專利名稱：石杉堿甲多晶型體、其制備方法、包含所述多晶型體的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)多晶型研究領(lǐng)域，具體涉及利用不同結(jié)晶方法制備石杉堿甲多晶型體及其合成工藝研究。
背景技術(shù)：
多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型還包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解度、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。通過選擇具有不同溶解度和/或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影響藥物的實(shí)際血液水平。阿爾茨海默病(Alzheimer, s disease, AD)是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能缺損為主要臨床特征、多病因參與的神經(jīng)退行性疾病。我國65歲以上的北方城鎮(zhèn)居民的AD患病率為6. 9%，接近歐洲(6. 4% )和日本(7. 0% )。隨著人均壽命的延長，AD已成為繼心血管病和癌癥之后威脅老年人群健康的第三大“殺手”，其機(jī)理研究和藥物開發(fā)日益受到社會重視。石杉堿甲(Huperzine A)的化學(xué)名稱為(5R, 9R, 11E) _5_氨基-11-乙叉基-5,6,9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶-2 (IH)酮。其結(jié)構(gòu)式如(I)所示。石杉堿甲是由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中國科學(xué)院上海藥物研究所從民間草藥石杉科石杉屬蛇足衫(千層塔)中分離得到的一種天然生物堿，具有極高的選擇性抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶和增強(qiáng)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的功能，于1994年被成功開發(fā)應(yīng)用于治療AD病患。1996年，我國批準(zhǔn)其口服片劑為二類新藥，并用于治療阿爾茨海默癥(Alzheimer’diseasezjD)，是第二代乙酰膽堿酯酶抑制藥。藥理研究顯示相比于目前已開發(fā)用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑他克林、多奈哌齊和利伐斯的明，石杉堿甲具有以下優(yōu)點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特，易透過血腦屏障，口服生物利用度好，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的選擇性高且作用持續(xù)更長，對外周膽堿能副作用更弱。而且，石杉堿甲對多種認(rèn)知功能缺陷的動物模型均具有改善 學(xué)習(xí)、記憶的作用，功效也比多奈哌齊和他克林更強(qiáng)。除提高中樞膽堿能系統(tǒng)功能外，石杉堿甲還具有提高腦內(nèi)多巴胺、單胺及Y-氨基丁酸(GABA)能和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功能，可以有效對抗多種損傷劑造成的細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激。已知多種神經(jīng)退行性疾病如腦缺血、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森氏癥等的病理過程中都出現(xiàn)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，后者導(dǎo)致的自由基損傷被認(rèn)為是誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的最后共同通路。石杉堿甲的多靶點(diǎn)作用提示，它對包括AD的其它多種神經(jīng)退行性疾病的治療具有廣闊的潛在治療前景，值得臨床擴(kuò)大研究和進(jìn)一步開發(fā)。
權(quán)利要求
1.一種石杉喊甲晶體，其為以下晶型中的一種 I晶型，所述I晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為7.782、12. 919、13. 869、14. 536、15. 658,22. 634,23. 611,24. 899 處有明顯的特征吸收峰； II晶型，所述II晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為9.215、11. 840、13. 418、14. 906、15. 359、16. 752、18. 527 和 24. 471 處有明顯的特征吸收峰； III晶型，所述III晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為6.781、13. 578、15. 34、16. 10、17. 156,23. 698,25. 983 和 26. 322 處有明顯的特征吸收峰； IV晶型，所述IV晶型使用Cu-K a的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為13.001,14. 780,19. 660,20. 259,22. 220,22. 938,23. 920 和 25. 139 處有明顯的特征吸收峰； V晶型，所述V晶型使用Cu-K a的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為9.022、11. 940、13. 421、14. 641、17. 004、17. 980,21. 699 和 24. 081 處有明顯的特征吸收峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的石杉堿甲晶體，其特征在于 所述I晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為7. 782、12.919,13. 