專利名稱：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎓鹽及其抗腫瘤應用的制作方法
技術領域：
本專利提供了新穎的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，并發現了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽具有明顯的抗癌活性。
背景技術：
癌癥對人類的生命和健康構成了嚴重的威脅，它已經取代了心血管疾病成為世界上造成人類死亡的第一大疾病。多年來，盡管科學界在癌癥形成和發展機制上的研究取得了極大的進展，但是迄今為止針對癌癥的有效治療方法仍然比較缺乏。目前國內外市場上幾乎所有抗腫瘤藥物都普遍存在起效慢、副作用大以及易產生抗藥性等缺點，因而它們的臨床使用受到了一定的限制。尋找新的抗癌靶點以及研發針對這些新靶點的高效低毒抗癌藥物是當前重要的科學任務。因此，需要發明一種能夠有效抗癌的物質。

發明內容
大多數惡性腫瘤細胞與正常細胞在能量代謝上存在明顯的差異，主要表現為糖酵解異常增加。正常細胞主要依靠有氧呼吸來產生ATP能量分子，但是腫瘤細胞由于呼吸鏈受損以及有氧呼吸功能失調此時主要依靠異常增加的糖酵解來提供ATP。整個糖酵解過程消耗兩分子氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，相應產生兩分子還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH, reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide)。腫瘤細胞要維持糖酵解持續進行的關鍵條件之一是NAD+得到不斷的補充。我們團隊最近工作發現NADH氧化酶是產生腫瘤細胞所需NAD+的主要來源之一，并由此提出通過抑制NADH氧化酶來阻斷NAD+的生成并最終殺死腫瘤細胞的假說。基于此假說，我們將K-Ras高突變的人源胰腺癌細胞Panc-I作為腫瘤細胞模型使用已知NADH氧化酶抑制劑DPI來進行抗腫瘤活性測試。結果表明DPI對Panc-I具有明顯的殺傷效果，但對正常的成纖維細胞不產生損傷。由此，我們合成了一系列新穎的芳香碘鎗，發現這些新化合物以及一些已知化合物能夠抑制NADH氧化酶的活性并且有效殺傷人源胰腺癌、多發性骨髓瘤、食管癌和腸癌細胞等。本專利發明了具有分子式I的化合物。I中的X可為不限于氰基(CN)、硝基(NO2)、甲基(Me)、三氟甲基(CF3)'乙基(Et)、正丙基(Pr)、異丙基(i_Pr)、正丁基(n_Bu)、異丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)和苯基(Ph) ;Y可為但不限于氯離子、溴離子、碘離子、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸氫根(HSO4-)、三氟甲磺酸離子(TfCT)以及對甲苯磺酸離子(Ts0_)等。
權利要求
1.一種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式I所示，
2.—種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式II所示，
3.—種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式III所示，
4.一種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式IV所示，
5.一種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式V所示，
6.一種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式VI所示，
7.—種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式VII所示，
8.—種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式VIII所示，
9.一種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其特征在于，所述芳香碘鎗鹽如分子式IX所示，
10.一種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，其為下述化合物1-12中的一種
11.如權利要求10所述的化合物1-11，對胰腺癌細胞Panc-1、BrPC-3和Capan_2、多發性骨髓瘤細胞H929、食管癌HGC-27以及腸癌DLDl的抑制用途。
12.—種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑芳香碘鎗鹽，為下述化合物13-16，
全文摘要
本發明提供了一系列新穎的芳香碘鎓鹽化合物作為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑，并發現它們和其它一些已知還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑的抗癌新應用。這些碘鎓鹽在體外實驗中抑制了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的活性，并且明顯抑制了人源胰腺癌、多發性骨髓瘤、食管癌和腸癌等惡性腫瘤細胞的生長。這將推進針對新抗癌靶點還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶開發新型的抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK102617546SQ201210057259
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月6日 優先權日2012年3月6日
發明者文石軍, 黃蓬 申請人:中山大學腫瘤防治中心, 文石軍, 黃蓬