專利名稱：一種紫杉醇醇質體凝膠劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種紫杉醇的經皮給藥制劑及其制備方法，具體來說涉及一種紫杉醇醇質體凝膠劑及其制備方法。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel)是從紅豆杉科紅豆杉屬植物中提取、分離得到的一種復雜的次生代謝產物，是一種四環二萜類化合物。早在1971年，由美國科學家M.E.Wani和 M.C.wal從短葉紅豆杉的樹皮中提取、分離得到，并證實了其抗癌活性。1992年，紫杉醇注射液首次由美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于卵巢癌的治療，隨后在加拿大獲批上市。目前，其已在世界上50多個國家獲批上市，臨床上廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等的治療，也有研究表明其在銀屑病、類風濕性關節炎以及皮膚癌的治療方面同樣具有明顯效果。紫杉醇的抗腫瘤作用機制獨特且十分復雜，目前普遍認同的作用機制有以下幾種1)微管解聚穩定機制，紫杉醇可通過結合到游離微管蛋白而誘導和促使微管蛋白裝配成穩定微管，同時抑制已形成微管的解聚，使微管束不能與微管組織中心互相連接，阻斷細胞周期，導致有絲分裂異常或中斷，從而破壞細胞有絲分裂和分裂期間功能所必需的微管系統動態再生，使腫瘤細胞復制受到阻斷而死亡；2)免疫機制，紫杉醇與細菌性脂多糖 (LPs)有相似作用，能激活巨噬細胞，殺傷或抑制腫瘤細胞；3)誘導細胞凋亡機制，紫杉醇可作用于細胞凋亡受體途徑的Fas/Fasl通路，或激活半胱氮酸天冬氮酸蛋白酶家族，誘導細胞凋亡；4)抑制腫瘤細胞遷移機制。目前，臨床上紫杉醇的給藥途徑主要為注射給藥，常用劑型為注射液，隨著藥物制劑技術的發展，不斷有新的劑型批準上市應用于臨床，如注射用紫杉醇脂質體等。檢索藥品審評中心(CDE)已受理的劑型，其新劑型主要有注射用紫杉醇聚合物膠束、紫杉醇前體脂質體注射液、紫杉醇微乳注射液、注射用紫杉醇白蛋白微粒、注射用紫杉醇納米粒、紫杉醇脂質微球注射液、注射用紫杉醇磷脂復合物、注射用紫杉醇混懸液等。由此可見，已上市和受理的紫杉醇藥物主要采用注射方式給藥，盡管不斷有新的劑型出現，但均未改變其給藥途徑，這與紫杉醇的理化性質及生物學特性有關，紫杉醇為水不溶性藥物，體內生物利用度較低，而注射給藥生物利用度相對較高。但，紫杉醇自身為細胞毒性藥物，注射給藥毒副作用大，臨床順應性差。例如，在現有技術中，公開號為CN 101190214A的專利公開了一種紫杉醇注射液， 該注射液不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液，降低了由此引起的毒副作用與過敏反應。但，紫杉醇本身為細胞毒性藥物，采用注射液給藥不可避免帶來全身的毒副作用，且安全、可控以及臨床順應性性較差。在現有技術中，公開號為CN 101015525A的專利制備了三種新型紫杉醇脂質體 (長循環脂質體、熱敏脂質體、熱敏長循環脂質體)，均采用注射方式給藥。這三種新型脂質體，解決了紫杉醇水不溶性的缺點，同時降低了藥物的毒副作用與使用增溶劑引起的過敏反應。專利中將脂質體凍干保存，一定程度上提高了脂質體穩定性，但是采用凍干工藝，會對脂質體產生不可逆的破壞，凍干過程中也會造成藥物的滲漏，同時，在應用過程中需要醫務人員對其進行水化，水化質量不僅影響脂質體的粒徑及粒徑分布，也會對其體內過程造成一定的差異性，質量控制難以解決。另外，由于紫杉醇水溶性差，目前，臨床上常用的注射液通常使用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇作為混合溶媒，從而所述溶媒也會引發一定的毒副作用、過敏反應。因此，如何采用新的制劑技術與更為安全的給藥途徑，提高其生物利用度，降低毒副反應，成為目前亟待解決的問題。經皮給藥(Transdermal Delivery System, TDS)系統或透皮給藥系統 (Transdermal Therapeutic System,TTS)是指通過皮膚表面給藥，以達到局部或全身治療作用的一種給藥途徑。采用經皮方式給藥，藥物可免受胃腸道環境的影響，避免肝臟的首過效應，給藥速度可控且血藥濃度平穩，生物利用度高，毒副作用低，臨床順應性好，同時用藥部位在體表，可以隨時終止給藥。