專利名稱：可延展可生物降解的止血劑的制作方法
可延展可生物降解的止血劑本發明涉及可用于出血骨組織的機械封閉(mechanical sealing)的可延展(malleable)可生物降解的止血劑，將這種類型的可延展可生物降解的止血劑成形的方法和具有包含這種類型的可延展可生物降解的止血劑的涂層的醫療植入物。在術中根據解剖學狀況通過不同方法，例如血管的電凝(烙術(caut er i sat i on ))實現止血。在頭顱區中和主要在胸骨處的許多外科手術中，使用骨蠟封閉毛細血管和因此實現在這些位置中發生的由解剖學狀況造成的強出血的止血。在該方法中，首先由外科醫生將骨蠟捏軟，隨后直接壓到出血骨區域上和/或中。這阻塞血流，導致發生血腫和供血管最終被血纖蛋白封閉。 骨臘自19世紀起為人所知并通常含有白蜂臘(bleached bees wax)和增塑劑。可以使用包括杏仁油、凡士林、棕櫚酸、異丙酯和肉豆蘧酸異丙酯的物質作為增塑劑。傳統骨蠟在室溫下是粘性物質并相對難揉捏。蜂蠟中所含的增塑劑用于軟化該蠟和在揉捏骨蠟時由于手溫而使其可延展。基于蜂蠟的骨蠟被認為在人體中不可降解。蜂蠟的常見組分包括肉豆蘧酸和高級醇的酯，例如肉豆蘧酸蜂花酯。據推測，人體沒有適于在合理時間量內降解極疏水酯的酶。目前可購得的骨蠟具有極好止血作用，但并非很少在人體內造成損害(S. E. Katz, J. Rotmann: Adverse effects of bone wax in surgery of theorbit. Ophthal Plast. Reconstr. 1996, 12 (2) 121-126 ;M. Lavigne 等人Bone-waxgranuloma after femoral neck osteoplasty. Can. J. Surg. 2008, 51 (3) E58-60 ；R.T. Allison: Foreign body reactions and an associated histological artifact dueto bone wax. Br. J. Biomed. Sci. 1994, 51 (I) 14-17 ；0. Eser 等人:Bone wax asa cause of foreign body reaction after lumbar disc surgery: A case report. Adv.Ther. 2007, 24 (3) 594-7)。在濕以及含脂骨組織上的極好粘合作用可以被視為傳統骨蠟的主要優點。傳統骨蠟的許多替代品是根據現有技術已知的。EP 0109310例如公開了基于脂肪酸的鈣鹽和羥基碳酸的低聚物的蠟狀物質。從US 4595713,DE 3229540, DE 1985889 和 EP 1142597 中獲知含有羥基碳酸，例如乳酸和6-羥基碳酸的低聚酯的蠟狀組合物。已經看出，在使用所述蠟狀組合物時在水解降解過程中生成酸性降解產物，其由于PH值的局部降低而不利地影響骨組織。基于聚醚的組合物是有前途發展的(US 2009286886，US 2011002974)。例如，聚(丙二醇-共-乙二醇)可用作聚醚。所述組合物暴露于手溫時可揉捏和可鋪展。但是，所述聚醚在水性介質(aqueous media)中的良好溶解度必須被視為缺點。這使所述組合物的粘合在強出血骨組織存在下由于該蠟狀組合物開始溶解而更困難。這可能造成繼發性出血，這又使封閉材料開始溶解或完全溶解。但是，所述混合物的一個特定優點在于，它們對骨愈合沒有任何阻礙作用并通過腎途徑完全清除(A. Suwan等人Controversial roleof two different local haemostatic agents on bone healing. J. Am. Sci. 2010, 6
