物治療嘔吐作用的藥效學研究

I、試驗材料(I)生姜，購于山東平度；草酸鈰，由益陽稀土有限公司購買。(2)順鉬(cisplatin)，山東齊魯制藥廠生產，批號903005CE，20mg/支。(3)鹽酸昂丹司瓊注射液，奧賽康制藥，批號090102, 2ml 4mg.(4)健康成年水貂，體重I. 3-1. 8kg，雄性，由青島特種養殖動物飼養中心提供，每只動物單獨置于75cmX50cmX50cm的鐵籠中，24h自然光照射，實驗前自由進食飲水。2、試驗方法將水貂隨機分為4組，每組6只，A組為順鉬模型對照組，B組為昂丹司瓊陽性藥物組，C組為組合物低劑量組，D組為組合物高劑量組。A組給予生理鹽水預處理；B組給予昂丹司瓊7. 5m g. kg-1預處理；C組給予組合物(比例為4 : I) lOOmg. kg_1ig預處理；D組給予組合物200mg. kg_1ig預處理各組均在給藥30min給予順鉬7. 5mg. kg4ip。為觀察水紹在給藥后6h內的嘔吐反應，記錄其嘔吐潛伏期，干嘔及嘔吐次數。3、實驗結果與對照組比較，各治療組均能明顯減輕干嘔及嘔吐次數并延長嘔吐潛伏期(P< 0. 01)。本發明的姜辣素和草酸鈰組合物能夠顯著降低致嘔率，致嘔率低于昂丹司瓊組。結果見表I.表I姜辣素與草酸鋪組合物膠囊對順鉬(7. 5mg/kg, ip)致嘔作用的影響(x±5,n=6)
權利要求
1.一種減少癌癥化療引起的嘔吐反應并對治療癌癥起增效作用的藥物組合物，其特征在于該組合物由姜辣素與草酸鈰以重量計按1-9 I的比例組成， 其中姜辣素的制備方法是 將生姜切成薄片，自然干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C,40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min，離心得到上清液，殘渣棄去；將上清液再減壓抽濾，濾液置于旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥純化得到姜辣素。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其中姜辣素與草酸鈰的用量比例是4 I。
3.如權利要求I或2的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括 (1)姜辣素的制備 將生姜切成薄片，自然干燥，用高速萬能粉碎機打成粉末，過30目篩，再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在401，401(取的超聲波頻率下超聲提取15min，離心得到上清液，殘渣棄去；將上清液再減壓抽濾，濾液置于旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜提取混合物，再將該混合物進行多次濃縮干燥純化得到姜辣素； (2)按比例選取姜辣素與草酸鈰均勻混合，即得。
4.如權利要求3所述的藥物組合物的制備方法，還包括將步驟(2)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊，或將按濕法制粒工藝制成含藥物組合物IOOmg或200mg規格的片劑。
5.如權利要求1-2任一項所述的藥物組合物在制備減少癌癥化療引起的嘔吐反應并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途。
全文摘要
姜辣素與草酸鈰組合物在制備癌癥化療中減毒增效藥物中的用途。本發明涉及一種藥物組合物、其制備方法及其在制備癌癥化療中減毒增效藥物中的用途，該天然藥物組合物由姜辣素和草酸鈰按1-9∶1的比例組成，該組合物對由癌癥化療引起的嘔吐副作用有較好的療效并能同時起到抑制腫瘤的作用。
文檔編號A61K31/194GK102614162SQ20121003841
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月17日 優先權日2012年2月17日
發明者劉占濤, 岳川, 岳旺, 張景智, 張繼國, 毛曉紅 申請人:武漢康麗源醫藥科技有限公司