由于其獨特的優點，國內外研究廣泛。但，在經皮給藥系統中，致密的角質層結構是藥物透過皮膚的最大屏障，使許多大分子藥物和溶解性較差難以透過皮膚達到局部或全身治療疾病的目的。紫杉醇分子量為853. 92，且在水中溶解度極差，在經皮給藥系統中，現有技術通常認為分子量大于600，在水中或礦物油中溶解度較差的藥物較難透過皮膚屏障經皮給藥。此外，傳統外用制劑，通常具有一定的皮膚刺激性，且存在經皮滲透效果差的不足；同時，紫杉醇本身對皮膚也存在較大的刺激作用，直接接觸皮膚會對其造成一定的損傷。因此，如何將紫杉醇經皮給藥，如何需采用新的制劑技術增加藥物的溶解度與經皮滲透效果，以達到紫杉醇經皮給藥治療疾病的目的，是目前亟待解決的問題。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術紫杉醇注射液給藥毒性大、經皮給藥難度大的缺點，提供一種紫杉醇醇質體凝膠劑及其制備方法。該紫杉醇醇質體凝膠劑可以降低對皮膚的刺激作用，而且經皮滲透效果好。該制備方法能夠制備得到上述紫杉醇制劑。本發明提供了一種紫杉醇醇質體凝膠劑，其包括醇質體和凝膠體；
所述醇質體和所述凝膠體以均勻混合的狀態存在；
所述醇質體是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、膽固醇、穩定劑和抗氧化劑的微粒;
所述凝膠體含有凝膠基質、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、PH調節劑和水；
以所述醇質體的總重量為100%計，所述醇質體的組成為
紫杉醇0. 05 0. 50% ；
磷脂I. 00 8. 00% ；
膽固醇0. 00 2. 00% ；
穩定劑0. 10 0. 80% ；
抗氧化劑0. 10 0. 60% ；
低分子量醇25. 0 45. 0% ；
水43. I 73. 75% ；
以所述凝膠體的總重量為100%計，所述凝膠體的組成為凝膠基質I. 00 3. 00% ；
保濕劑4. 00 12. 0% ；
防腐劑0. 10 0. 80% ；
促滲透劑0. 00 8. 00% ；
pH調節劑I. 20 4. 50%
水71. 7 93. 7%0本發明還提供了上述紫杉醇醇質體凝膠劑的制備方法，其包括如下步驟首先，以本發明上述的醇質體的組成為原料，制備紫杉醇醇質體；其次，利用機械方法對所得到的紫杉醇醇質體進行整粒；最后，將整粒過的紫杉醇醇質體與凝膠體混合研制均勻，得紫杉醇醇質體凝膠劑， 所述凝膠體為不含有紫杉醇的凝膠體。與現有技術紫杉醇的注射制劑相比，在本發明中，醇質體生物相容性良好,醇質體可將紫杉醇包封于其所形成的膜囊內，降低了紫杉醇直接接觸皮膚所導致的刺激性大的問題；而且，本發明中醇質體和凝膠體相互穿插包圍，在這樣的構造下，未包封的紫杉醇和醇質體直接接觸皮膚的面積較小，進一步降低了對皮膚的刺激作用。醇質體(Ethosomes)主要由磷脂、低分子量醇和水組成，是一種新型的柔性脂質體。柔性脂質體雙分子層膜的流動性良好，易于變形，皮膚透過性高；同時，醇質體中含有較高濃度的低分子量醇，一定程度上也促進了其經皮滲透效果；另外，將藥物制備成醇質體也解決了其溶解性不足的問題。因此，將紫杉醇制備成醇質體，再以凝膠形式經皮給藥，能夠提高制劑的載藥量和經皮滲透效果，為其臨床應用提供一種有效的給藥新途徑。


圖I為測試例5中實施例4和對比例3經皮滲透效果對比圖2為測試例6中實施例4和實施例16-17經皮滲透效果對比圖； 圖3為測試例7中實施例4和實施例18-19經皮滲透效果對比圖； 圖4為測試例8中實施例4經皮滲透效率圖5為測試例12中實施例4和實施例20累計經皮滲透量對比圖。
具體實施例方式本發明提供了一種紫杉醇醇質體凝膠劑，其包括醇質體和凝膠體；所述醇質體和所述凝膠體以均勻混合的狀態存在，優選地，所述醇質體和所述凝膠體的混合比例為重量比I : 2至2 : I ;更優選為所述醇質體和所述凝膠體的混合比例為重量比I : I。所述醇質體是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、膽固醇、穩定劑、抗氧化劑和水的微粒;所述凝膠體含有凝膠基質、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、pH調節劑和水；以所述醇質體的總重量為100%計，所述醇質體的組成為紫杉醇0.05 0.50%;