(12)15-163)。因此，仍然需要與上述缺點無關聯的可延展的可生物降解的止血劑。所述止血劑應該是與迄今可購得的類似骨蠟的在體溫下可揉捏和可延展的物質。所述止血劑的粘度應高到足以使該物質承受出血壓力。此外，該止血劑應具有充足內聚力以使其在與血液或其它水性介質接觸后幾分鐘內不崩解或溶解。此外，該止血劑不應釋放任何顯著量的酸性或堿性組分以致不通過非生理PH破壞骨組織。此外，該材料應該可生物降解或其應能腎清除以致沒有可能損害骨組織愈合過程的該材料的永久阻塞效應。此外，該物質在揉捏或施加時不應粘著到橡皮手套上。因此，根據本發明，目的是提供可用于出血骨組織的機械封閉的有利的可延展可生物降解的止血劑。本發明的另一目的是提供將這種類型的可延展可生物降解的止血劑成形的方法。本發明的另一目的是提供具有包含這種類型的可延展可生物降解的止血劑的涂層的醫療植入物。通過獨立權利要求的主題實現所述目的。 因此，本發明提供可延展可生物降解的止血劑，其包含(a)至少一種具有高于37°C的熔融溫度的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯，(b)至少一種至少部分以微粒形式存在并具有高于37°C的熔融溫度的填充劑，和(c)至少一種具有不高于37°C的熔融溫度和在25°C下的溶解度小于50克/升水的化合物。本發明還提供將這種類型的可延展可生物降解的止血劑成形的方法，包括步驟(a)提供根據權利要求1-42任一項的可延展可生物降解的止血劑，(b)將該可延展可生物降解的止血劑加熱至35-40°C的溫度，和(c)將該加熱的可延展可生物降解的止血劑成形。此外，本發明提供具有包含這種類型的可延展可生物降解的止血劑的涂層的醫療植入物。本發明基于令人驚訝的發現，即組分(a)、(b)和(C)的相互作用能夠提供有效充當止血劑并可用于封閉出血骨組織的混合物。在這方面，特別令人驚訝的是，基于組分(a)至(c )的本發明的止血劑作為可粘合到干和濕表面上的蠟狀可揉捏物質存在。所述混合物的粘度和機械穩定性令人驚訝地足夠高以致其可作為有效止血劑用于遏止出血和承受在受傷情況下出現的出血壓力。盡管該混合物可生物降解，其令人驚訝地具有充足機械穩定性以在與血液接觸時不崩解。不希望受制于理論考慮，所述有利性質看起來基于穩定基質的形成，其中以微粒形式存在的填充劑通過至少一種具有高于37°C的熔融溫度的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯相互粘合。至少一種具有不高于37°C的熔融溫度和小于50克/升水的在25°C下的溶解度的化合物的額外使用確保由此形成的混合物可延展。令人驚訝地，這不損害由此形成的止血劑的機械穩定性。在這方面，特別令人驚訝的是，具有不高于37°C的熔融溫度和小于50克/升水的在25°C下的溶解度的化合物不離開止血劑或從止血劑中釋放出來，而是牢固包封在該體系中，這可能基于基質的形成。根據本發明，提供止血劑。根據本發明，止血劑應被理解為是具有止血性質的組合物。本發明的止血劑可延展。在此，可延展性應被理解為是止血劑在受力時不可逆地改變形狀和在受力后保持所述形狀的性質。此外，本發明的止血劑可生物降解。在此，物質如果可被人體降解則被稱作可生物降解。
本發明的止血劑在25°C的室溫下優選具有5. 0至9. 0的在水中的pH，更優選5. 5至8. 5的pH，再更優選6. 0至8. 0的pH，特別優選6. 5至7. 5的pH。根據一個優選實施方案，本發明的止血劑不含羥基碳酸的低聚酯，特別是不含乳酸或6-羥基己酸的低聚酯。本發明的可生物降解的止血劑含有至少一種具有高于37°C的熔融溫度的飽和甘油_1，2，3-三脂肪酸酯作為組分(a)。根據一般用途，飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯應被理解為是具有三個各自沒有碳-碳多重鍵的脂肪酸殘基的甘油酯。用作組分(a)的所述至少一種飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯的熔融溫度高于370C，優選高于40°C，更優選高于42°C，再更優選高于45°C。在整個本發明的范圍中，熔融溫度應被理解為是各自物質從固態向聚集液態過渡的溫度。如果物質從固態向聚集液態的過渡不在特定溫度下而是在一定熔融范圍內發生，本發明的范圍具有被理解為是所述熔融范圍的兩個極限溫度的下限的熔融溫度。