專利名稱：作為ppar配體的芳基化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)配體的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽，它們可用于肥胖癥、高脂血癥、動脈硬化癥和糖尿病的治療，還涉及含有它們的藥物組合物、化妝品組合物、增強劑、記憶力改善劑、癡呆和帕金森病的治療劑、功能食品和飼料組合物。[式I]
(R3)m
R2
R^A
背景技術：
已經知道，在核受體中，PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)具有三種亞型，分別是 PPARa、PPARy 和 PPAR δ (Nature, 1990，347，ρ645_650·，Proc. Natl. Acad. Sci.USA1994，91，p7335-7359)。PPARa、PPARy和PPAR δ具有體內組織特異性功能和不同的表達區域。PPARa主要在人類心臟、腎臟、骨骼肌和大腸中有表達(Mol. Pharmacol. 1998，53，pl4-22.，Toxicol. Lett. 1999，110，pll9_127，J. Biol. Chem. 1998，273，pl6710_16714)，并且與過氧化物酶體和線粒體的氧化有關(Biol. Cell. 1993，77，ρ67_76·，J. Biol.Chem. 1997,272, p27307_27312)。PPARy在骨骼肌中的表達水平較低，其主要在脂肪組織中有表達，用于誘使脂肪細胞分化和以脂肪形式儲存能量，并且與胰島素和葡萄糖的自我平衡調整有關(Moll. Cell. 1999,4, ρ585_594·，ρ597_609·，ρ611_617)。PPAR δ 則是在包括人類在內的哺乳動物和包括嚙齒類和海鞘類在內的脊椎動物的進化過程中所保留下來的亞型。在非洲爪蟾中率先發現的PPARS被稱為PPAR0 (Cell 1992，68，p879_887)，而在人類中發現的 PPARS 則被不同地稱作 NUCl (Mol. Endocrinol. 1992,6, pl634_1641)、PPAR δ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，p7355_7359)、NUCl (Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993,196, p671_677)和 FAAR(J. Bio. Chem. 1995,270, p2367_2371)等，但是最近它們都被重命名為PPARS。關于人類，已知PPARS存在于染色體6ρ21. 1-ρ21.2中。關于鼠，則在不同的細胞中都發現存在PPAR δ mRNA，但是其水平卻低于PPAR α或PPAR Y的水平(Endocrinology 1996，137，ρ354_366·，J. Bio. Chem. 1995，270，p2367_2371，Endocrinology 1996，137，p354_366)。早期研究確認了 PPARS在生殖細胞表達中發揮著重要作用(Genes Dev. 1999，13，pl561_1574)，并且具有分化中樞神經系統(CNS)中的神經細胞的生理功能(J. Chem. Neuroanat 2000，19，p225_232)，此外還可以促進傷口愈合，同時具有抗炎作用(Genes Dev. 2001，15，p3263_3277，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003,100,P6295-6296)。近期研究還確認了 PPAR δ與脂肪細胞分化和脂質代謝有關(Proc. Natl.Acad. Sci. USA 2002，99，p303_308.，Mol. Cell. Biol. 2000，20，p5119_5128)。例如，PPAR δ會激活與脂肪酸分解代謝和解偶聯蛋白(UCP)中的β_氧化有關的關鍵基因的表達，所述基因與能量代謝有關，因而會帶來改善肥胖癥的作用(Nature 2000,406, p415_418，Cell2003，113，pl59-170，PLoS Biology 2004，2，pl532_1539)。PPAR δ 的激活會提高 HDL 水平，改善2型糖尿病而不引起體重變化(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98，p5306_5311，2003，100，pl5924-15929，2006，103，p3444_3449)，還會通過抑制與動脈硬化有關的基因而為動脈硬化的治療提供幫助(Science，2003，302，p453-457)。因此，有關利用PPARS調節脂質代謝的研究，為發展肥胖癥、糖尿病、高脂血癥和動脈硬化的治療方法提供了一種思路。PPAR δ與肌肉中可提聞耐力的線粒體生成和肌纖維轉化有關。肌肉具有提聞耐力的脂肪酸分解代謝肌纖維(I型)和提高力量的糖酵解肌纖維(II型)。負責提高耐力 的脂肪酸分解代謝肌纖維(I型)因具有大量線粒體和肌紅蛋白而呈紅色。負責提高力量的糖酵解肌纖維(II型)則呈白色。當人為地使PPARS在大鼠肌肉中過表達時，除了肌紅蛋白、電子傳遞系統酶(細胞色素C、細胞色素c氧化酶II和IV)和脂肪酸β氧化酶增加夕卜，I型肌纖維也顯著增加。因此，與野生型大鼠相比，其持續跑動時間和距離分別提高了67%和 92% (PLoS Biology, 2004，2 :e294)。與其它PPAR α和PPAR Y配體相比，目前開發的合成PPAR δ配體具有的選擇性較低。早期的選擇性配體是由默克公司(Merk)開發的L-631033 (J. Steroid Biochem. Mol.Biol. 1997，63，pl_8)，所述配體基于其天然脂肪酸的形態通過引入能夠固定側鏈的官能團來進行制備。在此之后，同一研究團隊還報道了更有效的配體L-165041 (J. Med. Chem. 1996，39，p2629-2654)，其中被稱作白三烯激動劑的化合物發揮著激活人類PPAR δ的作用。此化合物對于hPPARS表現出極大的選擇性，所述選擇性為對于PPARa或PPAR Y的選擇性的10倍。并且該化合物的EC5tl為530nM。作為其它配體的L-796449和L-783483具有改善的親和性(EC5tl = 7. 9nM)，但對其它hPPAR亞型卻幾乎不具選擇性。由GlaxoSmithKline 開發的 PPARS 選擇性配體 GW501516 ([2-甲基 _4-[[[4_ 甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基]甲基]硫基]苯氧基]乙酸)表現出比先前開發的任何其它配體好得多的生理效應(Proc. NatI· Acad. Sci· USA 2001,98,P5306-5311)。
