專利名稱：：阿片類與非阿片類鎮痛藥的控釋制劑的制作方法
技術領域：
：本發明總體上涉及用于給予藥物的固體劑型、制備所述劑型的方法及向有需要的患者提供治療藥物的方法等等。
背景技術：
：用于釋放鎮痛藥如阿片類鎮痛藥的控釋劑型是本領域已知的。提供相對可溶性藥物如阿片類鎮痛藥與相對不溶性藥物如某些非阿片類鎮痛藥給藥的組合產品較難制備，然而ー些這方面劑型的制備已有報道。例如，美國專利第6，245，357號公開了ー種釋放阿片類鎮痛藥如氫嗎啡酮或嗎啡與非阿片類鎮痛藥如撲熱息痛(acetaminophene)或布洛芬組合的劑型，及一種藥學上可接受的聚合物水凝膠(麥芽糊精、聚氧化烯、聚氧こ烯、羧烷基纖維素)，這種劑型具有跨越雙層內壁與外壁的滲透壓梯度，從而吸收液體進入貯藥室形成含藥溶液或混懸液，通過水動力作用與滲透壓作用將藥物通過通道從所述劑型中釋出。所述專利描述了內壁在調節與控制水流入所述劑型中的重要性、當致孔劑從內壁洗提出去時內壁隨時間的改變、及在釋藥后期內壁補償滲透壓推動力損失的能力。所述專利還公開了一種以O至18小時給予2mg至8mg及18至24小時給予0_2mg劑量的方式給予一個單位劑量阿片類鎮痛藥的方法。然而，因為所述劑型在一段18至24小時的時間內釋放阿片類與非阿片類鎮痛藥，所以所述劑型適合于且預期一日給藥一次，而不是一日兩次。美國專利第6.284，274號描述了ー種雙層片，所述雙層片第一層包含阿片類鎮痛藥、聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮與潤滑劑，第二層滲透推動層含有聚環氧こ烷或羧甲基纖維素。也描述了ー種雙層片，其第一層含有非阿片類鎮痛藥與聚環氧こ烷、聚こ烯吡咯烷酮與非離子表面活性剤，包括聚氧こ烯脂肪醇醚、失水山梨醇脂肪酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧こ烯失水山梨醇單月桂酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇單硬脂酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇單油酸酷、聚氧こ烯失水山梨醇棕櫚酸酯與聚氧こ烯失水山梨醇單月桂基硫酸酷。然而，阿片類與非阿片類鎮痛藥未合并用在雙層片中。Kao的美國專利申請公開第2003/0092724號描述了非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥合并用在緩釋層與速釋層的緩釋劑型。僅在速釋層達到非阿片類鎮痛藥的高載藥量。另外，這個專利申請說明活性物質的相對釋放速度不需彼此成比例。最后，在為溶出曲線所報道的時間內所述劑型未釋放所述鎮痛藥的90%，導致大量殘留藥物在所述制劑中。以Oshlack的美國專利第6，387，404號為代表的一族專利描述了含有提供緩釋的包有疏水性包衣的速釋片芯的劑型。所述速釋片芯包含不溶性治療活性物質如撲熱息痛與可溶性治療活性物質如阿片類鎮痛藥的組合在緩釋劑型中。可待因的釋放速度約為撲熱息痛釋放速度的兩倍。另外的釋放阿片類鎮痛藥的劑型已被描述。例如，美國專利第5，948，787描述了嗎啡組合物與嗎啡給藥的方法，以及含有阿片類鎮痛藥(包括氫可酮)、聚氧化烯、PVP與非離子表面活性劑的鎮痛藥組合物。美國專利第6，491，945描述了含有氫可酮、羧甲基纖維素、羥丙基烷基纖維素與潤滑劑并任選地含有聚こ烯吡咯烷酮或山梨醇的組合物。美國專利第5，866，161描述了ー種用含有氫可酮、聚氧化烯、羥烷基纖維素及潤滑劑的緩釋雙層片給予氫可酮的方法，其中氫可酮以每小時O.5mg至10mg的控制速度在一段30小時的時間內釋放。美國專利申請公開第20030077320描述了ー種同時含有聚氧化烯與羥烷基纖維素或羧甲基纖維素堿金屬鹽與羥丙基烷基纖維素的劑型，以及在一段20與30小時的時間內釋放的方法。美國專利第5，866,164號描述了ー種在第一層含有阿片類鎮痛藥并在第二層含有阿片類拮抗劑的組合物。美國專利第5，593，695描述了嗎啡組合物與一種嗎啡給藥的方法。美國專利第5，529，787號描述了用在藥物層包含羧甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮與潤滑劑且在第二層滲透推動層含有聚氧化烯、滲透劑、羥烷基纖維素與潤滑劑的雙層組合物給予氫嗎啡酮的組合物與方法。美國專利第5，702，725號描述了含有氫嗎啡酮的組合物與給藥氫嗎啡酮的方法，所述組合物包含聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮、潤滑劑與推動層。美國專利第5，914，131描述了含有氫嗎啡酮的劑型，產生氫嗎啡酮治療的方法與提供氫嗎啡酮血漿濃度的方法。描述了具有含聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮、潤滑劑的藥物層與推動層的具體劑型。氫嗎啡酮以1-14小時內釋放55-58%與0-24小時內釋放80-100%的釋放速度被釋放。美國專利第5，460，826號描述了含有嗎啡的劑型與給藥嗎啡的方法，所述劑型包括含有嗎啡、聚氧化烯、聚こ烯吡咯烷酮、潤滑劑的藥物組合物層與推動層。美國專利申請公開第2003/0224051號描述了一天給藥一次的羥考酮控釋劑型。WO03/092648描述一天給藥一次控制釋放羥考酮的劑型，其中所述化合物以相同的速度釋放以使從片芯的平均每小時釋放速度變化正負不超過前后平均每小時釋放速度的約10%、25%或30%。WO03/101384描述了一天給藥一次的羥考酮控釋ロ服劑型。WO01/032148描述了描述為適合一天給藥兩次的氫可酮制劑。在上述方法中沒ー種方法描述了每日給藥兩次能夠以成比例的速度向有需要的患者同時提供撲熱息痛與氫可酮兩者的緩釋的高載藥量劑型。發明概述相應地，本發明的主要目的是通過用在一段延長的時間內給予阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋劑型提供藥物釋放的新方法與劑型來解決前面提到的本領域的需要。本發明的ー個目的是提供可生物利用的阿片與非阿片類鎮痛藥的制劑，具體地說，為氫可酮與撲熱息痛，所述制劑用比現有可用的速釋制劑較少的給藥次數提供鎮痛藥。本發明還有ー個目的是提供一種ロ服給藥的氫可酮與撲熱息痛的藥用劑型，所述劑型適合一天兩次給藥。本發明還有ー個目的是提供氫可酮與撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的ロ服劑型，所述劑型可在一天兩次的基礎上給藥，且提供對哺乳動物特別是人類疼痛的有效治療。本發明還有ー個目的是控制患者的中度至重度疼痛，這類患者需要超過幾天的連續不斷的阿片類藥物治療，方法是給予提供與每日兩次給藥一致的藥動學參數的氫可酮與撲熱息痛的制劑。本發明還有ー個目的是提供每日兩次給藥的含有阿片類與非阿片類鎮痛藥的鎮痛藥劑型，尤其是氫可酮與撲熱息痛，以便減小不合格劑量(misseddoses)的危險，從而減小突破性疼痛(breakthroughpain)的頻率與嚴重程度并將患者焦慮的來源最小化,提供改善的生活質量。本發明還有ー個目的是向患者提供疼痛治療，所述治療提供充足的阿片類與非阿片類鎮痛藥血漿水平從而在給藥后I小時內提供疼痛強度的減小，并提供充足的阿片類與非阿片類鎮痛藥血漿水平從而提供在給藥間隔后期時間的疼痛緩解，在給藥間隔有可能患者可能經歷突破性疼痛。本發明還有ー個目的是提供每日兩次的控釋劑型，所述劑型提供顯示兩種組分釋放的血漿濃度曲線，所述釋放的特征為阿片類與非阿片類鎮痛藥(例如氫可酮與撲熱息痛)血漿水平相對迅速的初始上升，表現為在給藥后I小時內疼痛減輕，隨后是延長的釋放提供血漿內阿片類與非阿片類鎮痛藥的治療有效水平，在早期與12小時給藥間期內均提供疼痛緩解。本發明還有ー個目的是利用氫可酮與撲熱息痛的控釋制劑實現以上的目的，所述制劑當每12小時給藥一次時，提供與每4小時給藥一次給予相似劑量的速釋氫可酮與撲熱息痛所提供的相對等同的血漿濃度。本發明還有ー個目的是提供氫可酮與撲熱息痛的緩釋制劑，所述制劑當每12小時給藥一次時，提供比每4小時給藥一次給予相同總劑量的速釋氫可酮與撲熱息痛所得到的那些較低的最大與較高的最小氫可酮與撲熱息痛濃度(例如較小的峰谷波動)。考慮到以上的目的與其它目的，在某些實施方案中，本發明涉及每日兩次給藥的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥固體緩釋ロ服劑型，特別是氫可酮與撲熱息痛，所述劑型當給予患者時，以與其在所述劑型中各自的量成比例的速度提供每種所述阿片類鎮痛藥與所述非阿片類鎮痛藥的緩釋。優選地，所述劑型的給藥導致發生在給藥間隔早期的血漿濃度的迅速上升，以使患者在給藥后約I小時內經歷減小的疼痛強度，還提供充足的氫可酮與撲熱息痛血漿濃度以提供在給藥間隔后期的疼痛緩解，此時患者可能預計發生突破性疼痛。提供毎日兩次給予人類患者提供疼痛緩解的緩釋劑型。所述緩釋劑型包含速釋組分與緩釋組分，其中速釋組分與緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與治療有效量的非阿片類鎮痛藥，其中非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約20與約100倍重量之間，并且緩釋組分以彼此成比例的速度提供每種阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋。在某些實施方案中，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約20與約40倍重量之間。在特定的實施方案中，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約27與約34倍重量之間。在優選的實施方案中，非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮痛藥為重酒石酸氫可酮。在某些實施方案中，所述劑型包含撲熱息痛載藥量至少為60%重量，更典型地在約75%至約95%重量之間。在另一個實施方案中，所述緩釋劑型包含含有治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的鎮痛藥組合物；一種提供足以提供人類患者血漿中最初峰濃度的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的初始釋放的方法；一種提供持續達約12小時的第二次釋放以提供足以提供約12小時的持續疼痛緩解的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的持續血漿濃度的方法，其中所述方法還提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的成比例釋放。