專利名稱：水飛薊賓滴丸生產方法
技術領域：
本發明涉及水飛薊賓滴丸生產方法，其特征在于它是采用限徑圓柱狀凹面 型管口滴頭滴制法生產水飛薊賓滴丸的方法。
背景技術：
水飛薊賓(silybin)是水飛薊素的主要成分。水飛薊素(silymarin)是由 菊科植物水飛薊silybum marian咖L.果實中提取得到的難溶性黃酮類化合物。 20世紀60年代末，以H.Wagner為代表的德國藥學家們發現了水飛薊素。水飛 薊素由水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧(silidianin )、水飛薊丁 ( silichristin) 3種同分異構體組成。水飛薊賓尚有另 一種異構體，稱異水飛薊賓(isosilybin )。 這些同分異構體的分子式為C2孔A。，分子量約為482。水飛薊賓由1分子紫杉 葉素(taxifoHn，類黃酮組分)和1分子松柏醇(coniferyl alcohol,木酚 素組分)構成。因此水飛薊素又被取名為類黃酮木酚素(flavonolignans)。在 水飛薊素中，水飛薊賓異水飛薊賓水飛薊寧水飛薊丁的組份比例為3:1: 1:1， 其中水飛薊賓含量最多，活性也最高。臨床應用結果表明，水飛薊賓治療急性黃疸型肝炎、慢性肝病、初期肝硬化、乙型肝炎、酒精性肝損害、解抗結核藥 物肝毒性、脂肪肝效果顯著。目前，水飛薊賓的制劑主要有片劑、膠囊劑和注射劑。水飛薊賓不溶于水， 且有引濕性，水飛薊賓片劑和膠囊劑的溶出度及溶出速率低，穩定性和生物利 用度差。用水飛薊賓與卵磷脂按1:2比例制成的軟膠囊與硬膠囊相比雖然藥代動力 學參數有所改善，但其生產工藝較復雜，生產成本提高，穩定性方面仍存在缺 陷。水飛薊賓注射劑采用水飛薊賓的衍生物制成，如葡N-甲胺鹽、二乙胺鹽、 N-二甲基甘氨酸鹽、偏琥珀酸鈉鹽、鄰苯二甲酸單酸鈉鹽等。但生產工藝和生 產成本高，使用不方便。目前國內外采用溶劑法、P-環糊精包合法、2-羥丙基-p-環糊精包合等方 法制備固體分散體改善水飛薊賓溶出度和穩定性，但均未獲得理想效果。采用熔融法將水飛薊賓加入熔融的基質中，攪拌混勻，制成水飛薊賓固體分 散體，滴制法以二甲硅油為冷卻劑制備成水飛薊賓滴丸。研究結果表明，水飛 薊賓滴丸與片劑比較溶出度和溶出速率極明顯提高，產品質量穩定，既可以吞 服也可以含服，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用，依從 性好，生產工藝和設備簡單，生產成本降低，克服了現有水飛薊賓口服固體制 劑溶出度和溶出速率低、穩定性差的缺陷，使水飛薊賓的治療作用得到充分發 揮，社會效益和經濟效益良好。但是，水飛薊賓滴丸在生產過程中，當水飛薊賓加入至聚乙二醇和/或十二 烷基硫酸鈉混合熔融的基質中制成均勻的藥液后，采用目前工業化生產廣泛應 用的圓柱狀平面管口滴頭滴丸機生產滴丸時，由于滴管口徑、滴管管壁厚度、 藥液界面張力等因素的影響，使丸重差異和丸粒的圓整度不易控制，合格品率 低，而且不能生產丸重較大的滴丸。發明目的本發明針對現行滴丸機滴頭存在的問題，采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭， 使藥液液滴與滴頭管口的接觸面積增大，增大界面張力，克服目前滴丸機使用 的圓柱狀平面管口滴頭管口與藥液液滴接觸面積小、界面張力小導致丸重差異 和丸粒圓整度不易控制的問題，提高合格品率，還可以增加丸重減少服用丸數。發明內容為達到上述目的，本發明釆用以下方法生產水飛薊賓滴丸取1重量份水 飛薊賓加入至2 ~ 5重量份聚乙二醇和/或0. 1 ~ 5重量份十二烷基硫酸鈉熔融的 基質中，攪勻，制成均勻的藥液，在75'C-95'C保溫條件下用限徑圓柱狀凹面 型管口滴頭滴制法滴制，用5(TC -5。C的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在 溫度為3(TC 45。C、相對濕度為40%~60%條件下干燥60分鐘，篩丸選丸，檢 驗，分裝，即得。本發明所述的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭，如附圖所示，包括螺紋絲柱l、 棱柱2、滴頭柱3、藥液料斗4、滴頭管5和滴頭凹面型管口 6，滴頭凹面垂直 線與水平面的夾角a大于0'C小于180° 。本發明生產的水飛薊賓滴丸具有以下有益效果1. 與現行滴丸機使用的圓柱狀平面管口滴頭比較，本發明可以有效控制丸 重差異和丸粒圓整度，提高合格品率。2. 可以生產50mg以下丸重的滴丸，還可以生產50mg以上150mg以下丸重 的滴丸。3. 溶散時限照中國藥典2005年版一部附錄I K檢測，市售水飛薊賓片或 膠囊的溶散時間分別為53分鐘和66分鐘，而本發明生產的水飛薊賓滴丸的溶 散時間不超過5分鐘，與巿售水飛薊賓片或膠囊比較溶散時間顯著縮短。4. 溶出度照溶出度測定法(中國藥典2005年版藥典二部附錄X C第一法) 檢測，市售水飛薊賓片或膠囊的溶出度分別為20.1%和17. 3%，而本發明生產的 水飛薊賓滴丸的溶出度大于90%，溶出速率和溶出度極顯著優于巿售水飛薊賓片 或膠囊。溶出度測定方法取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版藥典二部 附錄XC第一法)，以10V乙醇溶液400ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉， 依法操作。經30min時，取溶液濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取經105 。C干燥至恒重的水飛薊賓對照品約10邁g ，精密稱定，置50 ml量瓶中，加甲 醇適量，超聲處理(頻率40KHZ，功率120W) 20 min使溶解，放冷，加甲醇稀 釋至刻度，搖勻，精密吸取3ml，置50ml量瓶中，加10%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取供試品溶液與對照品溶液，照分光光度法(中國藥 典2005年版一部附錄V A),在288 nm波長處測定吸收度，計算溶出量。