磷脂I. 00 8. 00% ；
膽固醇0. 00 2. 00% ；
穩定劑0. 10 0. 80% ；
抗氧化劑0. 10 0. 60% ；
低分子量醇25. 0 45. 0% ；
水43. I 73. 75% ；
以所述凝膠體的總重量為100%計，所述凝膠體的組成為
凝膠基質I. 00 3. 00% ；
保濕劑4. 00 12. 0% ；
防腐劑0. 10 0. 80% ；
促滲透劑0. 00 8. 00% ;優選 2. 00 8. 00%
pH調節劑I. 20 4. 50% ；
水71. 7 93.7%。優選 71. 7 91. 7%。
所述磷脂優選選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂膽酰堿、磷脂酰乙醇胺、神經鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鯨磷酸酯、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿中的至少一種。更優
選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂膽酰堿、 磷脂酰乙醇胺、神經鞘磷脂、PEG化磷脂中的至少一種。最優選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的至少一種。以所述醇質體的總重量為100%計，所述磷脂的含量優選為
2% 6%。所述穩定劑優選選自二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)、十八胺、磷酸二鯨蠟脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸和荷負電磷脂中的至少一種。更優選二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)。 所述低分子量醇為碳原子數為5以下的醇，優選選自乙醇、丙二醇、異丙醇和正丁醇中的至少一種。更優選乙醇。以所述醇質體的總重量為100%計，乙醇的含量優選為25% 45%， 更優選所述乙醇的含量為30% 40%，最優選所述乙醇的含量為30% 35%。所述抗氧化劑優選選自維生素E、維生素C、沒食子酸丙酯、蘋果酸、二叔丁基對甲酚、叔丁基對羥基茴香醚和￠-胡蘿卜素中的至少一種。更優選維生素E。所述凝膠基質優選選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 羥乙基纖維素、吐溫和泊洛沙姆中的至少一種。更優選卡波姆。所述保濕劑選自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質酸和透明質酸鈉中的至少一種。更優選丙三醇。所述促滲透劑選自月桂氮卓酮類、甲基亞砜類、有機醇類、醋酸乙酯以及萜烯類中的至少一種。更優選所述促滲透劑選自氮酮、冰片、薄荷醇、二甲基亞砜、丙二醇、樟腦油、楓香油、桉樹腦、茴香酮、杜香萜烯、檸檬烯、尿素、癸基甲基亞砜和醋酸乙酯中的至少一種。更優選氮酮、薄荷醇、二甲基亞砜、丙二醇、樟腦油、杜香萜烯、尿素和醋酸乙酯中的至少一種； 優選丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質酸和透明質酸鈉。最優選氮酮。所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和苯扎溴銨中的至少一種。更優選山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和苯扎溴銨中的至少一種。最優選羥苯乙酯。所述pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺中的至少一種。優選所述pH 調節劑為三乙醇胺。所述醇質體中，紫杉醇的包封率為50%以上，優選為70%以上。優選地，所述醇質體中，紫杉醇的包封率為70 % 90 %。本發明的發明人研究發現，藥脂比(所述藥脂比是指紫杉醇同磷脂的質量比)對紫杉醇醇質體的包封率有顯著影響，優選的藥脂比是I : 20 I 30，更優選為I : 18 I : 25，最優選的藥脂比為約I : 20。