在另一個實施方案中，提供了一種適合每日兩次口服給予人類患者以有效緩解疼痛的控釋劑型，所述劑型包含含相對重量比在約27與約34之間的治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的鎮痛藥組合物；提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥控釋的機理。優選地，非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的釋放速度彼此成比例。在另外又一個實施方案中，一種阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的雙層劑型被提供用于每日兩次口服給予人類患者，所述劑型包含含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層；含有高分子量聚合物的非藥物層，所述非藥物層在吸水時以可溶蝕性組合物提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋；提供水進入所述劑型的控制速度的半透膜；與位于藥物層與半透膜之間的流動促進層。在另一個實施方案中，一種緩釋劑型被提供用于每日兩次口服給藥，所述劑型包含含有高載藥量的相對不溶的非阿片類鎮痛藥與較小量的相對可溶的阿片類鎮痛藥的藥物組合物；在吸收存在于使用環境的水時膨脹的可膨脹性組合物；緩和可膨脹性組合物吸水速度的速控膜；其中所述緩釋劑型在一段延長的時間內提供所述非阿片類鎮痛藥與所述阿片類鎮痛藥的成比例釋放。在一個優選的實施方案中，所述劑型包含(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層(pushdisplacementlayer);(4)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層(flow-promotinglayer);且所述劑型在使用環境與水接觸后提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度達約12小時。優選地，藥物層含有非阿片類鎮痛藥載藥量至少為60%重量，在某些實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮痛藥載藥量在約75%與約95%重量之間，在其它實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮痛藥載藥量在約80%與約85%重量之間。優選地，藥物層含有阿片類鎮痛藥載藥量在約I%與約10%重量之間，在某些實施方案中，藥物層含有阿片類鎮痛藥載藥量在約2%與約6%重量之間。非阿片類鎮痛藥的量通常在阿片類鎮痛藥量的約20與約100倍重量之間，更典型地在約20與約40倍重量之間，最典型地在約27與34倍重量之間。優選地，所述劑型以彼此成比例的速度釋放阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境。阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度為零級或上升的。在某些實施方案中，阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度維持約6小時至約10小時，在一個優選的實施方案中，阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度維持約8小時。在另外的實施方案中，所述劑型還包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內提供鎮痛作用的治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥。藥物包衣層可包含約60%至約96.99%重量的撲熱息痛，更典型地，藥物包衣層包含約75%至約89.5%重量的撲熱息痛。藥物包衣層可包含約O.01%至約25%重量的重酒石酸氫可酮，更優選地約O.5%至約15%重量的重酒石酸氫可酮，甚至更優選地約I%至約3%重量的重酒石酸氫可酮。在特定的實施方案中，所述緩釋劑型顯示阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放率為O.75小時后釋放約19%至約49%，3小時后釋放約40%至約70%，6小時后釋放至少約80%。在另外的實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放率為O.75小時后釋放約19%至約49%，3小時后釋放約35%至約65%，8小時后釋放至少約80%。在其它又一些實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放率為O.75小時后釋放約19%至約49%，4小時后釋放約35%至約65%，10小時后釋放至少約80%。在某些實施方案中，阿片類鎮痛藥選自氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、可待因、或羥考酮、或其藥學上可接受的鹽，非阿片類鎮痛藥優選撲熱息痛。在一個優選的實施方案中，非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮痛藥為重酒石酸氫可酮。在另外的實施方案中，描述了使用所述劑型的方法。提供人類患者血漿中有效阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥濃度來治療疼痛的方法，治療人類患者疼痛的方法，提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥持續釋放的方法，提供有效量鎮痛藥組合物來治療有需要的人類患者疼痛的方法被提供。在一個實施方案中，所述方法包含口服給予人類患者一種含有速釋組分與緩釋組分的緩釋劑型，其中速釋組分與緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與治療有效量的非阿片類鎮痛藥，其中非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約20與約100倍重量之間，且緩釋組分以彼此成比例的速度提供每種阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋。在特定的實施方案中，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約20與約40倍重量之間，且在另外的實施方案中，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約27與約34倍重量之間。在優選的實施方案中，非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮痛藥為重酒石酸氫可酮。在某些實施方案中，所述劑型包含撲熱息痛載藥量至少為60%重量，且更典型地在約75%至約95%重量之間。在另外的實施方案中，所述方法包含口服給予一種含有鎮痛藥組合物的緩釋劑型，所述組合物包含治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥；一種提供足以在人類患者血漿中提供最初峰濃度的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的初始釋放的方法；與一種提供持續達約12小時的第二次釋放以提供足以提供約12小時的持續疼痛緩解的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的持續血漿濃度的方法，其中所述方法還提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的成比例釋放。在另外的實施方案中，所述方法包含口服給予一種適合每日兩次口服給藥的緩釋劑型于人類患者以有效緩解疼痛，所述劑型包含含相對重量比在約20與約40或約27與約34之間的治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的鎮痛藥組合物；提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥控釋的機理，其中非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的釋放速度彼此成比例。在另外又一個實施方案中，所述方法包含口服給予一種適合每日兩次口服給藥的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的雙層劑型于人類患者，所述劑型包含含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層；含有高分子量聚合物的非藥物層，所述非藥物層在吸水時以可溶蝕性組合物提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋；提供水進入所述劑型的控制速度的半透膜；與位于藥物層與半透膜之間的流動促進層。在另一個實施方案中，所述方法包含口服給予一種適合每日兩次口服給藥的緩釋劑型，所述劑型包含含有高載藥量的相對不溶的非阿片類鎮痛藥與較小量的相對可溶的阿片類鎮痛藥的藥物組合物；在吸收存在于使用環境的水時膨脹的可膨脹性組合物；緩和可膨脹性組合物吸水速度的速控膜；其中所述緩釋劑型在一段延長的時間內提供所述非阿片類鎮痛藥與所述阿片類鎮痛藥的成比例釋放。優選從所述劑型中釋放的非阿片類鎮痛藥的量(為所述劑型中總量的百分數的累積釋放)為釋放的阿片類鎮痛藥量的約20%以內。在另外的實施方案中，從所述劑型中釋放的非阿片類鎮痛藥的量為釋放的阿片類鎮痛藥量的約10%以內，或約5%以內。在一個優選的實施方案中，所述方法包含在每日兩次的基礎上口服給予人類患者一種口服緩釋劑型，所述劑型包含(I)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層；(4)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述劑型在使用環境與水接觸后提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度達約12小時。在另外一個實施方案中，本發明包括一種提供有效量的鎮痛藥組合物治療有需要的人類患者的疼痛的方法，所述方法包含口服給予有需要的患者一種高載藥量劑型，所述劑型包括包含在藥物層內的有效劑量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥與滲透推動組合物，其中所述藥物層與推動組合物被水可透過而所述鎮痛藥不可透過的至少部分半透性的壁包圍，與一個在所述壁內用于從所述劑型釋放所述鎮痛藥組合物的釋藥孔(exitmeans)，其中在釋放過程中，水通過至少部分半透性的壁進入所述劑型中致使滲透推動組合物膨脹并推動藥物層通過釋藥孔，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境，且其中所述非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥在一段達約12小時的持續的時間內以一種控制的速度釋放，提供治療有效劑量給有需要的患者。