869,14. 536,15. 658,17. 025,18. 023,18. 751,19. 463,20. 171,22. 101,22. 634、23. 611、24. 899等處有明顯的特征吸收峰； 所述II晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為9. 215、11.840,13. 418,14. 906,15. 359,16. 752,18. 527,19. 139,19. 570,21. 669,24. 471 等處有明顯的特征吸收峰； 所示III晶型使用Cu-K a的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為6. 781、12.46,13. 578,15. 34,16. 10,17. 156,20. 461,22. 668,23. 698,24. 281,24. 945,25. 983、26. 322,27. 715等處有明顯的特征吸收峰； 所示IV晶型使用Cu-K a的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為8. 001、10.782,11. 961,13. 001,13. 699,14. 016,14. 780,15. 920,18. 121,18. 961,19. 660,20. 259、22. 220,22. 938,23. 920,25. 139等處有明顯的特征吸收峰； 所述V晶型使用Cu-Ka的X-射線粉末衍射方法，以度表示的2 0角在約為9. 022、11.940,13, 421,14. 641,17. 004,17. 980,21. 699,23. 344,24. 081,25. 641 等處有明顯的特征吸收峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的石杉堿甲晶體，其特征在于 所述I晶型具有基本上如圖Ia所示的粉末X-射線衍射圖； 所述II晶型具有基本上如圖2a所示的粉末X-射線衍射圖； 所示III晶型具有基本上如圖3a所示的粉末X-射線衍射圖； 所述IV晶型具有基本上如圖4a所示的粉末X-射線衍射圖； 所述V晶型具有基本上如圖5a所示的粉末X-射線衍射圖。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的石杉堿甲晶體，其特征在于 所述I晶型具有基本上如圖lb、lc、ld所示的DSC熱譜、紅外光譜和拉曼光譜； 所述II晶型具有基本上如圖2b、2c、2d所示的DSC熱譜、紅外光譜和拉曼光譜； 所示III晶型具有基本上如圖3b、3c、3d所示的DSC熱譜、紅外光譜和拉曼光譜； 所述IV晶型具有基本上如圖4b、4c、4d所示的DSC熱譜、紅外光譜和拉曼光譜；所述V晶型具有基本上如圖5b所示的紅外光譜。
5.權(quán)利要求I所述的石杉堿甲晶體的制備方法，其具體為 方法I :將天然提取的石杉堿甲無定形原料中加入有機(jī)溶劑中，加熱到50°C并保持在50°C攪拌72h，過濾并在室溫下?lián)]干溶劑后再用油泵減壓干燥12小時(shí)得到I晶型的石杉堿甲晶體； 方法2 :將方法I中制得的石杉堿甲I晶型加入有機(jī)溶劑中，加熱到50°C并保持在50°C攪拌48h，過濾并在室溫下?lián)]干溶劑后置于100°C真空干燥箱中，在抽真空條件下干燥24小時(shí)得到III晶型的石杉喊甲晶體； 方法3 :將天然提取的石杉堿甲無定形原料中加入有機(jī)溶劑中，加熱到50°C并保持在50°C攪拌72h，過濾并在室溫下?lián)]干溶劑后置于10(TC真空干燥箱中，在抽真空條件下干燥24小時(shí)得到IV晶型的石杉喊甲晶體； 方法4 :將方法I中制得的石杉堿甲I晶型置于125°C的烘箱中，加熱2小時(shí)后得到II晶型的石杉喊甲晶體；或者 將方法2中制得的石杉堿甲III晶型在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到220°C并在該溫度下保持I小時(shí)得到II晶型的石杉堿甲晶體；或者 將方法3中制得的石杉堿甲IV晶型置于125°C的烘箱中，加熱4小時(shí)后得到II晶型的石杉喊甲晶體； 方法5 :將天然提取的石杉堿甲無定形原料中加入有機(jī)溶劑中，攪拌形成泥漿狀混合溶液，密封后放入50°C的恒溫條件下靜置72h，然后于25°C靜置96h，將上清液移除，抽干得到石杉堿甲V晶型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于 所述有機(jī)溶劑為丙酮、甲乙酮、硝基甲烷、乙腈和甲基叔丁基醚。
7.—種藥物組合物，其包含藥物有效量的權(quán)利要求I所述的石杉堿甲晶體以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述賦形劑包括常規(guī)的填充劑、崩解劑、粘合劑，所述填充劑包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣，所述崩解劑包括羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；所述粘合劑包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿；所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
9.權(quán)利要求I所述的石杉堿甲晶體在制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默癥、血管性癡呆、智力低下、精神分裂癥和記憶障礙。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種石杉堿甲多晶型體、其制備方法、包含所述多晶型體的藥物組合物及其用途。部分所述的石杉堿甲多晶型體具有比現(xiàn)市售藥用晶型更好的溶解性，更有利于藥物的吸收。還有部分所述的石杉堿甲多晶型體具有比市售藥用晶型低得多的吸濕性，更有利于藥物制劑的制備和儲存。
文檔編號A61P25/18GK102627605SQ20121007847
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者張奇, 戴文娟, 梅雪鋒, 章海燕, 陸驪燁 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所