其中所述包封率的測定方法可以為現有技術的常規方法。所述醇質體的粒徑范圍為30 450nm,更優選30 220nm,最優選80 160nm(使用Malvern nano ZS90激光粒度分析儀測試)。本發明的發明人研究發現，乙醇濃度對紫杉醇醇質體的平均粒徑、粒徑分布均有顯著影響，結果表明，以所述醇質體的總重量為100% 計，乙醇的含量優選為25 45%，更優選所述乙醇的含量為30 40%，最優選所述乙醇的含量為30% 35%。所述醇質體的D50 D90粒徑為80 160nm更優選D70 D90粒徑為80 160nm。 最優選所述醇質體的D70粒徑為80 160nm。另外，本發明還提供上述紫杉醇醇質體凝膠劑的制備方法，其包括如下步驟首先，以本發明上述的醇質體的組成為原料，制備紫杉醇醇質體；其次，利用機械方法對所得到的紫杉醇醇質體進行整粒；最后，將整粒過的紫杉醇醇質體與凝膠體混合研制均勻，得紫杉醇醇質體凝膠劑， 所述凝膠體為不含有紫杉醇的凝膠體。優選地，使用注入法或薄膜分散法制備所述紫杉醇醇質體。優選地，使用注入法制備所述紫杉醇醇質體，所述注入法例如包括將本發明紫杉醇醇質體的組成中除水之外的其他成分在密閉條件下混合，然后以所述醇質體的組成中的水的總重量為100%計，將蒸餾水以2 10% /分鐘；更優選2 7% /分鐘，最優選2 4% /分鐘的速度注入所得混合物。優選地，采用薄膜分散法制備紫杉醇醇質體混懸液，具體地在有機溶劑中分散不包括水和低分子量醇的本發明醇質體的組成中的其他成分，可以使用旋轉蒸發儀，其水浴溫度45 55°C、轉速150 300rpm、真空度200 800mbar (毫巴)，旋轉蒸發充分揮除有機溶劑；待有機溶劑揮發完全后，加入乙醇和水混合溶液，渦旋條件下進行水化，水化溫度 45 55°C，優選45°C ;水化時間20 40min，優選30min，得紫杉醇醇質體。其中所述有機溶劑選自氯仿和/或甲醇。優選地，所述整粒的方法選自探頭超聲儀法、擠出儀法、高速分散勻質機法，以及它們的合用方法。其中探頭超聲儀法，優選地，超聲時間優選0. 5 lOmin，更優選2 7min,最優選4min。其中高速分散均質機法,優選采用數顯高速分散勻質機結合微孔濾膜濾過的方法進行整粒，數顯高速分散勻質機的攪拌速度為5000 16000轉/分鐘(rpm),優選 10000 16000轉/分鐘。所述均質可以分I 5次，優選3次進行。持續均質的時間為 10分鐘以下，更優選持續均質的時間為I 3min。更優選地，冰水浴條件下，數顯高速分散勻質機(上海昂尼儀器儀表有限公司)12000rpm，分散勻質3次，每次3分鐘，將分散勻質后的醇質體依次過0. 45 um,0. 22 um微孔濾膜。
本發明還提供一種紫杉醇醇質體凝膠劑，其是根據上述的制備方法所得到的紫杉醇醇質體凝膠劑。下面說明本發明中的一些符號及術語nm代表納米，mL代表毫升，min代表分鐘。關于D50、D70粒徑，詳細說明如下D50粒徑是指一個樣品的累計粒度分布百分數達到50%時所對應的粒徑。結合本發明，D50粒徑為80 160nm是指，有50%以上的醇質體的粒徑在80 160nm的范圍之內。D70粒徑是指一個樣品的累計粒度分布百分數達到70%時所對應的粒徑。結合本發明，D70粒徑為80 160nm是指，有70%以上的醇質體的粒徑在80 160nm的范圍之內。本發明中所述的粒徑，可以使用本領域常用的儀器進行測定，例如使用Malvern nano ZS90激光粒度分析儀，按照其使用說明書記載的方法進行測定。本發明提供一種優選的實施方式是，把醇質體和凝膠體以重量比I : I的比例均勻混合。根據本發明所提供的紫杉醇醇質體凝膠劑，可以降低對皮膚的刺激作用，而且經皮滲透效果好。另外，本發明的技術方案或者改進的技術方案中還具有如下的技術效果(I)本發明中，紫杉醇醇質體凝膠劑為外用經皮給藥制劑，與注射給藥制劑相比， 大大降低了其毒副作用，同時其給藥方便、安全、可控、順應性良好。(2)本發明中，將紫杉醇包封形成醇質體后再制備成凝膠劑經皮給藥，降低了其直接接觸皮膚導致的刺激性。(3)本發明中，紫杉醇醇質體穩定性良好，與普通脂質體相比，高濃度低分子量醇 (在醇質體中，25 45重量％的低分子量醇)的存在增加了醇質體的穩定性，同時低分子量醇也提高了藥物的經皮滲透效果。