本發明涉及靜電紡絲領域，具體涉及一種含有氟比洛芬的止血鎮痛可降解防粘連膜及其制備方法。
技術背景
在外科手術中，術后防粘連和創面止血是二個都必須面對的問題，是有手術史以來一直困擾國內外醫學界的難題之一。
聚乳酸作為一種重要的可生物降解高分子材料，已獲得美國fda的認可。聚乳酸防粘連產品是當今手術中使用較多的一種防粘連產品，目前市場所售聚乳酸防粘連膜，主要成分為聚乳酸及其共聚物，用于手術部位可以滿足臨床對預防組織粘連的要求，但不能起到止血鎮痛作用，且與創面粘附性較差，容易造成移位、不易固定等缺點。
氟比洛芬酯的作用機理是當氟比洛芬酯進入人體血液之后，可馬上被人體血液中存在的酯分解酶快速水解成氟比洛芬，最后由于水解出的氟比洛芬能夠抑制環氧酶的活性，因此可以實現消炎鎮痛的功能。據臨床實驗表明氟比洛芬酯的優點在于它不存在中樞抑制功能，不會導致麻醉患者的蘇醒，可用于超前鎮痛，也可在手術后立即使用，可以顯著減輕術后疼痛。氟比洛芬酯的藥用劑型單一，主要為氟比洛芬酯脂微球注射劑。氟比洛芬酯的單一劑型限制了其藥用使用價值的充分發揮，迫切需要尋求新的劑型和新的藥用材料。
殼聚糖是唯一一種天然堿性多糖，因為殼聚糖本身所具備的良好的抑菌性能、止血性能及其促進傷口愈合、減少疤痕等生物活性使殼聚糖受到越來越多生物醫藥領域專家學者的青睞。
聚乙烯薄膜與一般薄膜相比，則具有透光性好，強度高，無污染等優點；聚乙烯醇海綿在許多情況下也已經替代了傳統醫用敷料。殼聚糖-聚乙烯醇的反應原理是利用氫鍵作用使兩分子結合，而且兩分子間相容性較好，因此殼聚糖與聚乙烯醇的結合可以達到兩種材料生理功效協同增效的目的。
靜電紡絲技術是一種帶電荷的聚合物溶液或熔體在靜電場中射流，通過靜電力作為牽引力來制備聚合物超細纖維。在外加電場達到一定臨界值時，射流就會從噴絲口噴射而出，同時溶劑揮發，射流干燥固化，形成超細纖維。溶液的性質(如表面張力、電導率、黏度等)對其可紡性有重要的影響。電紡絲纖維膜由于其具有高的比表面積、高空隙率以及生物仿生等優點在術后防粘連、生物組織工程、傷口修復、皮膚燒傷等生物醫用材料領域有廣泛的應用價值。
技術實現要素：
本發明旨在提供一種同時具有止血鎮痛可降解的防粘連膜及其制備方法。
具體地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜,其特征在于：由底層和表層組成；底層和表層的厚度和比重可根據實際產品的需要進行配置。
其中，上述底層由聚乳酸溶液，通過靜電紡絲技術制造而成；
上述表層由包含有殼聚糖、聚乙烯醇和氟比洛芬酯的混合溶液，通過靜電紡絲技術復合于底層上。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜,還具有這樣的特點：即、上述聚乳酸選自分子量為3萬-20萬的聚乳酸中的一種或幾種。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜,還具有這樣的特點：即、上述聚乙烯醇選自分子量為11萬-13萬的聚乙烯醇中的一種或幾種。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜,還具有這樣的特點：即、上述殼聚糖選自脫乙酰度為80.0～95.0、分子量為20萬-40萬的殼聚糖中的一種或幾種。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜,還具有這樣的特點：即、上述殼聚糖、聚乙烯醇的質量比為5-20：5-50；
上述氟比洛芬酯的用量為殼聚糖和聚乙烯醇總質量的0.1-10％。
此外，本發明還提供了上述止血鎮痛可降解防粘連膜的制造方法，其特征在于，包括如下工藝步驟：
步驟一、制備底層：將聚乳酸溶解于酯溶劑中，然后用靜電紡絲成底層-聚乳酸膜層；
步驟二、制備表層：將殼聚糖、聚乙烯醇、氟比洛芬酯溶解于醇溶劑中，充分攪拌混勻，在步驟一的底層上靜電紡絲成表層-止血鎮痛膜層；
步驟三、將步驟二制得的靜電紡絲薄膜進行干燥，得到生物可降解的醫用手術防粘連膜，剪切、滅菌得產品。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜的制造方法，還具有這樣的特點：即、在步驟一中，將聚合物溶解于酯溶液中，得到質量百分比濃度為5％-50％的酯溶液，優選為質量百分比濃度為10％-40％的酯溶液。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜的制造方法，還具有這樣的特點：即、在步驟二，將殼聚糖、聚乙烯醇將聚乙烯醇于醇溶液后；
上述聚乙烯醇的質量百分比濃度為5％-50％；
上述殼聚糖的質量百分比濃度為5％-20％。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜的制造方法，還具有這樣的特點：即、上述酯溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯等靜電紡絲技術常用酯溶劑；
