Rgd肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1,4-二酮、其制備方法、抗血栓作用和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了通式1的(R代表Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮與RGD四肽的三種新型綴合物，以及它們的雜環核(R代表OH)，公開了它們的制備方法，還公開了它們的體外抗血小板聚集作用，進一步公開了它們在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。結果表明，本發明的通式1的(R代表Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮與RGD四肽的三種新型綴合物以及它們的雜環核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓劑的制備中有明確的應用前景。
【專利說明】RGD肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1 ’ 4- 二酮、其制備方法、抗血栓作用和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及通式I 代表的(R 代表 Arg-Gly-Asp-Val, Arg-Gly-Asp-Phe 和Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫吡嗪_1，4_ 二酮與RGD四肽的三種新型綴合物，以及它們的雜環核(R代表0H)，涉及它們的制備方法，還涉及它們的體外抗血小板聚集作用，進一步涉及它們在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。結果表明，本發明的通式I的(R代表Arg-Gly-Asp-Val, Arg-Gly-Asp-Phe 和 Arg-Gly-Asp-Ser)咔琳并六氧卩比嚷-1，4_ 二麗與RGD四肽的三種新型綴合物以及它們的雜環核(R代表0H)具有良好的抗血栓活性，在抗血
栓劑的制備中有明確的應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。
【權利要求】
1.通式I代表的四種化合物，式中R為OH，Arg-Gly-Asp-Val,Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser0

2.制備權利要求1的通式I的化合物的方法，該方法包括: (1)制備3S-1,2, 3,4-四氧-β -咔琳_3_竣酸； (2)制備3S-1,2, 3,4-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯； (3)將3S-1,2,3,4-四氧-β _咔琳_3_竣酸甲酷與Boc-Asp (OBzl)偶聯，制得3S-N-[Boc-Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氫-β -咔啉 _3_ 羧酸甲酯； (4)從3S-N- [Boc-Asp (OBzl) ] -1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯脫 Boc 制得的3S-N- [Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氧-β -昨琳-3-竣酸甲酷鹽酸鹽制備(3S, 12aS) -3-節氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚-1，4-二酮； (5)(35，12&5)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氫吡嗪并[1’，2’:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氫呋喃及甲醇中在鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸； (6)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和 HCl.Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl, HCl.Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzD-Phe-OBzl 或 HCl.Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl 偶聯制備(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酰-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl 和(3S, 12aS) -2,3,6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl ； (7)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-0Bzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl 脫保護得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe 和(3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Arg-Gly-Asp-Ser。
3.通式I代表的化合物，式中R為Arg-Gly-Asp-Val,Arg-Gly-Asp-Phe或Arg-Gly-Asp-Ser,在水溶液中的納米粒徑。
4.通式I 代表的化合物，式中 R 為 OH, Arg-Gly-Asp-Val, Arg-Gly-Asp-Phe 或Arg-Gly-Asp-Ser,的抗血小板聚集活性。
5.通式I 代表的化合物，式中 R 為 OH, Arg-Gly-Asp-Val, Arg-Gly-Asp-Phe 或Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。
6.權利要求1 的化合物，式中 R 為 OH, Arg-Gly-Asp-Val，Arg-Gly-Asp-Phe 或Arg-Gly-Asp-Ser，在制 備抗血栓藥物中的用途。
【文檔編號】A61P7/02GK103450334SQ201210173600
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月29日 優先權日:2012年5月29日
【發明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, 韓爽 申請人:首都醫科大學