專利名稱：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫_9_去氫穿心蓮內酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物一次制備方法及其制備藥物用途。
背景技術：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化學成分和藥理實驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫藥管理局.中華本草 第7冊.上海:上海科學技術出版社，1999:439]，穿心蓮內酯的結構為:
權利要求
1.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的制備方法，該組合物是通過對穿心蓮內酯磺化而獲得的，制備方法如下: [1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在6 39°C，磺化反應0.5 28小時； [2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.25ml 4.95ml/min/lg穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.0lO升 0.28升/min/lg穿心蓮內酯，將上述磺化反應物至飽和鹽溶液中；或者用堿溶液調pH值至7，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)的混合物； [3]混合物經CG161大孔吸附樹脂柱層析分 離，上樣量與CG161大孔吸附樹脂比為1: 3 1: 20，樹脂柱徑高比為1: 4 1: 85，用水I 12倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5% 38乙醇或甲醇4 15倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者 混合物經ODS柱層析分離，上樣量與ODS比為1: 4 1: 16，樹脂柱徑高比為1: 6 I: 77，用水1.5 13倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5% 38乙醇或甲醇3.5 14倍柱體積洗脫，HPLC檢測,合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯_19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內酯_3，19- 二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者混合物經Sephadex LH-20柱層析分離，上樣量與Sephadex LH-20比為1: 4 1: 19，樹脂柱徑高比為1: 6 1: 82，用水I 13倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5% 37乙醇或甲醇3 15倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者 混合物先后經過前述兩種或兩種以上步驟共同處理； 得所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17_氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物是由下列重量配比制成的:17_氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)10% 65%、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)10% 65%、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-硫酸酯鈉(或鉀)10% 60%。
2.權利要求1的制備方法，在反應釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，Ig穿心蓮內酯用3g 12g所述溶劑溶解,優選的，Ig穿心蓮內酯用4g 9g所述溶劑溶解。
3.權利要求2的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80 % 20 %、冰醋酸20 % 80 %，優選的，其中醋酐62 %、冰醋酸38 %。
4.權利要求1的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，Ig穿心蓮內酯用Ig IOg濃硫酸冰醋酸進行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:濃硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，優選的，Ig穿心蓮內酯用1.5g 5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1:1。
5.權利要求1的制備方法，所述磺化劑采用三氧化硫，Ig穿心蓮內酯通入0.2升 5升體積濃度為1% 3%的三氧化硫進行磺化,優選的，Ig穿心蓮內酯通入0.3升 3升體積濃度為1.5% 2.5%的三氧化硫進行磺化。
6.權利要求1的制備方法，所述磺化劑采用氯磺酸，Ig穿心蓮內酯用0.2g 5g氯磺酸進行磺化，優選的，Ig穿心蓮內酯用0.3g 3.5g氯磺酸進行磺化。
7.權利要求1的制備方法，所述的混合物經CG161大孔吸附樹脂柱層析分離，上樣量與CG161大孔吸附樹脂比為1: 5.5 1: 10;所述的混合物經ODS柱層析分離，上樣量與ODS比為1: 6 1: 8 ;所述的混合物經Sephadex LH-20柱層析分離,上樣量與SephadexLH-20 比為 1: 5 1: 7。
8.權利要求1的制備方法，所述的混合物經CG161大孔吸附樹脂柱層析分離，樹脂柱徑高比為1: 8 1: 25 ;所述的混合物經ODS柱層析分離，樹脂柱徑高比為1: 9 1: 26;所述的混合物經S印hadex LH-20柱層析分離，樹脂柱徑高比為1: 10 1: 28。
9.權利要求1的制備方法，所述的混合物經CG161大孔吸附樹脂柱層析分離，用10% 30乙醇或甲醇4.5 7.5倍柱體積洗脫；所述的混合物經ODS柱層析分離，用12% 32乙醇或甲醇4 6.5倍柱體積洗脫；所述的混合物經Sephadex LH-20柱層析分離，用15% 33乙醇或甲醇4 8倍柱體積洗脫。
10.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)的組合物制劑，該制劑以權利要求1 9任一項所述的制備方法獲得的所述組合物為主要活性成分。
11.權利要求1 9任一項所述的制備方法獲得的所述組合物用于制備解熱的藥物的用途。
12.如權利要求11的用途，所述組合物對內毒素致熱的解熱作用。
13.如權利要求11的用途，所述組合物對干酵母致熱的解熱作用。
14.權利要求1 9任一項所述的制備方法獲得的所述組合物用于制備抗炎的藥物的用途。
15.如權利要求14的用途，所述組合物對敗血癥的藥物作用。
16.如權利要求14的用途，所述組合物對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的的抗炎作用。
17.如權利要求14的用途，所述組合物對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的抗炎作用。
18.權利要求1 9任一項所述的制備方法獲得的所述組合物用于制備抗病毒的藥物的用途。
19.如權利要求18的用途， 所述組合物用于抑制神經氨酸酶。
20.如權利要求18的用途，所述組合物用于抑制流感病毒。
21.如權利要求18的用途，所述 組合物用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本發明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物，公開了該組合物的組成，組成物的一次制備方法，該組合物可用于制備解熱、抗炎、抗病毒的藥物途；使用上述組合物制成藥學上可以接受的劑型。
文檔編號A61P29/00GK103145658SQ20121010913
公開日2013年6月12日 申請日期2012年4月12日 優先權日2012年4月12日
發明者呂武清, 唐春山, 謝寧, 楊小玲, 劉地發, 李志勇, 程帆 申請人:江西青峰藥業有限公司