上述醇溶劑選自含氟醇溶劑，優選自多氟取代的醇溶劑，最優選自六氟異丙醇。
進一步地，本發明提供的一種止血鎮痛可降解防粘連膜的制造方法，還具有這樣的特點：即、上述靜電紡絲的工藝參數如下：電壓為5-25kv，進料速度為0.1-1.5ml/h，環境濕度為20-80％，接收板到針孔的距離為5-25cm。
本發明的作用和效果：
本發明制得的止血鎮痛防粘連膜，外觀為白色薄膜，其形狀和厚度可以通過調節靜電紡絲過程中的各個參數實現調整。
本發明制得的止血鎮痛防粘連膜中，殼聚糖作為具有可降解性的止血劑材料與具備良好的生物親和性和水溶性的高分子化合物聚乙烯醇的復合可以達到兩種材料生理功效協同增效的目的。
此外，通過將氟比洛芬酯與殼聚糖和高分子化合物聚乙烯醇復合，可實現氟比洛芬酯緩釋的可控性，還可實現藥劑分布的均勻和協同增效的效果，從而更大程度的發揮藥性和藥效。
同時，在本發明中，結合聚乳酸纖維薄膜作為底層的防黏連性，及氟比洛芬酯的鎮痛消炎作用，本發明制得的靜電紡絲膜可同時實現止血鎮痛消炎防粘連的作用，比其他單一作用的防粘連膜使用范圍更廣，患者順應性更強。
具體實施方式
實施例1
將粘均分子量8萬的聚乳酸溶于乙酸乙酯中，配制成濃度為10％(以質量分數計)的高分子溶液，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系；
將高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為15cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至15kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.3mm；
將粘均分子量20萬的殼聚糖、粘均分子量10萬的聚乙烯醇及氟比洛芬酯原料藥溶于六氟異丙醇中(殼聚糖、聚乙烯醇和氟比洛芬酯的質量比10:5:0.2)，配制成混合高分子溶液，該溶液中，殼聚糖濃度為10％(以質量分數計)，聚乙烯醇濃度為5％，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系。將混合高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，以電紡絲聚乳酸纖維薄膜為底層，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為15cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至15kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.7mm。
將靜電紡絲纖維薄膜置于真空烘箱中蒸發脫除有機溶劑，烘箱溫度設置為45℃，干燥時間為12小時，直到有機溶劑重量含量小于0.01％，得到止血鎮痛防粘連膜。
實施例2
將粘均分子量8萬的聚乳酸溶于乙酸乙酯中，配制成濃度為10％(以質量分數計)的高分子溶液，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系；將高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為15cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至15kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.3mm；
將粘均分子量20萬的殼聚糖、粘均分子量10萬的聚乙烯醇及氟比洛芬酯原料藥溶于六氟異丙醇中(殼聚糖、聚乙烯醇和氟比洛芬酯的質量比5:5:0.5)，配制成混合高分子溶液，該溶液中，殼聚糖濃度為5％(以質量分數計)，聚乙烯醇濃度為5％，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系。將混合高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，以電紡絲聚乳酸纖維薄膜為底層，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為15cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至15kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.5mm。
將靜電紡絲纖維薄膜置于真空烘箱中蒸發脫除有機溶劑，烘箱溫度設置為45℃，干燥時間為12小時，直到有機溶劑重量含量小于0.01％，得到止血鎮痛防粘連膜。
實施例3