(4)本發明中，醇質體為一種新型柔性脂質體結構，雙分子層膜的流動性良好，易于變形，經皮滲透性能優越，能攜帶藥物較好的透過皮膚屏障。(5)本發明中，紫杉醇醇質體的整粒過程采用多種方法，經過一種或一種以上方法聯合整粒后，醇質體的粒徑及粒徑分布理想。(6)本發明中，紫杉醇醇質體的粒徑范圍在30 450nm，優選粒徑范圍在30 220nm,進一步優選粒徑D70在80 160nm的醇質體,此粒徑分布的醇質體經皮滲透效果最好。(7)本發明中，紫杉醇醇質體的包封率均在50%以上，優選70%以上，進一步在 70 90%之間，包封率高，載藥量大，且此包封率的紫杉醇醇質體經皮滲透效果好，包封率的指標在現有處方工藝下易于實現。(8)本發明中，制備紫杉醇醇質體時應用了一定比例的穩定劑和抗氧化劑，進一步增加了所述制劑儲存、運輸、使用過程中的穩定性。(9)本發明中，處方中含有一定組成的促滲透劑，促滲透劑的應用進一步改善了所制紫杉醇醇質體凝膠劑的經皮滲透效果。
(10)本發明中，紫杉醇醇質體凝膠劑的經皮滲透效率較高，在30%以上，一定程度上提高了其生物利用度，同時降低了經濟成本。(11)本發明中，紫杉醇醇質體凝膠劑在皮膚癌和銀屑病的治療方面應用效果明顯，臨床順應性好，且無明顯不良反應。(12)本發明中，紫杉醇醇質體凝膠劑經皮給藥后，紫杉醇在表皮層中的累積量明顯高于真皮層，具有一定意義上的表皮層被動靶向特性，可提高其在治療皮膚癌、銀屑病類淺表皮疾病方面的效果。為了使得本領域的技術人員能夠更加清楚地了解本發明所提供的技術方案，下面提供實現本發明的技術方案的實施例以及對比例。制備實施例I (注入法制備紫杉醇醇質體凝膠劑)本實施例I用于說明本發明紫杉醇醇質體凝膠劑及其制備方法。I、紫杉醇醇質體的制備稱取紫杉醇0. 04g、磷脂0. 8g、膽固醇0. 08g、穩定劑0. 08g和抗氧化劑0. 04g, 溶于7. Og乙醇中，形成含有紫杉醇的乙醇溶液，而后將該乙醇溶液置于磁力攪拌器上， 600rpm(轉/分)高速攪拌并密閉條件下，將蒸餾水(11.96g)緩慢、勻速的注入其中，注入速度為0. 3mL/min，待蒸餾水注入完畢后繼續攪拌5min，即得紫杉醇醇質體。將所得紫杉醇醇質體進行整粒，具體方法為冰水浴條件下，探頭超聲儀(寧波新芝JY-92 2D)超聲整粒， 超聲時間為5分鐘，將超聲后的醇質體依次過LF-50擠出儀(加拿大奧維斯汀(AVESTIN) 公司)400nm、200nm的擠出濾膜，即得所需粒徑分布的紫杉醇醇質體。2、空白凝膠的制備稱取凝膠基質0.4g，室溫條件下用蒸餾水(16.81g)充分溶脹，并加入保濕劑
I.0g、防腐劑0. 05g、促滲透劑I. 2g,攪拌條件下緩慢加入三乙醇胺(0. 54g)調節其pH至中性，充分混合均勻即得無色透明空白凝膠。需要說明的是，所謂的空白凝膠(也就是本發明的凝膠體)是指不含有紫杉醇的凝膠體。“空白”指的是“紫杉醇”是空白的。3、紫杉醇醇質體凝膠劑的制備將步驟I得到的紫杉醇醇質體(即，經過整粒的紫杉醇醇質體)與步驟2得到的空白凝膠等重量份混合研制均勻，即得本發明的紫杉醇醇質體凝膠劑。本實施例中磷脂為氫化大豆卵磷脂，低分子量醇為乙醇，穩定劑為二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)，凝膠基質為卡波姆，抗氧化劑為維生素E，保濕劑為丙三醇，防腐劑為羥苯乙酯，促滲透劑為氮酮，PH調節劑為三乙醇胺。因此,所得紫杉醇醇質體凝膠劑的處方為醇質體(紫杉醇0. 04g、氫化大豆卵磷脂0. 80g、膽固醇0. 08g、二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)O. 08g、維生素E 0. 04g、乙醇7. 0g、水