在另外又一個實施方案中，一種在人類患者血漿內提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥有效濃度治療疼痛的方法被提供，所述方法包含口服給予有需要的患者一種高載藥量劑型，所述劑型包括包含在藥物層內的有效劑量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥，滲透移位組合物，其中所述藥物層與移位組合物被水可透過而所述鎮痛藥不可透過的至少部分半透性的壁包圍，與一個在所述壁內用于從所述劑型釋放所述鎮痛藥組合物的釋藥孔，其中在釋放過程中，水通過至少部分半透性的壁進入所述劑型中致使滲透移位組合物膨脹并推動藥物層通過釋藥孔，其中所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境，且其中所述非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥在一段達約12小時的持續的時間內以成比例的速度釋放。當給予人類患者時，在某些實施方案中，所述劑型產生一條血漿曲線，所述曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約O.6ng/mL/mg至約I.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間。在某些其它實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮最小Cmax為約O.4ng/mL/mg至最大Cmax為約I.9ng/mL/mg與撲熱息痛最小Cmax為約2.Ong/mL/mg至最大Cmax為約10.4ng/mL/mg。在另外的實施方案中,所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Cmax為約O.8±0.2ng/mL/mg與撲熱息痛Cmax為約4.1±I.Ing/mL/mgο當給予人類患者時，在某些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Tmax為約I.9+2.I至約6.7+3.8小時。在其它的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Tmax為約4.3±3.4小時。在某些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產生撲熱息痛Tmax為約O.9±0.8至約2.8±2.7小時，且在其它的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產生撲熱息痛Tmax為約I.2±I.3小時。在特定的實施方案中，當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮AUC在約9.lng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間，撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.lng*hr/mL/mg之間。在另外的實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后,產生氫可酮最小AUC為約7.Ong*hr/mL/mg至最大AUC為約26.2ng*hr/mL/mg,撲熱息痛最小AUC為約18.4ng*hr/mL/mg至最大AUC為約79.9ng*hr/mL/mg之間。在另外又一些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮AUC為約15.O±3.7ng*hr/mL/mg，撲熱息痛AUC為約41.I+12.4ng*hr/mL/mg。在某些實施方案中，所述劑型在單劑量給藥后,產生氫可酮Cmax在約O.6ng/mL/mg至約I.4ng/mL/mg之間與撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間，并且氫可酮AUC在約9.lng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間與撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.lng*hr/mL/mg之間。在其它又一些實施方案中，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮Cmax在約19.4至約42.8ng/ml之間，而在其它實施方案中，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮最小Cmax為約12.7ng/ml與最大Cmax為約56.9ng/ml。在一個優選的實施方案中，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮Cmax在約19.6至約31ng/ml之間。在其它實施方案中，所述劑型在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后，產生撲熱息痛Cmax在約3.O至約7.9μg/ml之間。在另外的實施方案中，所述劑型在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后，產生撲熱息痛最小Cmax為約2.Oμg/ml與最大Cmax為約10.4μg/ml。在優選的實施方案中，所述劑型在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后，產生撲熱息痛Cniax在約3.O至約5.2μg/ml之間。在其它的實施方案中，在單次給藥30mg氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在約275至約562ng*hr/ml之間。在另外的實施方案中，在單次給藥30mg氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為約228ng*hr/ml與最大值為約754ng*hr/ml。在特定的實施方案中，在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在約28.7至約57.Iμg*hr/ml之間。在另外的實施方案中，在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為約22.5μg*hr/ml與最大值為約72.2μg*hr/ml。在其它又一些實施方案中，當給予人類患者時，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮于非CYP2D6弱代謝者的人類患者后，產生氫嗎啡酮Cmax在約O.12至約O.35ng/ml之間。在特定的實施方案中，當給予人類患者時，在單次給藥30mg重酒石酸氫可酮后，12小時的氫可酮血漿濃度(C12)在約11.O與27.4ng/ml之間，在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后，12小時的撲熱息痛血漿濃度(C12)在約O.7與2.5μg/ml之間。在另外的實施方案中，血漿濃度曲線顯示氫可酮的半峰寬值(widthhalfheightvalue)在約6.4與約19.6小時之間，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛的半峰寬值在約O.8與約12.3小時之間。在特定的實施方案中，當給予人類患者時，在口服給予含IOOOmg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后I小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約114.2與284之間。在另外的實施方案中，在口服給予含IOOOmg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后6小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約70.8與165.8之間。在其它又一些實施方案中，在口服給予含IOOOmg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后12小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在約36.4與135.I之間。在另外的方面，提供一種每日兩次口服給予人類患者緩釋劑型，所述劑型包含速釋組分；與緩釋組分，其中速釋組分與緩釋組分共同提供治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥，且其中所述速釋組分與緩釋組分提供一種在單劑量給藥后在患者血漿中提供或產生氫可酮Cmax在約O.6ng/mL/mg至約I.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間的方法。在另外的方面,所述緩釋劑型提供一種在單劑量給藥后提供氫可酮AUC在約9.lng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與約59.lng*hr/mL/mg之間的方法。本發明另外的目的、優勢及新穎特征將在隨后的描述中部分闡明，且通過對以下內容的考查部分地將對本領域熟練技術人員變得顯而易見，或可通過本發明的實踐領會到。附圖簡述圖I為本發明一個劑型實施方案的示意圖。圖2A與2B分別舉例說明氫可酮與撲熱息痛從幾種代表性劑型中的體外累積釋放率。圖3舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種代表性劑型中的累積釋放率，顯示撲熱息痛與氫可酮從所述劑型中的成比例釋放。圖4A與4B分別舉例說明撲熱息痛與氫可酮從幾種代表性劑型中的體外累積釋放率。圖5A-D舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種T9tl為約8小時的代表性劑型中的體外釋放速度與累積釋放。圖6A-D舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種T9tl為約6小時的代表性劑型中的體外釋放速度與累積釋放。