在規定范圍內的熔融溫度確保飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯不熔融且該止血劑在37°C的體溫下不軟化。所述至少一種組分(a)優選選自包含至少一個具有12-28個碳原子，更優選14_24個碳原子，再更優選12-22個碳原子的脂肪酸殘基的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯。根據一個特別優選的實施方案，組分(a)優選選自具有三個含12-28個碳原子，優選14-24個碳原子，再更優選12-22個碳原子的脂肪酸殘基的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯。該脂肪酸殘基可以是支化的，但優選是非支化的。此外，任選地，該脂肪酸殘基可以是取代的。但是，該脂肪酸殘基優選未取代。該脂肪酸殘基優選選自月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸和山崳酸的脂肪酸殘基。用作組分(a)的酯可具有相同殘基。另一方面，組分(a)也可以是混合酯。在本文中，混合酯應被理解為是包含至少兩個不同的脂肪酸殘基的酯。特別地，在該混合酯中可存在三個不同的脂肪酸殘基。根據一個優選實施方案，組分(a)選自甘油-1，2，3-山崳酸酯、甘油_1，2，3_三硬脂酸酯和甘油-1，2，3-三棕櫚酸酯。組分(a)看起來充當本發明的止血劑中的基質形成物質。在這方面,其看起來承擔粘合劑的作用，其通過與其余組分，特別是與作為組分(b)存在的填充劑強粘合來提供止血劑的格外高的機械穩定性。所述至少一種組分(b)是至少一種至少部分以微粒形式存在并具有高于37°C的熔融溫度的填充劑。用作組分(b)的填充劑的熔融溫度優選高于40°C，更優選高于42°C，再更優選高于45°C。這確保該填充劑不熔融且止血劑在37°C的體溫下不軟化。用作組分(b)的填充劑優選親水。根據一個優選實施方案，該填充劑具有至少70克/升水的在25°C下的溶解度，更優選至少100克/升水的溶解度，再更優選至少130克/升水的溶解度。填充劑至少部分以微粒形式存在。優選至少30%，更優選至少50%，再更優選至少70%，特別優選至少90%，再更特別優、選至少95%，特別是至少99%的填充劑以微粒形式存在。存在的填充劑的顆粒的形狀可不同。例如，填充劑的顆粒可以是球形、立方體或不規則形狀。填充劑的顆粒優選具有50納米至500微米，更優選100納米至100微米，再更優選500納米至100微米的平均粒徑。在此，平均粒徑應被理解為是指至少50%的顆粒具有規定的粒徑。根據一個優選實施方案，組分( b)是親水填充劑。在水存在下具有6-8的pH值的填充劑經證實特別有利。組分(b )優選選自聚醚和鈣化合物。根據本發明的一個實施方案，適合作為組分(b)的聚醚選自至少環氧乙烷的聚合物、至少環氧丙烷的聚合物、至少環氧乙烷的共聚物、至少環氧丙烷的共聚物和至少環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物。該環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物也可以是嵌段共聚物，特別是泊洛沙姆。在這方面，聚烷基醚，例如泊洛沙姆、聚乙二醇或聚(丙二醇-共-乙二醇)的使用經證實特別有利。根據另一優選實施方案，用作組分(b)的聚醚選自聚乙二醇35，000、聚環氧乙烷100，000、聚環氧乙燒300，000、聚環氧乙燒I, 000, 000和聚氧乙烯含量為50-80重量％的聚