II.96g)和凝膠體(卡波姆0. 4g,丙三醇I. 0g、輕苯乙酯0. 05g、氮酮I. 2g、三乙醇胺0. 54g 水 16. 81g)。制備實施例2 (薄膜分散法制備紫杉醇醇質體凝膠劑)本實施例2用于說明本發明紫杉醇醇質體凝膠劑及其制備方法。I、紫杉醇醇質體的制備稱取紫杉醇0. 06g,磷脂I. 2g,膽固醇0. 24g,穩定劑0. 12g,抗氧化劑0. 06g,溶于體積比為4 I的IOOmL氯仿/甲醇的有機溶劑中；設定旋轉蒸發儀的水浴溫度50°C、轉速 200rpm、真空度200 800mbar (毫巴)，旋轉蒸發充分揮除有機溶劑；待有機溶劑揮發干凈后，加入乙醇/水(乙醇8. OgdKlO. 32g)混合溶液，渦旋條件下進行水化，水化溫度45°C， 水化時間30min，得紫杉醇醇質體。將所得紫杉醇醇質體進行整粒，具體方法為冰水浴條件下，數顯高速分散勻質機(上海昂尼儀器儀表有限公司)12000rpm，分散勻質3次，每次 3分鐘，將分散勻質后的醇質體依次過0. 45 y m、0. 22 y m微孔濾膜，即得所需粒徑分布的紫杉醇醇質體。2、空白凝膠的制備稱取凝膠基質0. 4g，室溫條件下用16. 39g蒸餾水充分溶脹，并加入保濕劑I. 2g、 防腐劑0. 07g、促滲透劑I. 4g，攪拌條件下緩慢加入三乙醇胺(0. 54g)調節其pH至中性，充分混合均勻即得無色透明空白凝膠。需要說明的是，所謂的空白凝膠(也就是本發明的凝膠體)是指不含有紫杉醇的凝膠體。“空白”指的是“紫杉醇”是空白的。3、紫杉醇醇質體凝膠劑的制備將步驟I得到的紫杉醇醇質體(即，經過整粒的紫杉醇醇質體)與步驟2得到的空白凝膠等重量份混合研制均勻，即得本發明的紫杉醇醇質體凝膠劑。本實施例中磷脂為氫化大豆卵磷脂，低分子量醇為乙醇，穩定劑為二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)，凝膠基質為卡波姆，抗氧化劑為維生素E，保濕劑為丙三醇，防腐劑為羥苯乙酯，促滲透劑為氮酮，PH調節劑為三乙醇胺。因此，所得紫杉醇醇質體凝膠劑的處方為醇質體(紫杉醇0. 06g、氫化大豆卵磷脂I. 20g、膽固醇0. 24g、二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)O. 12g、維生素E 0. 06g、乙醇8. 0g、 水10. 32g)和凝膠體(卡波姆0. 4g,丙三醇I. 20g、輕苯乙酯0. 07g、氮酮I. 40g、三乙醇胺 0. 54g、水 16. 39g)。實施例3-12按照實施例I的方法制備實施例3-8的紫杉醇醇質體凝膠劑，按照實施例2的方法制備實施例9-12的紫杉醇醇質體凝膠劑，制備的組分不同之處如表I所示；制備過程中的參數不同之處如表2和表3所示。表I
權利要求
1.一種紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，其包括醇質體和凝膠體；所述醇質體和所述凝膠體以均勻混合的狀態存在；所述醇質體是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、膽固醇、穩定劑和抗氧化劑的微粒；所述凝膠體含有凝膠基質、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、PH調節劑和水；以所述醇質體的總重量為100%計，所述醇質體的組成為紫杉醇O. 05磷脂I. 00膽固醇O. 00穩定劑O. 10抗氧化劑O. 10低分子量醇25. O水43. IO.50%8.00%2.00%O.80%O.60%45. 0%73. 75% ；以所述凝膠體的總重量為100%計，所述凝膠體的組成為凝膠基質I. 00 3. 00%保濕劑4. 00 12.0%防腐劑O. 10 O. 80%促滲透劑O. 00 8. 00%pH調節劑I. 20 4. 50%;水71. 7 93.7%。
2.根據權利要求I所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，所述醇質體和所述凝膠體的混合比例為重量比I : 2至2 : I。
3.根據權利要求I所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，所述磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、神經鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鯨磷酸酯、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿中的至少一種；所述穩定劑選自二棕櫚磷脂酰甘油、十八胺、 