將粘均分子量5萬的聚乳酸溶于乙酸乙酯中，配制成濃度為10％(以質量分數計)的高分子溶液，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系；將高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為15cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至15kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.2mm；
將粘均分子量20萬的殼聚糖、粘均分子量10萬的聚乙烯醇及氟比洛芬酯原料藥溶于六氟異丙醇中(殼聚糖、聚乙烯醇和氟比洛芬酯的質量比10:5:2)，配制成混合高分子溶液，該溶液中，殼聚糖濃度為10％(以質量分數計)，聚乙烯醇濃度為5％，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系。將混合高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，以電紡絲聚乳酸纖維薄膜為底層，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為15cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至15kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.6mm。
將靜電紡絲纖維薄膜置于真空烘箱中蒸發脫除有機溶劑，烘箱溫度設置為45℃，干燥時間為12小時，直到有機溶劑重量含量小于0.01％，得到止血鎮痛防粘連膜。
實施例4
將粘均分子量3萬的聚乳酸溶于乙酸乙酯中，配制成濃度為5％(以質量分數計)的高分子溶液，磁力攪拌10小時以獲得均勻的溶液體系；將高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為25cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至25kv，溶液的給料速度為1.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.3mm；
將粘均分子量40萬的殼聚糖、粘均分子量13萬的聚乙烯醇及氟比洛芬酯原料藥溶于六氟異丙醇中(殼聚糖、聚乙烯醇和氟比洛芬酯的質量比5:20:1)，配制成混合高分子溶液，該溶液中，殼聚糖濃度為5％(以質量分數計)，聚乙烯醇濃度為20％，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系。將混合高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，以電紡絲聚乳酸纖維薄膜為底層，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為25cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至5kv，溶液的給料速度為0.1ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.4mm。
將靜電紡絲纖維薄膜置于真空烘箱中蒸發脫除有機溶劑，烘箱溫度設置為45℃，干燥時間為12小時，直到有機溶劑重量含量小于0.01％，得到止血鎮痛防粘連膜。
實施例5
將粘均分子量20萬的聚乳酸溶于乙酸乙酯中，配制成濃度為35％(以質量分數計)的高分子溶液，磁力攪拌10小時以獲得均勻的溶液體系；將高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為25cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至25kv，溶液的給料速度為0.5ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.4mm；
將粘均分子量20萬的殼聚糖、粘均分子量11萬的聚乙烯醇及氟比洛芬酯原料藥溶于六氟異丙醇中(殼聚糖、聚乙烯醇和氟比洛芬酯的質量比15:5:2)，配制成混合高分子溶液，該溶液中，殼聚糖濃度為15％(以質量分數計)，聚乙烯醇濃度為5％，磁力攪拌12小時以獲得均勻的溶液體系。將混合高分子溶液置于靜電紡絲設備的給料注射器內，以電紡絲聚乳酸纖維薄膜為底層，調節注射器針尖與靜止接地板之間的距離為25cm；紡絲的環境溫度為25℃；開啟高壓電源以及給料注射器泵，調節電壓至5kv，溶液的給料速度為0.1ml/min，在靜止接地板上得到靜電紡絲聚乳酸纖維薄膜，膜厚度為0.4mm。
將靜電紡絲纖維薄膜置于真空烘箱中蒸發脫除有機溶劑，烘箱溫度設置為45℃，干燥時間為12小時，直到有機溶劑重量含量小于0.01％，得到止血鎮痛防粘連膜。