(丙二醇-共-乙二醇)。此外，優選使用具有高于45°C的軟化溫度的親水填充劑作為組分(b)。已明顯看出，具有45°C的軟化點的親水填充劑使本發明的止血劑表現出令人驚訝地高的機械穩定性。根據另一優選實施方案，組分(b)可以是鈣化合物。所述鈣化合物可以例如是鈣鹽。根據本發明，鈣鹽應被理解為是指含有至少鈣離子作為陽離子組分的鹽。在該鹽中可存在除鈣離子外的其它陽離子組分。所述其它陽離子組分可以例如是元素周期表第一或第二主族的元素，特別是鈉、鎂或鍶的陽離子。經證實特別有利的是，用作組分(b)的鈣化合物是至少一種無機酸的鹽。該鈣化合物還可以含有除衍生自無機酸的陰離子外的其它陰離子組分。所述其它陰離子組分可以例如是鹵素陰離子(halogenide anion)或氫氧根陰離子。所述至少一種無機酸的鹽優選選自碳酸、磷酸和硫酸的鈣鹽。因此，該鈣鹽可以例如是碳酸鈣、白云石、a-碳酸三鈣、3 -碳酸三鈣、羥磷灰石、碳酸磷灰石、磷酸八鈣、制成無水的磷酸鈣、3 -硫酸三鈣、二水合硫酸鈣和半水合硫酸鈣。所述鈣鹽非常生物相容并通過破骨細胞的作用或通過簡單溶解而降解。半水合硫酸鈣的使用經證實特別有利。含有半水合硫酸鈣作為組分(b)的本發明的止血劑令人驚訝地可通過水或水性液體，如血液的作用獨立地硬化，而不損失該止血劑的格外高的粘度和機械穩定性。已明顯看出，組分(b)確保與本發明的止血劑中的其余組分，特別是與具有高于37°C的熔融溫度并用作組分(a)的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯的強粘合。令人驚訝地，組分(b)看起來還充當增量劑。因此，已明顯看出，組分(b)在長時間暴露在水或水性液體，例如血液中后從本發明的止血劑中溶解出來，但不損害該止血劑的機械穩定性。令人驚訝地，所述溶解在止血劑中產生中空空間和隨后孔隙體系，這例如允許骨組織滲入該止血劑中，從而與具有阻塞效應的止血劑相比顯著加速愈合過程。本發明的止血劑含有至少一種具有不高于37°C的熔融溫度和小于50克/升水的在25 °C下的溶解度的化合物作為組分(c )。根據一個優選實施方案，該止血劑中所含的作為組分(C)的化合物具有不高于360C的熔融溫度，更優選不高于35 V的熔融溫度，再更優選不高于34°C的熔融溫度，特別優選不高于32°C的熔融溫度，更特別優選不高于30°C的熔融溫度。根據另一優選實施方案，組分(C)在25°C下的溶解度小于40克/升水，更優選小于30克/升水，再更優選小于25克/升水，特別優選小于15克/升水，再更特別優選小于10克/升水，特別是小于5克/升水。
組分(C)可以例如是飽和脂肪酸酯。根據一般用途，飽和脂肪酸酯被理解為是具有一個或多個脂肪酸殘基的酯化合物，由此脂肪酸殘基各自不含碳-碳多重健。用作組分(C)的飽和脂肪酸酯的脂肪酸殘基優選具有8-28個碳原子，更優選8-22個碳原子，再更優選8-18個碳原子。該脂肪酸殘基可以是支化的，但優選是非支化的。此夕卜，所述脂肪酸殘基可具有取代基，但優選未取代。可想到的脂肪酸殘基是例如辛酸殘基、壬酸殘基、癸酸殘基、月桂酸殘基、肉豆蘧酸殘基、棕櫚酸殘基、十七酸殘基、硬脂酸殘基、花生酸殘基和山崳酸殘基。根據一個優選實施方案，該飽和脂肪酸酯選自(i )多元醇和至少一種脂肪酸的酯、
(ii)烷基脂肪酸酯和(iii)聚醚和脂肪酸的酯。根據本發明的一個實施方案，該飽和脂肪酸酯是多元醇和至少一種脂肪酸的酯。這可以例如是鏈長為2-4個碳原子的多元醇的酯，優選鏈長為3個碳原子的多元醇的酯。所述多元醇可以是取代或未取代的。甘油、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇的酯經證實特別優選。優選的多元醇和至少一種脂肪酸的酯選自甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、1，2-丙二醇單酯、1，2-丙二醇二酯、1，3-丙二醇單酯和1，3-丙二醇二酯。所述多元醇和至少一種脂肪酸的酯的脂肪酸殘基可以相同。但是，所述酯也可以是多元醇和多于一種脂肪酸的混合酯。要提到的多元醇和至少一種脂肪酸的酯的實例包括甘油-1，2，3-三辛基酯、甘油和辛酸和月桂酸的混合酯、丙-1，2-二醇-二脂肪酸酯和1，3-二羥基-2，2-二(羥甲基)丙烷的脂肪酸酯。根據另一實施方案，該飽和脂肪酸酯也可以是烷基脂肪酸酯。該烷基脂肪酸酯的烷基殘基優選具有1-8個碳原子的鏈長，更優選1-6個碳原子的鏈長，再更優選1-4個碳原子的鏈長，特別優選1-3個碳原子的鏈長。