一種2,3-脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明屬于新化合物的制備領域，具體提供了一種2,3-脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途，結構如通式Ⅰ所示。其中R1與R2分別獨立的選自氫，碳原子數1-6的直鏈或支鏈的烷基、環烷基或不飽和的烷基；R1R2N為嗎啡啉基、哌啶基或吡咯基；R3、R6、R7、R8分別獨立地選自氫、碳原子數1-6的飽和或不飽和烷基、酰基；R4、R5彼此獨立地選自氫、碳原子數為1-6的烷氧基、碳原子數為1-6的烷基、鹵素原子、硝基、碳原子數為1-6的鹵代烷基、碳原子數1-6的烷基或不飽和烷基、羥基、酰基、胺基、酰氨基、酯基；其中n為0、1、2或3。本發明還提供了2,3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面的應用。（Ⅰ）
【專利說明】一種2, 3-脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及水飛薊賓的結構衍生物，特別是涉及在2，3-脫氫水飛薊賓相關結構母核芳環上引入含氮的氨基側鏈和它們的鹽，其制備方法及用于抗腫瘤等方面的用途。
【背景技術】
[0002]水飛薊素(silymarin)為菊科草本植物水飛薊的果實或種子中分離得到的一種黃酮木脂素類化合物，主要由水飛薊賓(silibinin, siIybin)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊寧(silydianin)和水飛薊亭(silychristin)等7種化合物組成。在水飛薊素中，水飛薊賓含量最高，是主要活性成分。天然的水飛薊賓是由等量的兩種立體異構體水飛薊賓A (2R, 3R, 10R, I IR)和水飛薊賓B (2R, 3R, 10S, 11S)所組成的混合物。水飛薊賓有廣泛的生物活性，如清除活性氧、抗脂質過氧化作用、預防和治療心血管疾病、預防腦缺血、抑制前列腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌等癌癥的作用，但水飛薊賓水溶性差，生物利用度低，致使它在藥品領域中的應用受到限制。
【權利要求】
1.一種2，3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，結構如通式I所示:
2.根據權利要求1所示2，3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R1與R2分別獨立的選自碳原子數1-6的烷基；或R1R2 N為嗎啡啉基、哌啶基或吡咯基；R3> R6、R7、R8分別獨立選自氫；R4和R5為氫、其中η為O或I。
3.根據權利要求1所示2，3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，包括下列化合物: 7- (2-嗎啉基)乙氧基-2，3-脫氫水飛薊賓； 7- (2- (1-哌啶基))乙氧基_2，3-脫氫水飛薊賓； 7- (2- (1-二乙基胺基))乙氧基-2，3-脫氫水飛薊賓； 7- (2- (1-二甲基胺基))乙氧基_2，3-脫氫水飛薊賓； 7- (3-嗎啉基)丙氧基-2，3-脫氫水飛薊賓； 7- (3- (1-喊卩定基))丙氧基-2，3_脫氧水飛劁賓。
4.權利要求1-3之一所述2，3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，具體步驟為:以取代或未取代的水飛薊賓為原料，加入二鹵代烷烴，得到含鹵原子的烷氧基側鏈化合物，即中間體；然后將中間體和胺反應，得到通式I化合物中的2，3-脫氫水飛薊賓衍生物。
5.根據權利要求4所述2，3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，具體步驟為: (1)將取代或未取代的水飛薊賓溶于溶劑，加入鹵代烷烴，在-10°C到200°C的反應溫度下攪拌2小時-48h，反應結束后，旋去溶劑，加入水，有機溶劑萃取1-3次，合并萃取液，加入干燥劑干燥，旋干溶劑得粗產物，經硅膠柱層析分離純化得到中間體； (2)將中間體溶于溶劑中，加入胺，在10°C到100°C的攪拌2-15小時，TLC監測反應，反應結束后加入水，有機溶劑萃取1-3次，合并萃取液，加入干燥劑干燥，旋干溶劑得粗產物，經硅膠柱層析分離純化得到產物；所述溶劑是指常用的質子性與非質子性溶劑，如乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺；所述胺是指二甲胺、二乙胺、三乙胺、嗎啡啉、吡咯或哌啶；干燥劑是指無水硫酸鈉或無水氯化鈣。
6.權利要求1-3之一所述2，3-脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
7.根據權利要求6所述應用，其特征在于，所述腫瘤選自肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、骨細胞癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、子宮頸癌、基底細胞癌、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、腎癌、松果體瘤、成血細胞癌、直腸癌、纖維 肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、軟骨肉瘤、精原細胞癌、惡性血管內皮細胞瘤或骨肉瘤。
【文檔編號】A61P35/00GK103450165SQ201210179444
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月4日 優先權日:2012年6月4日
【發明者】劉蘇友, 羅志勇, 馬大友, 曾江, 黃景嘉, 皮朝瓊, 金芳, 劉麗君, 陳湘暉 申請人:中南大學