圖l是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭的俯視圖。圖2是限徑圓柱狀凹面型管口的正視剖面圖，圖中標示1是限徑圓柱狀凹 面型管口滴頭螺紋絲柱，圖中標示2是限徑圓柱狀凹面型管口棱柱，圖中標示3 是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭柱，圖中標示4是限徑圓柱狀凹面型管口藥液料 斗，圖中標示5是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭管，圖中標示6是限徑圓柱狀滴 頭凹面型管口，圖中標示a是滴頭凹面型管口的凹面垂直切線與水平面的夾角。圖3是限徑圓柱狀凹面型管口滴頭的仰視圖。
具體實施方式
實施例1取1重量份水飛薊賓加入至5 ~ 10重量份熔融的聚乙二醇6000基質中，攪勻，制成均勻的藥液，在8s。c-95x:保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用45'C~-S'C二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為30。C、 相對濕度為50%的條件下千燥60分鐘，篩丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發明生產的產品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高36%、溶散時間為3.5分鐘、溶出度為104.7%。實施例2取1重量份水飛薊賓加入至3 ~ 5重量份聚乙二醇6000與5 ~ 10重量份聚 乙二醇4000混合熔融的基質中，攪勻，制成均句的藥液，在75"C 90'C保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用40。c or:二甲基珪油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為35'C、相對濕度為55%的條件下干燥60分鐘，篩丸選 丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發明生產的產品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高28%、溶散時間為4分鐘、溶出度為98.9%。實施例3取1重量份水飛薊賓加入至2 ~ 6重量份熔融的聚乙二醇6000、 1 ~ 5重量 份聚乙二醇4000與0.1-5重量份十二烷基硫酸鈉混合熔融的基質中，攪勻， 制成均勻的藥液，在75'C 95'C保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制 法滴制，用50°C~-5'C二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為3(TC、相對 濕度為45%的條件下干燥60分鐘，篩丸選丸，檢驗，分裝，即得。與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發明生產的產品丸重差異和丸粒圓整度合 格品率提高26%、溶散時間為5分鐘、溶出度為99. 3%。
權利要求
1. 水飛薊賓滴丸生產方法，其特征在于它是取1重量份水飛薊賓加入至熔融的2～15重量份聚乙二醇和/或0.1～5重量份十二烷基硫酸鈉基質中，攪勻，制成均勻的藥液，在75℃～95℃保溫條件下用包括螺紋絲柱(1)、棱柱(2)、滴頭柱(3)、藥液料斗(4)、滴頭管(5)和滴頭凹面型管口(6)、滴頭凹面型管口的凹面垂直切線與水平面的夾角α大于0°小于180°的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用50℃～-5℃二甲基硅油梯度冷卻，油丸分離，在溫度為30℃～45℃、相對濕度為40％～60％條件干燥60分鐘，篩丸選丸后檢驗、分裝制成水飛薊賓滴丸的方法。
全文摘要
本發明采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產的水飛薊賓滴丸，與現行生產用圓柱狀平面型管口滴頭生產的水飛薊賓滴丸比較丸重差異和丸粒圓整度合格品率顯著提高，與市售水飛薊賓片或膠囊比較溶散時間極顯著縮短、溶出度和溶出速率極顯著提高。采用本發明方法不但可以生產50mg以下丸重的滴丸，還可以生產50mg以上150mg以下丸重的滴丸。
文檔編號A61P31/14GK101244058SQ20081008060
公開日2008年8月20日 申請日期2008年2月22日 優先權日2008年2月22日
發明者劉冬梅, 劉孝樂, 廖新華, 林亞倫, 穆正義, 進 錢, 琳 陶 申請人:南昌弘益科技有限公司