該烷基脂肪酸酯的烷基殘基可以是支化或非支化的。此外，任選地，該烷基脂肪酸酯的烷基殘基可以被取代。所述烷基脂肪酸酯優選選自脂肪酸甲酯、脂肪酸乙酯、脂肪酸丙酯和脂肪酸異丙酯。該烷基脂肪酸酯優選選自月桂酸乙酯、肉豆蘧酸甲酯、肉豆蘧酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸甲酯、棕櫚酸乙酯和棕櫚酸異丙酯。根據另一實施方案，用作組分(C)的飽和脂肪酸酯是聚醚和脂肪酸的酯。所述酯優選選自脂肪酸和至少環氧乙烷的聚合物的酯、脂肪酸和至少環氧丙烷的聚合物的酯、月旨肪酸和至少環氧乙烷的共聚物的酯、和脂肪酸和至少環氧丙烷的共聚物的酯。經證實特別有利的是，用作組分(C)的聚醚和脂肪酸的酯選自乙二醇脂肪酸酯。組分(c )在本發明的止血劑中的存在降低熔融范圍并由此確保該止血劑的可延展性。此外，組分(C)還充當潤滑劑，因為其明顯降低歸因于其余組分的摩擦。此外，令人驚訝地已明顯看出，組分(C)能夠降低用作止血劑中的組分(a)的甘油-1，2，3-三脂肪酸酯的本來不可避免的重結晶。本發明的止血劑在組分(a)、( b )和(c )方面的組成不受特別限制。根據本發明的一個優選實施方案，相對于止血劑總重量，該止血劑含有3-50重量％的所述至少一種組分(a)、10-80重量％的所述至少一種組分(b)和10-50重量％的所述至少一種組分(C)。根據一個特別優選的實施方案，相對于止血劑總重量，本發明的止血劑含有5-40重量％的所述至少一種組分(a)、20-75重量％的所述至少一種組分(b)和20-40重量％的 所述至少一種組分(C)。形成組分(b)在組分(C)中的溶解度低的穩定基質經證實特別有利。因此，組分(b)在25°C下的溶解度優選小于50克/升組分(C)，更優選小于20克/升組分(C)，再更優選小于10克/升組分(c)，特別優選小于5克/升組分(C)，再更特別優選小于3克/升組分(C)。此外，為了形成穩定基質，已經發現，組分(b)在止血劑的組分(a)和(C)中的溶解度低特別有利。因此，相對于組分(a)和(c)的總重量，所述至少一種組分(b)在25°C下的溶解度優選小于5重量％,更優選小于3重量％,再更優選小于I重量％。任選地，本發明的止血劑可包含除組分(a)、(b)和(C)外的其它組分。例如，在本發明的止血劑中可含有至少一種其它鈣鹽。所述鈣鹽優選選自氯化鈣、乙酸鈣和乳酸鈣。已明顯看出，所述鈣鹽中所含的鈣離子作為凝血因子IV作用于繼發性凝血，由此促進凝血。所述其它鈣鹽的比例優選小于止血劑總重量的2重量％。添加至少一種選自氯化鈣、乙酸鈣和乳酸鈣的易溶鈣鹽或所述至少一種纖維蛋白溶解抑制劑能使本發明的止血劑不僅實現機械止血，還通過生物化學途徑止血。根據另一優選實施方案，本發明的止血劑進一步含有至少一種纖維蛋白溶解抑制齊U。可想到的纖維蛋白溶解抑制劑特別是e-氨基碳酸類的成員。e-氨基碳酸是賴氨酸類似物并作用于纖溶酶原一纖溶酶的前體，以抑制通常造成纖維蛋白的酶促裂解的纖溶酶的生成。因此，這使纖維蛋白穩定化，這局部促進凝血。氨基碳酸、6-氨基己酸、4-(氨基甲基)苯甲酸和反式-4-(氨基甲基)環己-I-碳酸經證實特別有利于此用途。根據進一步優選的實施方案，本發明的止血劑含有至少一種選自抗生素和防腐劑的物質。氨基糖苷抗生素、糖肽抗生素、林可酰胺抗生素和肽抗生素類的成員優選作為抗生素。可想到的防腐劑是例如，聚鹽酸己雙胍、鹽酸奧替尼啶和氯己定。所述抗生素和/或防腐劑的存在能夠借助該止血劑實現有效的局部抗感染。可通過多種途徑制造本發明的止血劑。根據本發明的一個實施方案，通過首先將止血劑的所有組分置于合適的混合容器中，制造該止血劑。隨后，可以例如通過攪拌混合各個組分。優選隨后加熱由此獲得的混合物。將該混合物加熱至高于組分(a)、(b)和(C)的熔點的溫度經證實有利。例如，可以將該混合物加熱至高于50°C的溫度，優選加熱至高于60°C的溫度，再更優選加熱至高于70°C的溫度。在該方法中，可以例如將該混合物加熱至500C -IOO0C的溫度，優選加熱至60°C -950C的溫度，再更優選加熱至70°C -90°C的溫度。因此根據本發明有利的是，在該混合物加熱過程中形成熔融質。該加熱優選可進行至少5分鐘。例如，可以將該混合物加熱5分鐘-4小時，優選15分鐘-2小時，再更優選30分鐘-60分鐘。在這方面，優選攪拌該混合物。攪拌該熔融質能夠實現該混合物的簡單均化和簡化由組分(a)、(b)和(c)形成基質。隨后，可以將該加熱的混合物冷卻。優選將該混合物冷卻至15°C _30°C的溫度，更優選冷卻至20°C -25°C的溫度。隨后，任選地，可以進一步均化該冷卻的混合物。可以例如通過捏合或研制該混合物來進行均化。