圖7A-D舉例說明撲熱息痛與重酒石酸氫可酮從一種T9tl為約10小時的代表性劑型中的體外釋放速度與累積釋放。圖8A與B分別舉例說明氫可酮與撲熱息痛在單次給予一種代表性劑型后與在O、4與8小時給予速釋劑型后獲得的48小時內平均體內血漿曲線間的比較。圖9A與B分別舉例說明以濃度或log濃度作圖，在單次給予1、2或3代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后體內氫可酮血漿濃度的比較。圖IOA與B分別舉例說明以濃度或log濃度作圖，在單次給予一種代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后體內撲熱息痛血漿濃度的比較。圖IlA與B分別舉例說明以濃度或log濃度作圖，在單次給予一種代表性劑型后與在0、4與8小時給予速釋劑型后體內氫嗎啡酮血漿濃度的比較。圖12A與B舉例說明在給予一種代表性劑型后獲得的在患者體內觀測到的氫可酮標準化劑量的Cmax與AUC平均值(土標準偏差)。圖13A與B舉例說明在給予一種代表性劑型后獲得的在患者體內觀測到的撲熱息痛標準化劑量的Cmax與AUC平均值(土標準偏差)。圖14舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩態時氫可酮平均血漿濃度-時間曲線。圖15舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩態時氫可酮平均血漿谷濃度-時間曲線(土標準偏差)。圖16舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩態時撲熱息痛平均血漿濃度-時間曲線。圖17舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩態時撲熱息痛平均血漿谷濃度-時間曲線(土標準偏差)。發明詳述定義與綜述在詳述本發明前，需了解除非另外指明，否則本發明不限于特定的藥物、賦形劑、聚合物、鹽等等，因為這些可以改變。還需了解本文中所用術語僅為描述特定實施方案的目的并不用于限制本發明的范圍。應注意如本文中與權利要求書所用，除非上下文清楚地另外規定，否則“一”包括“一或多”。因而，例如，“一種載體/載體”所指的包括兩種或更多種載體；“一種藥物/藥物”所指的包括兩種或更多種藥物，等等。如給出一個值的范圍，認為除非上下文清楚地另外規定，否則在那個范圍的上下限間的每個介于其間的值、至下限單位的十分之一，以及任何其它在那個規定的范圍內規定的或的介于其間的值包括在本發明內。這些較小的范圍的上下限可獨立地包括于所述較小的范圍內，且也包括在本發明內，受所規定范圍內的任何不包括端點的界限值(excludedlimit)的制約。如所規定的范圍包括一個或兩個所述界限值，則排除一個或兩個包括端點的界限值(includedlimit)的范圍也包括在本發明內。為了本文的清楚與方便，常規慣例被用來指定給藥的時間或溶出試驗的開始為零小時(t=O小時)，并以合適的單位時間指定給藥后的時間點，如t=30分鐘或t=2小時等等。本文中所用的短語“上升的血漿曲線”指相對于在緊接著的前一個時間間隔內患者血漿中的藥物量，在至少兩個連續的時間間隔內患者血漿中特定藥物的量的增加。一般而言，在顯示上升曲線的時間間隔內，上升的血漿曲線將增加至少約10%。本文中所用的短語“上升的釋放速度”指隨時間逐漸增加的溶出速度，這樣藥物以隨時間逐漸增加的速度溶解在使用環境的液體中，而不是保持不變或減小的速度，直到所述劑型耗盡約80%的藥物。本文中所用術語“AUC”指濃度時間曲線下面積，用梯形法與Clast/k計算，其中Clast為最后觀測到的濃度，k為計算得到的消除速度常數。本文中所用術語“AUCt”指用梯形法計算得到的至最后一個觀測濃度的濃度時間曲線下面積。本文所用術語“AUC，ss”指用梯形法計算得到的在每12小時給藥一次連續給予本發明的劑型5次后，在12小時的給藥間隔內的濃度時間曲線下面積。本文中所用術語“突破性疼痛”指不管患者被給予通常有效量的鎮痛藥的事實，患者仍會經歷的疼痛。本文中所用術語“Cmax”指Tmax處由本發明的組合物或每4小時給予的對照藥物(NORCOIOmg氫可酮/325mg撲熱息痛)的口服消化產生的氫可酮與/或撲熱息痛的血衆濃度，分別表示為ng/mL與μg/mL。除非特別指明，Cmax指整個試驗的最大觀測濃度。本文中所用術語“Cmax/Cmax,ss”指連續每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型后所觀測到的撲熱息痛與氫可酮最大濃度之比。本文中所用術語“Cmax/Cmin,ss”指連續每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型后在12小時給藥間隔內觀測到的撲熱息痛與/或氫可酮最大值與最小值之比。本文中所用術語“Cmin/Cmin,ss”指連續每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型后在12小時給藥間隔內觀測到的撲熱息痛與氫可酮最小值之比。術語“Cmax,ss”指連續每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型后的最大觀測濃度。術語“Cmin,ss”指連續每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型后在12小時給藥間隔內的最小觀測濃度。術語“CtMUgh,ss”指在連續每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型后12小時時的觀測濃度。本文所用術語“C12”是給藥后在給藥間隔結束時(即約12小時)觀測到的氫可酮與/或撲熱息痛血漿濃度。術語動詞“釋放”與名詞“釋放”指將藥物從所述劑型中分離，其中藥物可溶于使用環境的液體中。“劑型”意指一種包含活性藥物或其藥學上可接受的酸加成鹽的藥用組合物或裝置，所述組合物或裝置任選地包含藥理上無活性的組分，即用于生產與釋放活性藥物的藥學上可接受的賦形劑如聚合物、助懸劑、表面活性劑、崩解劑、溶出調節成分、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、抗氧劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣材料等等。本文所用術語“有效疼痛控制”指由內科醫生所作的人類患者對鎮痛藥治療的反應(所經歷的疼痛對副作用)的客觀評價與由進行這種治療的患者所作的治療的主觀評價。本文所用術語“波動”指以100*(Cmax-Cmin)/Cavg計算的氫可酮與/或撲熱息痛血漿濃度的變化，其中Cmin與Cmax在12小時給藥間隔內獲得，Cavg以AUC’ss被12除來計算，術語“百分數波動”指(Cmax-Cmin)/CminX100(對個體患者)。患者群體的百分數波動被定義為(平均Cmax-平均Cmin)/平均CminX100。本文中所用術語“速釋”指在給藥或溶出試驗開始后的一段短時間內，即通常在幾分鐘至I小時內，藥物的基本上完全釋放。本文中所用短語“體內/體外相關性”指由測定藥物從劑型中的體外釋放速度的試驗表示的藥物從劑型中的釋放與由存在于人類患者血漿內藥物的測定表示的藥物從所述劑型到人類患者的體內釋放之間的對應性。本文所用“最小有效鎮痛濃度”指在一名指定的患者體內實現至少一些疼痛緩解的藥物最小有效治療血漿水平。醫藥領域的熟練技術人員將充分了解疼痛測量是非常主觀的且可在患者間發生大的個體變異。除另外指明，否則本文中所用術語“患者”指需要治療疾病或功能紊亂的個體患者與/或一群患者。本文所用術語“峰寬，50”指維持最大觀測濃度的50%的時間，在觀測數據點間外推濃度。本文中可互換使用的“藥學上可接受的酸加成鹽”或“藥學上可接受的鹽”，意指那些陰離子對所述鹽的毒性或藥理活性不起重要貢獻的鹽，且同樣地，它們為所述活性物質的堿形式的藥理等價物。對成鹽有用的藥學上可接受的酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸與扁桃酸。藥學上可接受的鹽進一步包括粘酸鹽、N-氧化物、硫酸鹽、乙酸鹽、二堿式磷酸鹽、單堿式磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、二(七氟丁酸鹽)、二(甲基氨基甲酸鹽)、二(五氟丙酸鹽)、二(吡啶-3-甲酸鹽)、二(三氟乙酸鹽)、酒石酸氫鹽、鹽酸鹽、與硫酸鹽五水合物、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸脂十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨苯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、羥鈷胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘化物、N,N'-二芐基乙撐二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽與普魯卡因鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、丙酸鹽、鋅鹽等等。本文中所用的術語“成比例的”(當指非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥從所述劑型中的釋放速度或釋放時)，指兩種鎮痛藥相對于彼此的釋放或釋放速度，其中釋放量被用所述劑型中每種鎮痛藥的總量標準化，速釋放量被表達為在所述劑型中存在的每種鎮痛藥總量的百分比。一般而言，非阿片類鎮痛藥或阿片類鎮痛藥從所述劑型中的成比例的釋放速度意指每種藥物的相對釋放速度(表達為釋放百分比)或釋放量(表達為以所述劑型中存在的總量的百分比表示的累積釋放)在其它藥物的釋放速度或釋放量的約20%以內，更優選地在約10%以內，最優選地在約5%以內。換言之，在任何時間點，一種物質的釋放速度(表示為所述劑型中存在的該物質總量的百分比)不會偏離超過在相同時間點其它物質釋放速度的約20%，更優選地不超過約10%，最優選地不超過約5%。本文所用術語“比值(ratio)，ss”指每12小時給藥一次給予5次本發明的劑型所產生的血漿濃度相對于含有5mg氫可酮與375mg撲熱息痛的速釋制劑在12小時的給藥過程內每4小時給藥一次所產生的血漿濃度的比值。藥物的“釋放速度”指每個單位時間從劑型中釋放的藥物量,例如每小時釋放的藥物毫克數(mg/hr)。藥物劑型的藥物釋放速度典型地被測量為體外溶出速度，即在適當的條件下與合適的液體內測量的每個單位時間內從所述劑型中釋放的藥物量。例如，溶出試驗可在置于金屬螺管樣品架內的劑型上進行，此樣品架附在USP第VII型水浴指示器上并浸在約50ml于37°C恒溫水浴中平衡的酸化水中(pH=3)。