專利名稱：一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法。
背景技術：
鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)是卩密唳類抗腫瘤藥物，化學名為 2-脫氧_2，2- 二氟脫氧胞苷鹽酸鹽(β -異構體)，其抗腫瘤的作用機制是其在體內磷酸化激活，成為活性代謝產物，在細胞內摻入DNA，阻止腫瘤細胞由Gl期向S期的進展。注射用鹽酸吉西他濱(商品名Gemzar)由禮來公司開發，1996年首先在美國上市，適應癥為治療局部晚期或已轉移的非小細胞肺癌和胰腺癌。由于鹽酸吉西他濱胃腸刺激作用較大，臨床上主要采用注射方式給藥，由于注射用凍干制劑與注射液相比穩定性具有明顯的優勢，因此上市產品采用凍干制劑形式。關于鹽酸吉西他濱凍干制劑，現有技術中公開情況如下
1998年，禮來公司首次在美國醫藥管理局網站公布了其上市產品注射用鹽酸吉西他濱的產品說明書，并公開了產品的配方每瓶含200mg鹽酸吉西他濱(以自由堿表示)，200mg 甘露醇和12. 5mg醋酸鈉，制備成無菌凍干粉末。2009年10月28日江蘇奧賽康藥業有限公司公開了中國專利CN200910032906. 0， 該專利要求保護一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，由鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成。2009年12月23日山東羅欣藥業股份有限公司公開了中國專利 CN200910305291. 4，該專利同樣要求保護包含鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成的凍干產品。以上技術均以鹽酸吉西他濱作為活性成分，甘露醇作為凍干保護劑，醋酸鈉作為 pH調節劑，處方較簡單。隨著吉西他濱在臨床應用和生產中各種問題的出現，現有技術出現了一些對上述處方改進的制劑技術。2008年12月04日，常州安孚立德藥業技術有限公司申請了中國專利 CN200810183092. 6，在該專利中要求保護一種可用于注射的凍干組合物，包含下列重量比的組分鹽酸吉西他濱或吉西他濱聚合物蛋白質為O. I 20:0. 00 50:0. 00 20。該組合物可延長吉西他濱的血清半衰期，改善鹽酸吉西他濱體內降解過快的情況，從而提高療效，并降低毒性。2012年I月4日，上海西迪制藥有限公司申請了中國專利CN201110265460. 3，該專利保護一種鹽酸吉西他濱凍干制劑，由鹽酸吉西他濱、凍干保護劑和抗氧化劑組成，其中，加入抗氧化劑的目的在于進一步提高藥物的穩定性。2011年8月10，海南錦瑞制藥股份有限公司申請的中國專利CN201110086103. 0， 公開了如下凍干組合物組方及配比鹽酸吉西他濱20 30份、甘露醇5 9份、醋酸鈉3 10份、乳糖5 9份。該組方的優良效果在于，加入一定比例的乳糖，可提高制劑的穩定性， 并可加快凍干速度，縮短工藝周期。
W02005014010公開了一種含吉西他濱和環糊精的液體制劑，其中環糊精優選磺丁基醚-β -環糊精，鹽酸吉西他濱和環糊精的優選摩爾比為I: O. I 1: 2，該組合物是利用環糊精的包合作用，提高藥物的溶解度以及穩定性，該制劑組合物在ΡΗ4 9的條件下鹽酸吉西他濱的溶解度可大于40mg/ml，與未加入環糊精的吉西他濱溶液相比溶解度有所提高，由于環糊精的包合作用，該組合物穩定性提高，可一定程度上解決溶液制劑放置不穩定的問題。但是，該組合物仍然存在以下缺陷，眾所周知，溶血性反應是環糊精常見的不良反應，試驗證明在靜脈注射途徑下，環糊精濃度達到O. 02mol/L即會出現輕微的溶血現象，在
O.04mol/L時出現明顯的溶血，按照包合的最佳配比，即，以鹽酸吉西他濱與環糊精摩爾比為1:1的比例制備藥物組合物，鹽酸吉西他濱環糊精包合物按正常劑量使用已十分接近發生溶血反應的范圍，產生溶血反應的風險大大增加，而采用鹽酸吉西他濱和環糊精摩爾比為1:2的比例制備包合物，則出現明顯的溶血反應。此外，由于環糊精市場價格較高，使用過多環糊精大大提聞了廣品成本。鑒于以上，現有技術中缺少一種性能優良的鹽酸吉西他濱凍干組合物，不僅可以具有較好的質量穩定性和安全性，還能夠具有較低的制造成本和高生產效率的制備工藝。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種改進的鹽酸吉西他濱凍干組合物，與現有技術相比，所述組合物具有良好的質量穩定性和安全性，并且可以大大縮減制備該組合物所用的時間，及降低工藝成本及能耗。本發明所述鹽酸吉西他濱凍干組合物，由鹽酸吉西他濱、環糊精或環糊精衍生物、 凍干賦形劑和PH調節劑組成，其重量配比為1:0. 