組分(a)、(b )和(c )以外的組分可以在組分(a)、(b )或(c )之前，與組分(a)、(b )和(c) 一起，或這些分別在一個或多個進一步程序步驟中添加到該混合物中。根據本發明的另一實施方案，將組分(a)、(b)和(C)的僅一項或兩項，而非全部，置于合適的混合容器中。通常，所述組分哪種先置于混合容器中不重要。如果要先將一種組分置于混合容器中，所述組分優選是組分(a)或組分(C)。如果將兩種所述組分置于混合容器中，所述組分優選是組分(a)和(C)。沒有最先置于混合容器中的剩余組分可以在稍晚時間點添加。可以例如在已置于混合容器中的組分的加熱或冷卻后繼續進行所述組分的添加。將本文所述的本發明的止血劑結構化以使其在37°C的溫度下可延展和容易揉捏并強粘合到干和濕表面上。因此，本發明還涉及將本發明的止血劑成形的方法。在這種方法中，先提供上述止血劑。不限制其供應形式。但是，該止血劑通常在容器中提供。優選將所述容器結構化以便使用者容易打開。可想到的合適的容器是例如，罐(tin)、瓶、袋或盒，它們各自可帶有合適的封閉裝置。通常由使用者在打開容器后從袋中取出該止血劑。在已提供后，將該止血劑加熱。加熱優選進行至35_40°C的溫度。該止血劑在所述溫度下容易成形。根據一個優選實施方案，由使用者的至少一只手實施加熱。由使用者加熱本發明的止血劑可以例如通過揉捏止血劑進行。由于本發明的止血劑不會粘著到使用者的手套上，在用使用者的至少一只手加熱該止血劑時，使用者可佩戴手套。但是，在這方面，應優選選擇手套以致使用者的手溫可經由手套傳遞至止血劑。由具有相應的合適熱導率的材料制成的手套是根據現有技術公知的并通常作為適合實驗室活動或醫療活動的手套出售。根據另一實施方案，也可以通過其它方式，優選通過添加外熱，例如通過照射其來加熱止血劑。因此，根據所述實施方案不由使用者的一只手實施加熱。但是，由使用者的至少一只手加熱經證實特別優選。此外，將本發明的止血劑成形。成形優選被理解為是所提供的止血劑的形狀或幾何形狀的任何改變。優選由使用者的至少一只手實施成形。也可以在使用者佩戴手套時進行該成形。本發明的止血劑的成形已例如通過使用者揉捏該止血劑來加熱該止血劑。因此，本發明的范圍包括加熱止血劑的步驟，通過使用者的連續動作實施止血劑成形步驟。此外或取而代之，可以在將止血劑加熱至35-40°C的溫度后實施成形。該成形可例如用于為止血劑提供適合在隨后手術過程中出血骨組織的機械封閉的形狀。在成形后，該止血劑可立即由使用者在手術中使用。本發明的止血劑可用于不同醫療用途。根據一個實施方案，該止血劑用于出血骨傷的機械封閉。為此，該止血劑充當骨封閉劑。為此目的，可以由使用者將其壓到出血骨區域上或中。此外，也可以使用本發明的止血劑作為骨替換材料。用本發明的止血劑替換一部分受損骨在這種方法中特別有利。本發明還涉及具有包含本發明的止血劑的涂層的醫療植入物。 本發明的止血劑因此可用于醫療植入物的涂層。在這方面，醫療植入物應被理解為是指在外科手術過程中至少部分插入體內的材料或器材。可以例如由金屬或塑料材料制造醫療植入物。所述醫療植入物優選是關節內支架、骨縫合材料、人造血管或!網片(hernial meshe)。可想到的關節內支架是例如膝關節假體和髖關節假體。例如板、骨髓釘和螺絲可充當骨縫合材料。根據本發明，醫療植入物的涂層應被理解為是指覆蓋并粘合到所述醫療植入物的至少一部分表面上的層。該醫療植入物的涂層包含本發明的止血劑。因此，本發明可提供完全由本發明的止血劑形成的涂層，或任選地，該涂層含有其它組分。為了涂布，優選將已加熱和適當成形的本發明的止血劑至少部分施加到醫療植入物的至少一個表面上。所述施加可以例如如下進行，將至少一部分加熱和成形和止血劑壓到醫療植入物的所述至少一個表面上，或通過止血劑相對于要涂布的醫療植入物表面的相對運動施加至少一部分止血劑，在此過程中止血劑與要涂布的醫療植入物表面接觸(例如通過將其展開)。通過下列實施例例證本發明，但這些不能被視為以任何方式或形式限制本發明。實施例