OH
GW501516GW501516具有對于PPAR δ的優異的親和性(InM IOnM)，同時具有對于PPARa或PPAR Y的優異的選擇性，所述選擇性至少為先前配體的選擇性的1000倍。作為PPARS的選擇性激活劑，由式A表示的噻唑化合物在Glaxo集團申請的W02001-00603 和 W02002-62774 以及 Eli Lilly 申請的 W02003-072100 中已有描述。
權利要求
1.一種由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽 式⑴
2.如權利要求I所述的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽，其中，所述
3.如權利要求I所述的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽，其中所述芳基化合物是由式(IV)表示的化合物，所述水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽是由式(IV)表示的化合物的水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽；
4.如權利要求I所述的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽，其中所述芳基化合物是由式(VIII)表示的化合物，所述水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽是由式(VIII)表示的化合物的水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽； 式(VIII)
5.一種制備權利要求I中的由式(I)表示的芳基化合物的方法，所述方法包括以下工序 a)分步將由式(II)表示的化合物與格氏試劑反應，然后與有機鋰化合物反應； b)向工序a)的混合物中加入S或Se粉；和 c)使所述混合物與由式(III)表示的化合物反應，以獲得由式(IV)表示的化合物；
6.如權利要求5所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括下述工序使由式(IV)表示的化合物與鹵代乙酸烷基酯或烷基鹵代乙酸烷基酯反應，以獲得由式(XI)表示的酯化合物；
7.如權利要求6所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括如下工序將由式(XI)表示的酯化合物水解，以獲得由式(XII)表示的化合物； 式(XI)
8.如權利要求5所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括如下工序利用強堿對由式(IV)表示的硫或硒醚化合物的α-氫進行處理，然后與由式(VI)表示的化合物反應，以獲得由式(VIII)表示的化合物；
9.如權利要求8所述的制造芳基化合物的方法，其中利用烷基甲硅烷基對由式(IV)表示的化合物的酚基進行保護，接下來使用強堿進行處理，并向其中加入由式(VI)表示的化合物，然后除去所述酚保護基；
10.如權利要求8所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括下述工序使由式(VIII)表示的化合物與鹵代乙酸烷基酯或烷基鹵代乙酸烷基酯反應，以獲得由式(IX)表示的酯化合物； 式(VIII)
11.如權利要求10所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括如下工序將由式(IX)表示的酯化合物水解，以獲得由式(X)表示的化合物； 式(IX)
12.一種藥物組合物，其用于對動脈硬化、高脂血癥、糖尿病、肥胖癥、癡呆和帕金森病進行預防和治療，用于降低膽固醇水平、增強肌肉、增強耐力或改善記憶力，所述藥物組合物含有權利要求I中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽作為活性成分。
13.一種功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑和動物飼料用組合物，所述組合物含有權利要求I中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽作為活性成分。
14.一種用于預防和改善肥胖癥以及用于增強肌肉或耐力的功能化妝品用組合物，所述組合物含有權利要求I中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽作為活性成分。
15.一種過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑組合物，所述組合物含有權利要求I中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽作為活性成分。
16.一種藥物組合物，其用于預防和治療動脈硬化、癡呆和帕金森病，用于增強肌肉、增強耐力或改善記憶力，所述組合物含有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑作為活性成分。
17.一種功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑和動物飼料用組合物，所述組合物含有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑作為活性成分。
18.一種激活劑的篩選方法，所述激活劑用于預防和治療動脈硬化、癡呆和帕金森病，用于增強肌肉、增強耐力或改善記憶力，所述方法包括向PPAR中加入PPAR激活劑候選物質的工序；和測量PPAR活性的工序。
全文摘要
本發明涉及作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑的化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構體和可藥用的鹽，還涉及含有上述物質的藥物組合物、化妝品組合物、肌肉增強劑、記憶力改善劑、癡呆和帕金森病的治療劑、功能食品和飼料組合物。
文檔編號A61P43/00GK102863362SQ20121005042
公開日2013年1月9日 申請日期2007年12月1日 優先權日2006年12月2日
發明者姜憲中, 陳政郁, 李在桓 申請人:財團法人首爾大學校產學協力財團