2 O. 55:0. 2 O. 7:0. 01 O. I。優選地，本發明所述的環糊精或環糊精衍生物選自磺丁基醚-β -環糊精 (SBE- β -CD)或羥丙基-β -環糊精(HP- β -CD)。優選地，本發明所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖中的一種或多種。優選地，本發明所述pH調節劑為醋酸鈉。能夠起到pH調節作用的其它弱堿性物質也可替代醋酸鈉。進一步優選地，所述的鹽酸吉西他濱凍干制劑中鹽酸吉西他濱、羥丙基-環糊精、甘露醇、醋酸鈉的重量配比為1:0. 4:0. 4:0. 06。本發明是通過以下原理實現的
現有技術中，環糊精或環糊精衍生物一般作為制劑學上常用的增溶劑，常規的使用方法是采用環糊精或環糊精衍生物對藥物進行包合，從而達到增加難溶性藥物溶解度的技術效果。以這種方法進行增溶，藥物與環糊精或環糊精衍生物的摩爾比一般在I: I左右，例如 W02005014010中所述的鹽酸吉西他濱包合物，鹽酸吉西他濱與磺丁基醚-β -環糊精的摩爾比例為1:0. I 2. O。可見，只有當環糊精或環糊精衍生物的摩爾份數至少在藥物的摩爾份數的O. I倍以上時，才能顯示出包合作用效果，而理想的藥物包合作用效果應采用的最佳比例是藥物和環糊精或環糊精包合物的摩爾配比為1:1左右。然而，發明人在研究中驚奇的發現，在鹽酸吉西他濱凍干組合物中加入少量的環糊精，具體而言，是指加入摩爾份數為小于O. I倍藥物摩爾份數的環糊精或環糊精衍生物， 即可大大提高鹽酸吉西他濱凍干組合物的溶解性，普通水溶液中鹽酸吉西他濱的溶解度一般為40mg/ml左右，而加入了摩爾份數為鹽酸吉西他濱O. 03 O. 09倍(相當于重量為鹽酸吉西他濱重量的O. 2 O. 55倍)的環糊精或環糊精衍生物，凍干藥物組合物復溶后，鹽酸吉西他濱的溶解度達到80mg/ml左右。經發明人分析認為，本發明凍干組合物是利用環糊精或其衍生物結構中的羥基與鹽酸吉西他濱結構式中的N、O等原子形成氫鍵，從而增加了鹽酸吉西他濱的溶解度的原理制備得到的，因此，本發明突破了原有利用環糊精或環糊精衍生物包合作用的技術局限，技術具有獨創性。將這種增溶原理應用于鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備，具有以下優良技術效果
I、可節省環糊精或環糊精衍生物的用量，降低生產成本，提高生產效率與形成包合作用相比，可減少90%的環糊精或其衍生物的用量，降低了產品的制造成本，而輔料用量的減小也意味著凍干過程效率的提聞。2、可避免產生溶血作用的風險，提高產品安全性由于加入的環糊精或環糊精衍生物的比例明顯降低，因此，復溶后進行溶液輸注時環糊精或環糊精衍生物的濃度遠低于 O. 02mol/L，避免了溶血反應的產生。3、縮短了制備工藝時間，提高了生產效率由于凍干工藝中加入了環糊精或其衍生物，可減小溶劑用量一倍以上，這意味著凍干時間的大幅縮短，生產效率大幅提高。4、提高產品穩定性本發明的研究顯示，本發明所提供的鹽酸吉西他濱凍干藥物組合物，其質量穩定性與現有技術相比，也有明顯提高，產品在兩年內質量穩定。本發明的另一目的是提供該鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法。所述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法為
Ca)將鹽酸吉西他濱、環糊精或環糊精衍生物、凍干賦形劑和pH調節劑加入水中溶解； (b)調pH，過濾除菌；
(C)冷凍干燥制成無菌粉末狀藥物組合物；
(d)密封容器。其中，步驟(b)中的調pH至2. 7 3. 3。其中，步驟(C)中冷凍干燥分為預凍、一次干燥、二次干燥三個階段
預凍階段將板層溫度先以約O. 8°C/min的速率從室溫降至到-25°C，并在此溫度下維持I 3小時；
一次干燥階段開啟真空泵，以每小時升高2. O 3. (TC的升溫速度升溫至_15°C，維持 4 8小時；
二次干燥階段以每小時升高8. O 12. (TC的升溫速度升溫至25°C，維持4 6小時。
優選地，本發明提供的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法預凍階段的維持時間為2小時。優選地，本發明提供的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法一次干燥階段升溫速度為每小時2. 5°C，維持時間為6小時。優選地，本發明提供的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法二次干燥階段升溫速度為每小時10°c，維持時間為5小時。采用本發明所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，可以將鹽酸吉西他濱凍干組合物的凍干時間由40小時縮短至22小時，降低能耗，且生產效率明顯提高。