在下述實施例中使用下列化學品
甘油_1，2，3-三硬脂酸酯；
甘油_1，2，3-三棕櫚酸酯；
甘油_1，2，3-三肉豆蘧酸酯，
甘油_1，2，3-三硬脂酸酯；
甘油_1，2，3-三花生酸酯；
甘油_1，2，3-三辛酸酯；
甘油_1，2，3-三壬酸酯；
甘油-I, 2，3-三庚酸酯(Fluka)；
Mygliol 812 (在室溫下是液體并具有中等鏈長的脂肪酸的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯，主要是辛酸和癸酸的甘油-1，2，3-三脂肪酸酯)；
碳酸I丐(沉淀的，依據Ph. Eur.，Fluka)；3 -碳酸三I丐(內部合成(in-house synthesis))；
二水合硫酸I11KFluka,依據 Ph. Eur. , Fluka)；
半水合硫酸鈣(通過使用Fluka 二水合硫酸鈣的熱脫水內部合成)；
6-氨基己酸(Fluka)；
4_(氨基甲基)苯甲酸(Aldrich)；
反式-4-(氨基甲基)環己-I-碳酸(氨甲環酸)；
LM-trol micro 127 (聚(丙二醇-共-乙二醇，Aldrich);
硫fe慶大霉素(活性系數600)。
實施例1-6
在實施例1-6中制造包含根據下表I的組成和性質的本發明的止血劑。為此，首先，將甘油-1，2，3-三棕櫚酸酯和甘油-1，2，3-三辛酸酯的量稱重加入燒杯中。隨后將所得混合物在攪拌的同時加熱至80°C 30分鐘，以致生成均勻熔融質。在該熔融質冷卻至室溫后，加入LWror micro 127和,任選地,硫酸慶大霉素。通過捏合或研制均化該混合物直至在每種情況下生成均勻無色物質。表I :根據實施例1-6的止血劑的組成和性質
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6( 3,5g; *132j 6.0￡I WJI g jW#實施例7-24
在實施例7-24中制造包含根據下表2的組成和性質的本發明的止血劑。為此，首先，將規定量的各甘油-1，2，3-三脂肪酸酯稱重加入燒杯中。隨后將所得混合物在攪拌的同時加熱至80°C 30分鐘，以致生成均勻熔融質。在該熔融質冷卻至室溫后,加入LWror micro 127和,任選地,硫酸慶大霉素。通過捏合或研制均化該混合物直至在每種情況下生成均勻無色物質。表2 :根據實施例7-24的止血劑的組成和性質
權利要求
1.可延展的可生物降解的止血劑，其含有 Ca)至少一種具有高于37°C的熔融溫度的飽和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯； (b)至少一種至少部分以微粒形式存在并具有高于37°C的熔融溫度的填充劑；和 (c)至少一種具有不高于37°C的熔融溫度和在25°C下的溶解度小于50克/升水的化合物。
2.根據權利要求I的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于該止血劑具有5. 0-9. 0，優選5. 5-8. 5的在25°C的溫度下在水中的pH。
3.根據權利要求I或2的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(b)在25°C下的溶解度小于50克/升組分(C)。
4.根據權利要求I或2的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(a)選自包含至少一個具有12-28個碳原子，優選14-24個碳原子的脂肪酸殘基的飽和甘油-1，2, 3- 二脂肪酸酯。