多份所述的釋放速度溶液被測試來測定從所述劑型中釋放的藥物量，例如，所述藥物可被測定或進樣于色譜系統來定量在測試間隔中的釋藥量。除非另外指明，在給藥后某一指定時間獲得的藥物釋放速度指在適當的溶出試驗實施后某一指定時間獲得的體外藥物釋放速度。釋放劑型內指定百分比藥物的時間可定義為“Tx”值，其中“X”是釋放的藥物百分比。例如，常用的評價劑型中藥物釋放的參考量度標準為劑型中90%的藥物釋放的時間。這一量度標準定為所述劑型的“Τ9(ι”。本文所用術語“急救”指給予經歷突破性疼痛的患者的一劑鎮痛藥。除特別指定為“單劑量”或在“穩態”，本文中所公開的與要求保護的藥動學參數包括單劑量與穩態條件兩者。本文所用術語“單劑量相對值(relative)”指由本發明劑型產生的血漿濃度相對于由每4小時一次共給予3次的IOmg氫可酮與325mg撲熱息痛產生的血漿濃度的比值。本文中所用術語“緩釋”指在一段許多小時的時間內藥物從所述劑型中的釋放。通常緩釋以被給藥患者血液(例如血漿)濃度維持在治療范圍內的速度發生，即在一段約12小時的時間內，血液濃度在最小有效鎮痛濃度或“MEAC”之上但低于中毒水平。本文中所用術語“Tmax”指在給予所述劑型后過去的時間，在此時間氫可酮與/或撲熱息痛的血漿濃度達到最大血漿濃度。本文中所用短語“零級血漿曲線”指在某個時間間隔內患者血漿中特定藥物大體上平的或不變的量。一般而言，從一個時間間隔到后繼的時間間隔零級血漿曲線將變化不超過約30%且優選不超過約10%。本文中所用短語“零級釋放速度”指大體上不變的釋放速度，即是藥物以大體上不變的速度溶于使用環境的液體中。零級釋放速度可變化偏離平均釋放速度差不多約30%且優選不超過約10%。本領域的熟練技術人員將了解到有效止痛將依照許多因素，包括患者個體患者差異、健康狀況如腎與肝功能健全、體力活動、以及疼痛原有與相對的強度來變化。令人驚訝地發現本發明的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥緩釋劑型提供了以前未實現的新穎的優勢。目前公開的制劑提供高載藥量的非阿片類鎮痛藥并顯示阿片類鎮痛藥(例如氫可酮)與非阿片類鎮痛藥(如撲熱息痛)兩者按其在所述劑型中各自的量成比例的釋放，即使藥物的物理性質(例如它們的溶解性)彼此顯著不同。因為I小時內的釋放量接近地與預期在使用環境立即釋放的量相似，而緩釋曲線內的釋放量與預期在一段延長的時間內釋放的量相似，所以釋放曲線顯示在藥物包衣層內及所述劑型緩釋部分內的活性物質量與它們從所述劑型中的釋放曲線間接近的相似。例如，圖6A顯示一個優選的實施方案的溶出曲線，并顯示重酒石酸氫可酮在溶出試驗的第I小時以大約5mg/hr的速度釋放，這與速釋藥物包衣層內含有的且預期在給藥的第I小時內釋放的量接近地相似。圖6C顯示撲熱息痛在溶出試驗的第I小時以大約163mg/hr的速度釋放，這與速釋藥物包衣層內含有的且預期在給藥的第I小時內釋放的量接近地相似。圖6B與D顯示所述活性物質的基本上完全的釋放發生在溶出試驗間期內。所述制劑也顯示非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥相對于彼此的成比例釋放。例如，如下文實施例4中的表8與9所示，撲熱息痛在溶出試驗開始后2、4與7小時從8小時制劑中的累積釋放分別為42%、57%與89%。重酒石酸氫可酮在相同的時間點從相同的制劑中的累積釋放分別為42%、61%與95%。因此，此制劑顯示撲熱息痛與氫可酮在彼此的與6%之內的成比例釋放。然而，就它們提供與本文所示相似的藥動學性質而言，尤其是對于所公開的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的Cmax與AUC值，顯示不成比例釋放特征的制劑落在本發明的范圍與附加的權利要求書內。所述制劑可以以一種提供有效濃度鎮痛藥快速對抗存在的疼痛并提供緩釋維持足以減輕疼痛或最小化突破性疼痛的可能性達約12小時的鎮痛藥水平的方式給藥于人類患者。所述劑型可給藥來維持清醒時無疼痛且睡前無疼痛以提供無痛睡眠。每日兩次口服給藥于人類患者提供疼痛緩解的緩釋劑型被提供。所述緩釋劑型包含速釋組分與緩釋組分，其中速釋組分與緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與治療有效量的非阿片類鎮痛藥。優選地，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約20與約100倍重量之間，在其它實施方案中，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約20與約40倍重量之間，且在其它又一些實施方案中，非阿片類鎮痛藥的量在阿片類鎮痛藥量的約27與約34倍重量之間。所述緩釋組分以彼此成比例的速度提供每種阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋。另外，所述速釋組分與所述緩釋組分以定量的方式提供成比例的釋放。因此，存在于速釋組分中的每種藥物大體上立速釋放給有需要的患者(例如I小時內)，存在于緩釋組分中每種藥物的量以彼此成比例的速度釋放。此外，至少90%且更優選至少95%的每種包含于所述劑型內的藥物在12小時的給藥間期內釋放。在一個優選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥兩者的T9tl均在約6與約10小時間，且最優選所述劑型提供約8小時的T9tl。在一個優選的實施方案中，非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽，且在優選的實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為重酒石酸鹽。在某些實施方案中，所述劑型包含撲熱息痛載藥量至少為60%重量，更典型地在約75%與約95%重量之間。在另外優選的實施方案中，所述劑型包含速釋組分與緩釋組分，所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的撲熱息痛與治療有效量的氫可酮及其藥學上可接受的鹽，且所述劑型產生一條血漿曲線，所述曲線特征為在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約O.6ng/mL/mg至約I.4ng/mL/mg(每mg被給予的重酒石酸氫可酮)之間且撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg(每mg被給予的撲熱息痛)之間，氫可酮AUC在約9.lng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg(每mg被給予的重酒石酸氫可酮)之間且撲熱息痛AUC在約28.6ng*hr/mL/mg與約59.lng*hr/mL/mg(每mg被給予的撲熱息痛)之間。在優選的實施方案中，撲熱息痛與氫可酮以重量比分別在約20與約100之間，更典型地在約20與約40之間，或更優選地在約27與34之間存在。在一個優選的實施方案中，所述劑型含有約500±50mg撲熱息痛與15±5mg重酒石酸氫可酮，當患者被給予兩個劑型的劑量時，所述劑型在單次給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮Cmax在約19.4至約42.8ng/ml之間與濃度時間曲線下面積在約275與562ng*hr/ml之間，在單次給藥IOOOmg撲熱息痛后,產生撲熱息痛Cmax在約3.O至約7.9μg/ml之間與濃度時間曲線下面積在約28.7至約57.Iμg*hr/ml之間。在另一個實施方案中，所述緩釋劑型包含含有治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的鎮痛藥組合物；一種提供足以在人類患者血漿中提供最初峰濃度的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的初始釋放的方法；一種提供持續達約12小時的第二次釋放以提供足以提供約12小時的持續疼痛緩解的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的持續血漿濃度的方法。所述方法還提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的成比例釋放，且至少90%且更優選至少95%的每種包含于所述劑型內的藥物在12小時的給藥間期內釋放。在一個優選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥兩者的T9tl均在約6與約10小時間，且最優選所述劑型提供約8小時的T9(l。在另一個實施方案中，提供了一種適合每日兩次口服給藥于人類患者獲有效疼痛緩解的控釋劑型，所述劑型包含含相對重量比在約20與約100之間，更典型地在約20與約40之間，且在其它實施方案中在約27與約34之間的治療有效量的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的鎮痛藥組合物；與提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥控釋的機理。在優選的實施方案中，非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的釋放速度彼此成比例。在另外的方面，鎮痛藥組合物以高載藥量包含相對不溶的非阿片類鎮痛藥。在另外又一個實施方案中，一種阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的雙層劑型被提供用于每日兩次口服給藥于人類患者，所述劑型包含含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層；含有高分子量聚合物的非藥物層，所述非藥物層在吸水時以可溶蝕性組合物提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的緩釋；提供水進入所述劑型的控制速度的半透膜；與位于藥物層與半透膜之間的流動促進層。在另一個實施方案中，一種緩釋劑型被提供用于每日兩次口服給藥，所述劑型包含含有高載藥量的相對不溶的非阿片類鎮痛藥與較小量的相對可溶的阿片類鎮痛藥的藥物組合物；在吸收存在于使用環境的水時膨脹的可膨脹性組合物；緩和可膨脹性組合物吸水速度的速控膜；其中所述緩釋劑型在一段延長的時間內提供所述非阿片類鎮痛藥與所述阿片類鎮痛藥的成比例釋放。相對不溶的非阿片類鎮痛藥的高載藥量為至少60%重量且更典型地在約75%與約95%重量之間。優選所述劑型適合每日兩次給藥，且至少90%且更優選至少95%的每種包含于所述劑型內的藥物在12小時的給藥間期內釋放。在一個優選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥兩者的T9tl均在約6與約10小時間，且最優選所述劑型提供約8小時的Τ9(ι。