具體實施例以下通過實施例進一步說明本發明，這些實施例不應作為本發明的限制。實施例I :鹽酸吉西他濱凍干粉針制備(鹽酸吉西他濱、ΗΡ-β -⑶、甘露醇和醋酸鈉的重量配比為1:0.45:0. 45:0. 05 ;鹽酸吉西他濱和HP-β -⑶摩爾比為1:0. 08)
處方
權利要求
1.一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于由鹽酸吉西他濱、環糊精或環糊精衍生物、凍干賦形劑和PH調節劑組成，其重量配比為1:0. 2^0. 55:0. 2^0. 7:0. Of 0. I。
2.根據權利要求I所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于所述環糊精或環糊精衍生物選自磺丁基醚-P -環糊精和羥丙基-P -環糊精。
3.根據權利要求I所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖中的一種或多種。
4.根據權利要求I所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于所述pH調節劑為醋酸鈉。
5.根據權利要求I所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于由鹽酸吉西他濱、羥丙基-￠-環糊精、甘露醇和醋酸鈉組成，其重量配比為I: 0.4: 0.4:0.06。
6.根據權利要求廣5中任意一項所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其特征在于包含如下步驟Ca)將鹽酸吉西他濱、環糊精或環糊精衍生物、凍干賦形劑和pH調節劑加入水中溶解；(b)調pH，過濾除菌；(C)冷凍干燥制成無菌粉末狀藥物組合物；(d)密封容器。
7.根據權利要求6所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其特征在于步驟(b) 中調pH至2. 7 3. 3。
8.根據權利要求6所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其特征在于步驟(c) 中冷凍干燥分為預凍、一次干燥、二次干燥三個階段預凍階段將板層溫度先以約0. 8°C /min的速率從室溫降至到_25°C，并在此溫度下維持f 3小時；一次干燥階段開啟真空泵，以每小時升高2. (T3. (TC的升溫速度升溫至_15°C，維持 4^8小時；二次干燥階段以每小時升高8. (T12. (TC的升溫速度升溫至25°C，維持4飛小時。
9.根據權利要求8所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其特征在于預凍階段的維持時間為2小時。
10.根據權利要求8所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其特征在于一次干燥階段升溫速度為每小時2. 5°C，維持時間為6小時。
11.根據權利要求8所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其特征在于二次干燥階段升溫速度為每小時10°C，維持時間為5小時。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法，用于解決目前的鹽酸吉西他濱凍干制劑穩定性差、生產周期長的技術問題。本發明的鹽酸吉西他濱凍干組合物，由鹽酸吉西他濱、環糊精或環糊精衍生物、凍干賦形劑和pH調節劑組成，其重量配比為1:0.2~0.55:0.2~0.7:0.01~0.1。本發明的有益效果是，由于在鹽酸吉西他濱的凍干組合物中加入適量的增溶劑環糊精或環糊精衍生物，可增加鹽酸吉西他濱的溶解性，保證制劑具有良好的重構性和穩定性，縮短了藥品生產周期，降低了能耗，便于貯存和運輸，為臨床用藥提供了安全保障。
文檔編號A61K9/19GK102579372SQ20121006678
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月15日 優先權日2012年3月15日
發明者劉媛媛, 劉峰, 劉磊娜, 劉翠艷, 卜利超, 樊俊紅, 王彥, 王芳 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司