5.根據權利要求1-4任一項的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(a)選自甘油-1，2，3-三山崳酸酯、甘油-1，2，3-三硬脂酸酯和甘油-1，2，3-三棕櫚酸酯。
6.根據權利要求1-5任一項的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(b)在25°C下的溶解度為至少100克/升水。
7.根據權利要求1-6任一項的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(b)選自至少一種環氧烷的聚合物、至少一種環氧烷的共聚物和鈣化合物。
8.根據權利要求7的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(b)選自泊洛沙姆、聚乙二醇和聚(丙二醇-共-乙二醇)。
9.根據權利要求7的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于該鈣化合物選自碳酸鈣、白云石、a-碳酸三鈣、3 -碳酸三鈣、羥磷灰石、碳酸磷灰石、磷酸八鈣、制成無水的磷酸鈣、二水合硫酸鈣和半水合硫酸鈣。
10.根據權利要求1-9任一項的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于組分(c)是飽和脂肪酸酯。
11.根據權利要求10的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于該飽和脂肪酸酯選自(i )多元醇和至少一種脂肪酸的酯、(ii )烷基脂肪酸酯和(iii )聚醚和脂肪酸的酯。
12.根據權利要求11的可延展的可生物降解的止血劑，其特征在于該飽和脂肪酸酯選自甘油-1，2，3-三辛基酯、甘油和辛酸和月桂酸的混合酯、丙-1，2- 二醇-二-脂肪酸酯和1，3-二羥基-2，2-二(羥甲基)丙烷的脂肪酸酯、月桂酸乙酯、肉豆蘧酸甲酯、肉豆蘧酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸甲酯、棕櫚酸乙酯、棕櫚酸異丙酯和乙二醇脂肪酸酯。
13.根據權利要求1-12任一項的可延展的可生物降解的止血劑，相其含有對于該止血劑總重量3-50重量％的所述至少一種組分(a)、10-80重量％的所述至少一種組分(b)和10-50重量％的所述至少一種組分(C)。
14.根據權利要求1-13任一項的可延展的可生物降解的止血劑，進一步包含至少一種選自e-氨基碳酸的纖維蛋白溶解抑制劑。
15.根據權利要求1-14任一項的可延展的可生物降解的止血劑，進一步包含至少一種選自抗生素和防腐劑的物質。
16.成形根據權利要求1-15任一項的可延展的可生物降解的止血劑的方法，包括步驟 (a)提供根據權利要求1-15任一項的可延展的可生物降解的止血劑； (b)將該可延展的可生物降解的止血劑加熱至35-40°C的溫度；和 (c)將該加熱的可延展的可生物降解的止血劑成形。
17.根據權利要求16的方法，其特征在于由使用者的手實施該加熱、成形、或加熱和成形。
18.具有包含根據權利要求1-15任一項的可延展的可生物降解的止血劑的涂層的醫療植入物。
全文摘要
本發明涉及可用于出血骨組織的機械封閉的可延展的可生物降解的止血劑，成形這種類型的可延展的可生物降解的止血劑的方法和具有包含這種類型的可延展可生物降解的止血劑的涂層的醫療植入物。本發明的可延展的可生物降解的止血劑含有(a)至少一種具有高于37℃的熔融溫度的飽和甘油-1,2,3-三脂肪酸酯，(b)至少一種至少部分以微粒形式存在并具有高于37℃的熔融溫度的填充劑，和(c)至少一種具有不高于37℃的熔融溫度和小于50克/升水的在25℃下的溶解度的化合物。
文檔編號A61L15/42GK102727928SQ201210098879
公開日2012年10月17日 申請日期2012年4月6日 優先權日2011年4月6日
發明者S.福格特 申請人:赫羅伊斯醫療有限責任公司