在一個優選的實施方案中，所述劑型的緩釋組分包含(1)形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；(2)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層；(3)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層；(4)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層；且所述劑型在使用環境與水接觸后提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度達約12小時。優選地，藥物層含有非阿片類鎮痛藥載藥量至少為60%重量，在某些實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮痛藥載藥量在約75%與約95%重量之間，在其它實施方案中，藥物層含有非阿片類鎮痛藥載藥量在約80%與約85%重量之間。優選地，藥物層含有阿片類鎮痛藥載藥量在約1%與約10%重量之間，在某些實施方案中，藥物層含有阿片類鎮痛藥載藥量在約2%與約6%重量之間。非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的重量比可以被選擇以達到所述劑型中非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的所需量，通常非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的重量比可以為約20至約100。非阿片類鎮痛藥的量更通常在阿片類鎮痛藥量的約20與約40倍重量之間，或更典型地非阿片類鎮痛藥的量更通常在阿片類鎮痛藥量的約27與約34倍重量之間。然而所述重量比也可以在較高范圍，例如對于含有7.5mg阿片類鎮痛藥與500mg非阿片類鎮痛藥的劑型，這一比值為約67。優選地，所述劑型以彼此成比例的速度釋放阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境。阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度為零級或上升的。在某些實施方案中，阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度維持約6小時至約10小時，在一個優選的實施方案中，阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度維持約8小時。在另一個方面，至少90%且更優選至少95%的每種包含于所述劑型內的藥物在12小時的給藥間期內釋放。在一個優選的實施方案中，所述劑型提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥兩者的T9tl均在約6與約10小時間，且最優選所述劑型提供約8小時的T9tl。在另外的實施方案中，所述劑型還包含的速釋組分中優選包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內提供鎮痛作用的治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥。所述藥物包衣層向所述劑型提供速釋組分，提供相對立即的鎮痛藥釋放給有需要的患者。在某些優選的實施方案中，所述劑型在藥物包衣層內包含治療有效劑量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥，且藥物包衣層內的量可用于立速釋放給患者。在這種實施方案中，所述緩釋劑型顯示阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放率為O.75小時后釋放約19%至約49%，3小時后釋放約40%至約70%，6小時后釋放至少約80%。在另外的實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放率為O.75小時后釋放約19%至約49%，3小時后釋放約35%至約65%，8小時后釋放至少約80%。在其它又一些實施方案中，所述劑型顯示阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放率為O.75小時后釋放約19%至約49%，4小時后釋放約35%至約65%，10小時后釋放至少約80%。在某些實施方案中，阿片類鎮痛藥選自氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、可待因、或羥考酮、或其藥學上可接受的鹽，非阿片類鎮痛藥優選撲熱息痛。在一個優選的實施方案中，非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛，阿片類鎮痛藥為重酒石酸氫可酮。所述劑型的實施方案以及使用它們的方法在下文中被非常詳細地闡述。為治療藥物諫釋的藥物包衣藥物包衣制劑在代理人案卷(AttorneyDocket)號為ARC3363P1的于2003年9月26日提交的同時待審的共有專利申請第60/506，195號中得到描述，此專利通過全文引用結合于本文。簡言之，對于某些優選的藥物包衣，藥物包衣層可由水性包衣制劑形成并包括不溶性藥物、可溶性藥物與水溶性薄膜形成劑。在一個優選的實施方案中，包括在藥物包衣層內的不溶性藥物為非阿片類鎮痛藥，撲熱息痛為特別優選的不溶性藥物。在一個優選實施方案中，包括于藥物包衣層內的可溶性藥物為阿片類鎮痛藥，氫可酮、羥考酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因與美沙酮為特別優選的可溶性藥物。在優選的實施方案中，藥物包衣層包括約85wt%至約97wt%的不溶性藥物，不溶性藥物載藥量為約90wt%至約93wt%的包衣層為特別優選的。包括于藥物包衣層內的可溶性藥物總量優選在約O.5wt%至約15wt%的可溶性藥物范圍內，且包括約1界1:%至約3wt%可溶性藥物的藥物包衣層為最優選的。包括于合并有可溶性與不溶性藥物的藥物包衣層的不溶性藥總量優選在約60wt%至約96.5被％的范圍內，包括約75wt%至約89.5被％不溶性藥物的藥物包衣層為更優選的，包括約89wt%至約90wt%不溶性藥物的藥物包衣層為最優選的。包括于藥物包衣層內的藥物總量在約85wt%至約97wt%的范圍內，且在優選的實施方案中，包括于藥物包衣層內的藥物總量在約90wt%至約93wt%的范圍內。包括于藥物包衣層內的薄膜形成劑為水溶的且占藥物包衣層的約3wt%至約15wt%,具有約7wt%至約1(^1:%薄膜形成劑的藥物包衣層為優選的。包括于藥物包衣層內的薄膜形成劑為水溶的且優選地起溶解包括于藥物包衣層內的不溶性藥物的作用。另夕卜，包括于藥物包衣層內的薄膜形成劑可加以選擇以使所述薄膜形成劑與一種或多種包括于藥物包衣層內的不溶性藥物形成固態溶液。認為通過選擇一種與包括于藥物包衣層內的一種或多種不溶性藥物中的至少一種形成固態溶液的薄膜形成劑，藥物包衣層的載藥與薄膜形成特性被提高。以分子水平溶于薄膜形成劑的藥物(固態溶液)也預期是更易于生物利用的，因為當藥物包衣層分解或溶解時，藥物釋入胃腸道并以不連續的分子出現在胃腸道粘膜組織上。在一個優選的實施方案中，包括于藥物包衣層內的薄膜形成劑為薄膜形成聚合物或包括至少一種薄膜形成聚合物的聚合物混合物。用作藥物包衣層薄膜形成劑的聚合物材料是水溶性的。可用作藥物包衣層的薄膜形成聚合物的水溶性聚合物材料實例包括但不限于羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、低分子量HPMC、羥丙基纖維素(“HPC”)(例如Klucel)、輕乙基纖維素(“HEC”)(例如Natrasol)、聚維酮共聚物(copovidone)(例如KollidoeVA64)、PVA-PEG接枝聚合物(例如KollieoatIR)及其組合。為了獲得具有使用單一薄膜形成聚合物與包括在藥物包衣層內的藥物一起無法達到的特性的藥物包衣層，聚合物的混合物可用作薄膜形成劑。例如，HPMC與聚維酮共聚物的混合物提供了一種薄膜形成劑，這種薄膜形成劑允許既有所需的載藥特性又提供美觀且具所需物理性質的衣層的藥物包衣層的形成。藥物包衣層也可包括增粘劑。因為藥物包衣層是包括不溶性藥物的水性包衣層，所以藥物包衣層典型地由水性混懸液制劑來包衣。然而，為了由混懸液制劑提供藥物分布大體上均勻的藥物包衣層，所述混懸液制劑應提供包括于包衣層內的不溶性藥物大體上均勻的分散。依據包括于藥物包衣層內的薄膜形成劑與藥物的相對量及性質，增粘劑可包括于藥物包衣層內以促進包衣制劑的生成，這一包衣制劑具充足的粘度來提供大體上均勻的藥物分散且促進不溶性藥物分布大體上均勻的藥物包衣層的生成。包括于藥物包衣層內的增粘劑優選是水溶性的且可以是薄膜形成劑。可用于藥物包衣層的增粘劑實例包括但不限于HPC(例如kiueei)、hec(例如Natrasc)i)、Polyox水溶性樹脂產品及其組合。包括于藥物包衣層內的粘度增加材料的精確量將依據用于藥物包衣層的薄膜形成聚合物及藥物材料的量與類型變化。然而，如包括于藥物包衣層，增粘劑將典型地占藥物包衣層的5wt%或更少。優選地，藥物包衣層包括2wt%或更少增粘劑，且在特別優選的實施方案中，藥物包衣層包括Iwt%或更少增粘劑。藥物包衣層也可包括增加給藥后藥物包衣層崩解速度的崩解劑。因為藥物包衣層典型地包括大量不溶性藥物，藥物包衣層在給藥后可能不會如所需的那樣快速地分解或崩解。包括于包衣層內的崩解劑是水可膨脹性材料，這種材料在崩解劑吸水膨脹時起從結構上分解包衣層的作用。可用于藥物包衣層的崩解劑包括但不限于改性淀粉、改性纖維素與交聯聚乙烯吡咯烷酮材料。可用于藥物包衣層且可購買得到的崩解劑具體實例包括Ac-Di-Sol、Avicel與PVPXL-IO0如包括于藥物包衣層內，崩解劑典型地占包衣層達約6wt%，含約O.5wt%至約3wt%崩解劑的包衣層為優選的，含約1被％至約3wt%崩解劑的包衣層為特別優選的。藥物包衣層也可包括表面活性劑以增加給藥后藥物包衣層的溶解或溶蝕速度。表面活性劑用作“潤濕”劑，允許水性液體更容易地鋪展穿過或滲透藥物包衣層。適用于藥物包衣層的表面活性劑優選在25°C是固體。可用于藥物包衣層的表面活性劑實例包括但不限于表面活性聚合物如泊洛沙姆與普朗尼克表面活性劑。如表面活性劑包括于藥物包衣層內，表面活性劑將典型地占藥物包衣層達約6wt%，包括約O.5wt%至約3wt%表面活性劑的包衣層為優選的，含約lwt%至約3wt%表面活性劑的包衣層為特別優選的。在一個藥物包衣層的實施方案中，薄膜形成劑包括聚維酮共聚物與HPMC形成的聚合物混合物。如這種聚合物混合物用作藥物包衣層的薄膜形成劑，聚維酮共聚物與HPMC的量可按需要變化，以獲得具有所需物理與載藥特性的藥物包衣層。