專利名稱：ω-羧基取代的二苯基硫脲類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，主要涉及ー類羧基取代的ニ苯基硫脲類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及所述羧基取代的ニ苯基硫脲類衍生物的制備方法、一種藥物組合物及用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全世界毎年死于腫瘤的患者約690萬(wàn)。由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和ー些不利因素的作用下，腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈逐步上升趨勢(shì)。近年來(lái)，人們致カ于抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究以開(kāi)發(fā)新型靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和増殖信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒作用的抗腫 瘤藥物相比，具有選擇性較高、毒副作用較小的優(yōu)點(diǎn)。目前已有十多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物。其中作為多靶點(diǎn)的ニ芳基脲類結(jié)構(gòu)類型化合物的開(kāi)發(fā)比較成熟，如拜耳公司開(kāi)發(fā)的已上市的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑sorafeinib 等。小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，副作用輕微，有良好的耐受性，為腫瘤的治療和預(yù)防打開(kāi)了ー扇新窗ロ。雖然目前已經(jīng)上市的有10多個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑，但仍然需要發(fā)現(xiàn)ー些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的藥物分子。因此開(kāi)發(fā)新的改進(jìn)的或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)理對(duì)抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)和腫瘤臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。

發(fā)明內(nèi)容
在研究各類酪氨酸激酶晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)了ー類羧基芳基取代的ニ苯基硫脲類化合物，并與多個(gè)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)具有良好的匹配模式，經(jīng)體外細(xì)胞株篩選，所設(shè)計(jì)的化合物具有較好的抗腫瘤活性。本發(fā)明提供了式I所示的可用于制備治療細(xì)胞増殖性疾病(如腫瘤)藥物的ニ苯基硫脲類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
O式I其中，R1 選自 H，C1-C8 的烷基，鹵素，-CF3, -OCF3> -NO2, -CN, R2O-, -SO2NH2, -NHSO2R3, -NR4R5, -CONR6R7, -COOR8, R9CO-以及它們的ニ取代或三取代的組合，其中R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R9分別為H或C1-C8的烴基；L 選自-NHR1。、-NH0Rn、-NR12R1權(quán)利要求
1.一類如式I所示的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物
2.權(quán)利要求I所述的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物，其特征在干所述ニ苯基硫脲衍生物選自下列的化合物 4-{4-[3-[4-氯苯基]硫服基]-苯硫基}-N_節(jié)基批唳~2~甲酸胺； 4-{4-[3-[3-三氟甲基苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4-{4-[3-[3-ニ氟甲基苯基]硫服基]-苯硫基}-N-節(jié)基卩比唳-2-甲酸胺； 4-{4-[3-[3，4- ニ氟苯基]硫脲基]-苯硫基}-N_節(jié)基批唳-2-甲酰胺； 4- {4-[3- (4-氟苯基)硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4- {4- [3- [3-(三氟甲基)-4-氯苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯燒; 4-{4-[3-[4-氯苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4-{4-[3-[3,4- ニ氟苯基]硫服基]-苯硫基}-卩比唳-2-甲酸基-N-卩比咯燒； 4- {4-[3- (4-三氟甲氧基苯基)硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷； 4-{4-[3-(3_三氟甲基苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-環(huán)己基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-環(huán)己基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3,4-ニ氟苯基)硫服基]-苯硫基}-N-環(huán)己基卩比唳-2-甲酸胺； 4-{4-[3-(4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-環(huán)己基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-ニ氟甲基苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-環(huán)丙基卩比唳-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-環(huán)丙基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3,4- ニ氟苯基)硫脲基]-苯硫基}-N_環(huán)丙基卩比唳-2-甲酰胺； 4-{4-[3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)硫脲基]-苯硫基}-N-こ基吡啶-2-甲酰胺； 4-{4-[3-[3,4- ニ氟苯基]硫服基]-苯硫基}-N_こ基卩比卩定-2-甲酸胺； 4-{4-[3-[2，4- ニ氯苯基]硫服基]-苯硫基}-N_節(jié)基批唳~2~甲酸胺；4-{4-[3-[4-甲氧苯基]硫脲基]-苯硫基}-吡啶-2-甲酰基-N-吡咯烷。
4.權(quán)利要求I所述的羧基取代的ニ苯基硫脲衍生物的制備方法，其特征在干包括如下步驟 1)化合物(II)在三こ烯ニ胺存在下，與ニ硫化碳反應(yīng)生成化合物(III)，然后與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制得中間體(IV)
5.ー種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的ニ苯基硫脲類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或輔料。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的ニ苯基硫脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物在制備酪氨酸激酶抑制劑中的用途。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的ニ苯基硫脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中與受體酪氨酸激酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的ニ苯基硫脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物在制備用于治療或輔助治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或由受體酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用途，其中，所述哺乳動(dòng)物為人類。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式I所示的ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物，其為有效的酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明還涉及所述ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物的制備方法，含有所述ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物的藥物組合物，以及所述ω-羧基取代的二苯基硫脲衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物、或者所述鹽的溶劑合物在制備用于治療或輔助治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中由酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102653522SQ20121010908
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月13日
發(fā)明者嚴(yán)寧, 何作鵬, 姚建文, 孔祥凱, 張國(guó)營(yíng), 王成鵬, 陳靜 申請(qǐng)人:煙臺(tái)大學(xué)