青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途。具體地，本發(fā)明涉及通式（I）所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物。本發(fā)明的青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物與青蒿琥酯的活性相當(dāng)，其水溶性和穩(wěn)定性顯著增加，并且其在體內(nèi)的半衰期顯著延長。
【專利說明】青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]青蒿素(Artemisinin,如下面的式A所示)是從中藥青蒿中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，Y為L-賴氨酸、L-鳥氨酸、2，3- 二氨基丙酸、或2，4- 二氨基丁酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，m和η獨(dú)立地為0、1、2、或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，所述聚乙二醇?xì)埢姆肿恿繛?2，000 至 40，000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式(II)所示，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其為[(Artesunate-) 2-Lys_]2_PEG織，其中，PEG20k 代表 20kD 分子量 PEG。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式(III)所示，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其為: mPEG2tlk-Lys-(Artesunate)2,其中，mPEG20k 代表 20kD 分子量單甲氧基 PEG ;或 mPEG2tlk-Lys2-(Artesunate) 4,其中，mPEG2(lk 代表 20kD 分子量單甲氧基 PEG。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式(IV)所示，
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物,其為:Artesunate-NH-PEG2(lk-NH-Artesunate，其中，PEG2tlk 代表 20kD 分子量 PEG。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的制備方法，包括下述步驟: 將青蒿琥酯和含有游離氨基的多價(jià)聚乙二醇修飾劑置于惰性溶劑中，在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿催化作用下，青蒿琥酯的羧基和多價(jià)聚乙二醇修飾劑的氨基或羥基進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于如下的任一項(xiàng)或多項(xiàng): (1)所述聚乙二醇修飾劑為HiPEG2tlk或[Lys-]2-PEG2(lk； (2)所述惰性溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲苯、或二甲基甲酰胺(DMF)； (3)所述偶聯(lián)劑選自N-乙基-N’-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1，3 二異丙基碳二亞胺(DIC)、N, N- 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；
(4)反應(yīng)溫度控制在O— 25°C ; (5)所述有機(jī)堿選自吡唆、三乙胺、二異丙基乙基胺。
13.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物；可選地，還包含藥學(xué)上可接受的載體或輔料。
14.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物在制備抗瘧原蟲的藥物、或者預(yù)防和/或治療瘧原蟲所致疾病例如瘧疾的藥物中的用途。
15.—種在體內(nèi)或體內(nèi)抗痕原蟲的方法,包括使用有效量的權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的步驟。
【文檔編號】A61K31/357GK103450468SQ201210173736
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月30日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:北京凱正生物工程發(fā)展有限責(zé)任公司