然而，如包括于藥物包衣層的薄膜形成劑是聚維酮共聚物與HPMC的混合物形成的，聚維酮共聚物與HPMC優選地包括在聚維酮共聚物比HPMC的wt/wt比為約O.6:I至約O.7:I,wt/wt比I:I.5為最優選的。HPMC與聚維酮共聚物的混合物提供美觀且被認為足夠堅固經得起進一步的工藝操作與長期的貯存期的藥物包衣層。而且，認為聚維酮共聚物可起溶解包括于藥物包衣層內的不溶性藥物的作用，提供一種包括不溶性藥物固態溶液的藥物包衣層。在一個優選的實施方案中，藥物包衣層包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物及作為不溶性藥物的非阿片類鎮痛藥，優選撲熱息痛。在另一個實施方案中，藥物包衣層包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物、不溶性非阿片類鎮痛藥與可溶性阿片類鎮痛藥。在這種實施方案的一個具體實施例中，藥物包衣層包括阿片類鎮痛藥如氫可酮及其藥學上可接受的鹽。包括撲熱息痛與阿片類鎮痛藥組合的劑型提供提供鎮痛、抗炎、退熱與鎮咳作用的組合。在又另一些實施方案中，藥物包衣層包括作為薄膜形成劑的HPMC與聚維酮共聚物的混合物、不溶性非阿片類鎮痛藥與可溶性阿片類鎮痛藥物、與粘度增加劑或崩解劑。在這種實施方案的一個具體實施例中，藥物包衣層包括在約lwt%與約2wt%之間的粘度增加劑，如HPC。在這種實施方案的另一個實施例中，藥物包衣層包括在約O.5wt%與約3wt%之間的崩解劑，且在這種實施方案的又另一個實施例中，藥物包衣層包括在約O.5wt%與約3wt%之間的表面活性劑。藥物包衣層不但能實現高載藥量，而且如藥物包衣層包括兩種或更多種不同的藥物時，發現藥物包衣層以與包括于藥物包衣層內的所述藥物量成正比例的量釋放不同的藥物。成比例的釋放被觀察到，即使顯示出顯著不同的溶解特性的藥物，如撲熱息痛與氫可酮，包括于藥物包衣層內。另外，本發明的藥物包衣層釋放大體上全部的包括于其中的藥物。這種釋藥特性促進可靠的與可預測的藥物釋放性能，且允許在寬的不同比率范圍釋放兩種或更多種藥物的藥物包衣制劑。在另一個方面，包衣制劑可用于提供藥物包衣層。包衣混懸液包括用于形成藥物包衣層的材料，這些材料根據材料種類溶于或混懸于一種或多種溶劑或溶液中。包括于包衣混懸液內的一種或多種溶劑不是有機溶劑，且優選是水性溶劑。可用于包衣混懸液的水性溶劑包括但不限于純水、PH調節了的水、酸化水、或水性緩沖液。在一個優選的實施方案中，包括于包衣混懸液中的水性溶劑是純水USP。包衣制劑優選是水性制劑且避免可由在配制包衣組合物中使用有機溶劑造成的潛在問題與不利。因為所述藥物包衣層包括至少一種不溶性藥物，包衣制劑用任何合適的方法被典型地制備為水性混懸液，且在優選的實施方案中，包衣制劑被配制通過一種已知的包衣方法促進藥物包衣層的制備，如鍋包衣法、流化床包衣法、或任何其它適合提供藥物包衣層的標準包衣方法。盡管用于包衣混懸液的溶劑的精確量可根據例如包括于成品藥物包衣層內的材料、包衣混懸液所需的包衣操作與成品藥物包衣層所需的物理特性來變化，但是包衣混懸液典型地包括達約30wt%的固體成分,包衣混懸液的剩余部分由所需的溶劑組成。一個優選的包衣混懸液的實施方案包括約80wt%的所需水性溶劑與約20wt%的固體成分。所述包衣混懸液被配制，其粘度足夠低來促進藥物包衣層的噴霧包衣，而又足夠高來維持在包衣過程中包括于包衣混懸液內的不溶性藥物的大體上均勻的分散。在制備包衣制劑時，載于包衣制劑內的藥物可以微粉化的形式提供。通過減小載于包衣制劑內藥物的粒度，可獲得表面更光滑的藥物包衣層。另外，通過減小載于包衣制劑內藥物的粒度，當從由所述包衣制劑制備的藥物包衣層內釋放時，藥物的溶出速度可改善，特別是如果藥物為不溶性藥物。在一個包衣制劑的實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于100微米的微粉化藥物材料。在另一個實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于50微米的微粉化藥物材料，且在又另一個實施方案中，所述包衣制劑包括平均粒度小于10微米的微粉化藥物材料。藥物材料的微粉化可通過本領域中熟知的方法容易地實現，例如已知的砂磨機粉碎、流能磨粉碎或微量沉淀法，粒度可用任何常規的粒度測定技術測定，如沉降場流分級法(sedimentationfieldflowfractionation)、光子關聯能譜法(photoncorrelationspectroscopy)或圓盤離心法(diskcentrifugation)。溶解或混懸于包衣制劑中的固體以與藥物包衣層內所用的相同的相對量載于所述包衣制劑中。例如，包括于包衣制劑內的藥物占載于所述包衣制劑內的固體的約85wt%至約97wt%。在優選的實施方案中，包括于包衣制劑內的藥物占載于所述包衣制劑內的固體的約90wt%至約93wt%。包括于包衣制劑內的薄膜形成劑占載于所述包衣制劑內的固體的約3wt%至約15wt%,且在一個優選的實施方案中，包括于包衣制劑內的薄膜形成劑占載于所述包衣制劑內的固體的約7wt%至約10wt%。如包括在內，增粘劑將典型地占包括于包衣制劑內的固體的5wt%*更少。其中增粘劑占固體成分2wt%或更少的包衣制劑是優選的，且在特別優選的實施方案中，包括于包衣制劑內的增粘劑占包括于所述包衣制劑內的固體的lwt%或更少。如果由所述包衣制劑形成的包衣層包括崩解劑，所述崩解劑典型地占包括于所述包衣制劑內的固體達約6wt%。在優選的實施方案中，崩解劑將占包括于所述包衣制劑內的固體的約O.5wt%至約3wt%，且在特別優選的包括崩解劑的包衣制劑實施方案中，崩解劑占包括于所述包衣制劑內的固體的約lwt%至約3wt%。如果本發明的藥物包衣層包括表面活性劑，所述表面活性劑將典型地占包括于所述包衣制劑內的固體達約6wt%。優選地，如果表面活性劑包括在包衣制劑內，所述表面活性劑將占包括于所述包衣制劑內的固體的約O.5wt%至約3wt%，且在特別優選的包括表面活性劑的包衣制劑實施方案中，所述表面活性劑占包括于所述包衣制劑內的固體的約lwt%至約3wt%。含有非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥的滲透型劑型的制備OROS技術提供可調的緩釋劑型，所述緩釋劑型在使用或不使用提供藥物速釋的藥物包衣層的情況下，可提供一種或多種鎮痛藥的緩釋。多種類型的滲透型給藥器包括基本的滲透泵，如那些在美國專利第3，845，770號中所述的，微型滲透泵如那些在美國專利第3，995，631,4,034，756與4，111，202號中所述的，與稱為推動-擠出(push-pull)式、推動融化(push-melt)式與推動-突出(push_stick)式滲透泵的多室滲透系統,如那些在美國專利第4，320，759,4,327，725,4,449，983,4,765，989號與第4，940，465,6,368，626號中所述的，所有這些專利均通過引用結合于本文。可用的OROS的具體應用優選地包括OROSPush-Stick系統。滲透型系統的顯著優勢是操作基本上是不依賴于pH的，因而即便當所述劑型轉運通過胃腸道并遇到具顯著不同PH值的不同微環境時，在整個延長的時間內操作仍以滲透性決定的速度繼續。緩釋可被提供短達幾小時或長達所述劑型在胃腸道貯留的時間。滲透型劑型利用滲透壓產生推動力將液體吸收入至少部分由半透性的壁形成的隔室內，允許水但不允許藥物或滲透劑(如果有)的擴散。在這些滲透型劑型中，活性物質貯庫典型地用活性物質隔室形成，所述隔室根據具體情況含有固體、液體或混懸液形式的藥物，與將從胃中吸收液體，膨脹并推動活性物質釋出所述劑型進入使用環境的親水性聚合物組成的可膨脹的“推動”隔室。在Santus與Baker(1995),“滲透型藥物載運專利文獻綜述”，JournalofControlledRelease迪1_21找到這類滲透型劑型的綜述,此綜述通過引用以全文結合于本文。特別的是，以下屬于本申請受讓人ALZA公司且涉及滲透型劑型的美國專利各自以其全文結合于本文美國專利第3，845，770,3,916，899,3,995，631,4,008，719,4,111，202、4，160，020、4，327，725、4，519，801,4,578，075、4，681，583、5，019，397、5，156，850、5，912，268,6,375，978,6,368，626,6,342，249,6,333，050,6,287，295,6,283，953、6，270，787,6,245，357與6，132，420號。所述劑型的片芯典型地包含由干燥組合物或大體上干燥的組合物組成的藥物層，所述組合物通過壓制粘合劑與鎮痛藥為一層，可膨脹的或推動層為第二層而形成。所用“干燥組合物”或“大體上干燥的組合物”意指形成所述劑型藥物層的組合物以塞狀狀態從所述劑型中被排出，所述組合物足夠干燥或具高粘度以便它在推動層施加的壓力下不會輕易地以液流狀態流出所述劑型。相對于推動層，藥物層自身具有很小的滲透活性，因為藥物、粘合劑與崩解劑不會很好地水化，且藥物層不會以漿狀或混懸液形式流出所述劑型。相對于藥物層以漿狀或混懸液暴露于使用環境的可選擇的滲透型劑型，所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境。因為藥物層由于高載藥量以及所載運藥物的差溶解性包括很少的滲透劑(如果有)，所以所述藥物層是可溶蝕性組合物。壓制技術是本領域已知的并在實施例I中舉例說明。當推動層從使用環境吸收液體時，所述可膨脹層從出口孔推出藥物層，暴露的藥物層受到溶蝕將藥物釋放入使用環境。這可從FIG.I中看到。當從所述劑型中釋出，藥物層吸水使崩解劑膨脹且可溶性物質溶解，允許可溶蝕性固體分散且鎮痛藥溶于使用環境的液體中。這種“推動-突出”式制劑是一種優選的劑型并詳述于下。一個特別的滲透型劑型的實施方案包含形成腔室并包括一個在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的藥物層，包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層，以及在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層。所述劑型在使用環境與水接觸后提供阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的體外釋放速度達約12小時或更長。滲透型劑型的組合物一個優選的具有“推動-突出”結構的本發明的劑型的實施方案圖示于FIG.1，圖中描述了在劑型給予患者前、釋藥過程中與活性物質釋放后的情況。所述劑型包含形成腔室與一個出口孔的壁。在腔室內且遠離出口孔處是推動移位層，藥物層位于腔室內毗連出口孔。流動促進層延及至少在藥物層到所述壁的內表面之間，且可延及所述壁的內表面到推動移位層之間。所述劑型為高載藥量，即按藥物層的總重量在藥物層中含有60%或更多、但更通常70%或更多活性物質，并以可溶蝕性組合物暴露于使用環境。所述藥物層包含由阿片類鎮痛藥、非阿片類鎮痛藥與崩解劑、表面活性劑、粘合劑、與/或膠凝劑、或其混合物一起形成的組合物。