磷酸二鯨蠟脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸和荷負電磷脂中的至少一種；所述低分子量醇為碳原子數為5以下的醇；所述凝膠基質選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、吐溫和泊洛沙姆中的至少一種；所述保濕劑選自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質酸和透明質酸鈉中的至少一種；所述抗氧化劑選自維生素E、維生素C、沒食子酸丙酯、蘋果酸、二叔丁基對甲酚、叔丁基對羥基茴香醚和胡蘿卜素中的至少一種；所述促滲透劑選自月桂氮卓酮類、甲基亞砜類、有機醇類、 醋酸乙酯以及萜烯類中的至少一種；所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和苯扎溴銨中的至少一種；和/或所述pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺中的至少一種。
4.根據權利要求3所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，所述促滲透劑選自氮酮、 冰片、薄荷醇、二甲基亞砜、丙二醇、樟腦油、楓香油、桉樹腦、茴香酮、杜香萜烯、檸檬烯、尿素、癸基甲基亞砜和醋酸乙酯中的至少一種。
5.根據權利要求I所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，以所述凝膠體的總重量為100%計,所述促滲透劑的含量為2. 00 8. 00%;和/或以所述凝膠體的總重量為100%計，所述凝膠體中水的含量為71. 7 91. 7%。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，在所述醇質體中，紫杉醇的包封率為50%以上。
7.根據權利要求6所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，在所述醇質體中，紫杉醇的包封率為70% 90%。
8.根據權利要求1-5任意一項所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，所述醇質體的粒徑范圍為30 450nm。
9.根據權利要求8所述的紫杉醇醇質體凝膠劑，其特征在于，所述醇質體的D70粒徑為 80 160nm。
10.一種紫杉醇醇質體凝膠劑的制備方法，其包括如下步驟首先，以權利要求1-5任意一項所述的醇質體的組成為原料,制備紫杉醇醇質體；其次，利用機械方法對所得到的紫杉醇醇質體進行整粒；最后，將整粒過的紫杉醇醇質體與凝膠體混合研制均勻，得紫杉醇醇質體凝膠劑，所述凝膠體為不含有紫杉醇的凝膠體。
11.根據權利要求10所述的紫杉醇醇質體凝膠劑的制備方法，其特征在于，使用注入法或薄膜分散法制備所述紫杉醇醇質體。
12.根據權利要求11的所述紫杉醇醇質體凝膠劑的制備方法，其特征在于，使用注入法制備所述紫杉醇醇質體，其中，以所述醇質體的組成中的水的總重量為100%計，所述蒸餾水的注入速度為2 10% /分鐘。
13.根據權利要求10-12中任意一項所述的紫杉醇醇質體凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的機械整粒方法選自探頭超聲儀法、擠出儀法、高速分散勻質機法，以及它們的合用方法。
全文摘要
本發明公開了一種紫杉醇醇質體凝膠劑及其制備方法。該紫杉醇醇質體凝膠劑，其包括醇質體和凝膠體；所述醇質體和所述凝膠體以均勻混合的狀態存在；所述醇質體是含有紫杉醇、低分子量醇、磷脂、膽固醇、穩定劑和抗氧化劑的微粒；所述凝膠體含有凝膠基質、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、pH調節劑和水；所述醇質體和凝膠體以一定的重量比例進行配合，并且醇質體和凝膠體分別具有特定的組成。根據本發明所提供的紫杉醇醇質體凝膠劑，可以降低對皮膚的刺激作用，而且經皮滲透效果好。
文檔編號A61K9/06GK102579323SQ20121004438
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月21日 優先權日2011年2月21日
發明者周志文, 常坦然, 蔣立新, 譚劍平 申請人:舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司