粘合劑一般為對活性物質釋放速度與控釋模式有貢獻的親水性聚合物，如羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚氧化烯、或聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。這些親水性聚合物的代表性實例是數均分子量在100，000至750，000的聚氧化烯，包括不限于聚環氧乙燒、聚氧甲烯(poly(methyleneoxide))、聚環氧丁燒與聚環氧己燒；數均分子量在40，000至400，000的聚羧甲基纖維素，以聚羧甲基纖維素堿金屬鹽代表，如聚羧甲基纖維素鈉、聚羧甲基纖維素鉀與聚羧甲基纖維素鋰；數均分子量在9，200至125，000的羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，羥丙基烷基纖維素如數均分子量在9，200至125，000的羥丙基烷基纖維素，包括不限于羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素與羥丙基戊基纖維素；以及數均分子量在7，000至75，000的聚乙烯吡咯烷酮。在這些聚合物中優選的是數均分子量在100，000-300,000的聚環氧乙烷與羥烷基纖維素。在胃環境內溶蝕的載體，即生物溶蝕性載體，是尤其優選的。表面活性劑與崩解劑也可用于載體中。崩解劑一般包括淀粉、粘土、纖維素、海藻酸鈉與樹膠以及交聯淀粉、纖維素與聚合物。有代表性的崩解劑包括玉米淀粉、土豆淀粉、交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、硅酸鎂鋁HV(VeegumHV)、甲基纖維素、瓊月旨、皂土、羧甲基纖維素、低取代羧甲基纖維素、海藻酸、瓜爾膠等等。優選的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。示例性的表面活性劑是那些HLB值在約10-25之間的表面活性劑，如單硬脂酸聚乙二醇400、聚氧乙烯-4-失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-20-單月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等等。有用的表面活性劑一般包括離子型表面活性劑，包括陰離子、陽離子與兩性離子型表面活性劑，與非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在某些實施方案中是優選的，包括例如聚氧乙烯硬脂酸酯，如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯與聚氧乙烯150二硬脂酸酯及其它Myrj系列的表面活性劑，或其混合物。又另一組在藥物層內有用的表面活性劑是環氧乙燒/環氧丙燒/環氧乙燒三嵌段共聚物(triblockco-polymers),也稱為泊洛沙姆，具有通式HO(C2H4O)a(-C3H6O)b(C2H4O)a，可以以普朗尼克與泊洛沙姆的商品名購得。在這組表面活性劑中，表面活性劑分子的親水性環氧乙烷末端與疏水性中間片段環氧丙烷起溶解與混懸藥物的作用。這些表面活性劑在室溫為固體。其它有用的表面活性劑包括糖酯類表面活性劑、失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯與其它Span系列的表面活性劑，甘油脂肪酸酯如甘油單硬脂酸酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如Brij30，35，58，78及99)，聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)，聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂基醚，聚氧乙烯2鯨蠟基醚與丁羥基茴香醚，聚氧乙烯10鯨蠟基醚，聚氧乙烯20鯨蠟基醚，聚氧乙烯2十八烷基醚，聚氧乙烯10十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烷基醚，聚氧乙烯21十八烷基醚，聚氧乙烯20十八烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物如聚氧乙烯4失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯與其它Tween系列的表面活性劑，磷脂及磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇胺，丙二醇單硬脂酸酯與單酸甘油酯，如氫化棕櫚油單甘油酯、氫化豆油單甘油酯、氫化棕櫚硬脂酸單甘油酯(hydrogenatedpalmstearinemonoglyceride)、氫化植物油單甘油酯、氫化棉籽油單甘油酯、精制棕櫚油單甘油酯、部分氫化豆油單甘油酯、棉籽油單甘油酯、葵花籽油單甘油酯、葵花籽油單甘油酯、芥花籽油單甘油酯、琥珀酰單甘油酯、乙酰單甘油酯、乙酰氫化植物油單甘油酯、乙酰氫化椰子油單甘油酯、乙酰氫化豆油單甘油酯、單硬脂酸甘油酯、氫化豆油單甘油酯(monoglycerideswithhydrogenatedsoybeanoil)、氫化掠櫚油單甘油酯(monoglycerideswithhydrogenatedpahnoil)、玻拍酸單甘油酯與單酸甘油酯(succinylatedmonoglyceridesandmonoglycerides)、單酸甘油酯與菜桿油、單酸甘油酯與棉籽油、單酸甘油酯與丙二醇單酯硬脂酰乳酰二氧化娃鈉(monoglycerideswithpropyleneglycolmonoestersodiumstearoyllactylatesilicondioxide),二酸甘油酯，三酸甘油酯，聚氧乙烯留酯，由辛基酚與環氧乙烷聚合生成的Triton-X系列的表面活性劑，其中商品名中的數字“100”間接與結構中環氧乙烷單元的數目相關，(例如TritonX-100每個分子中具有平均N=9.5個環氧乙烷單元，其平均分子量為625)且有或低或高分子加成化合物以較小量存在于商品中，以及與TritonX-100結構相似的化合物，包括IgepalCA-630與NonidetP-40M(NP-40,N-月桂酸肌酸氛，Sigma化學公司，St.Louis,Mo.)等等。任何上述表面活性劑也可包括任選添加的防腐劑如丁羥基茴香醚與檸檬酸。另夕卜，表面活性劑分子中的任何烴鏈可以是飽和的或不飽和的，氫化的或非氫化的。一族特別優選的表面活性劑是泊洛沙姆表面活性劑，此類表面活性劑為aba的環氧乙烷環氧丙烷環氧乙烷三嵌段共聚物。“a”與“b”代表聚合物鏈每個片段的單體單元的平均數目。這些表面活性劑能以各種不同分子量及不同的“a”與“b”片段值從MountOlive，NewJersey的BASF公司購得。例如，Lutrol打27的分子量在9，840至14，600的范圍內，其中“a”大約為101、“b”大約為56；LutroIF87代表6，840至8，830的分子量，其中“a”為64、“b”為37；LutroIF108代表12，700至17,400的平均分子量，其中“a”為141、“b”為44；LutroIF68代表7，680至9，510的平均分子量，其中“a”值約為80、“b”值約為27。其它的表面活性劑為糖酯類表面活性劑，其為脂肪酸的糖酯。這類糖酯類表面活性劑包括糖脂肪酸單酯、糖脂肪酸二酯、三酯、四酯或其混合物，但單酯與二酯是最優選的。優選地，糖脂肪酸單酯包含具有6至24個碳原子的脂肪酸，此脂肪酸可以是直鏈或支鏈的，或飽和或不飽和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括在任何次級范圍內或組合內的C6、C7、C8、C9、C10,Cn、C12、C13,C14,C15,C16,C17,C18,C19,C20,C21、C22、C23及C24的脂肪酸。這些酯優選地選自硬脂酸酯、二十二碳烷酸酯(behenates)、可可酸酯(cocoates)、花生四烯酸酯(arachidonates)、棕櫚酸酯、肉豆蘧酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂酸酯及其混合物。優選地，糖脂肪酸單酯包含至少一個糖單元，如蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨糖、海藻糖或甲基葡萄糖。雙糖酯如蔗糖酯是最優選的，并包括蔗糖可可酸酯，蔗糖單辛酸酯，蔗糖單癸酸酯，蔗糖單或二月桂酸酯，蔗糖單肉豆蘧酸酯，蔗糖單或二棕櫚酸酯，蔗糖單及二硬脂酸酯，蔗糖單、二或三油酸酯，蔗糖單或二亞油酸酯，蔗糖聚酯如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯，及混合酯如蔗糖棕櫚酸/硬脂酸酯。這些糖酯類表面活性劑特別優選的實例包括那些Parsippany,NJ的CrodaInc公司銷售的在CrodestaF10、F50、F160及FllO名下表示各種單酯、二酯及單/二酯混合物的表面活性劑包含蔗糖硬脂酸酯，這些表面活性劑用如美國專利第3，480，616號中所述的控制酯化程度的方法生產。這些優選的糖酯類表面活性劑提供將流動性好且無麻點的顆粒壓片的額外益處。也可使用那些Mitsubishi公司銷售的在Ryoto糖酯名下的表面活性劑,例如在參考品種B370下的表面活性劑，它相應于由20%單酯與80%二、三及聚酯組成的蔗糖二十二碳燒酸酯。也可使用Goldschmidt公司銷售的在“TegosoftPSE”名下的鹿糖單-及二棕櫚酸酯/硬脂酸酯。也可使用這些多種產品的混合物。糖酯也可與另外的不由糖衍生來的化合物一起存在于混合物中；一個優選的實例包括ICI公司銷售的在“Arlatone2121”名下的失水山梨醇硬脂酸酯與蔗糖可可酸酯。其它糖酯包括，例如葡萄糖三油酸酯，半乳糖二、三、四或五油酸酯，阿拉伯糖二、三或四亞油酸酯或木糖二、三或四亞油酸酯，或其混合物。其它脂肪酸糖酯包括甲基葡萄糖酯包括Goldschmidt公司銷售的在Tegocare450名下的甲基葡萄糖與聚甘油-3的二硬脂酸酯。葡萄糖與麥芽糖單酯也可包括其中，如甲基O-棕櫚酰-6-D-葡萄糖苷與O-棕櫚酰-6-D-麥芽糖。某些其它的糖酯類表面活性劑包括脂肪酸與糖的氧基亞乙基化酯(oxythylenatedesters),包括氧基亞乙基化如Amerchol公司銷售的在“GlucamateSSE20”名下的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。表面活性劑的資源包括固體表面活性劑，它們的性質可在McCutcheon’s去污劑與乳化劑，國際版1979與McCutcheon’s去污劑與乳化劑，北美版1979中獲得。固體表面活件劑件質的其它信息來源包括BASF技術通報Pluronic&Tetronic類表面活件劑1999、來自ICI美國通報0-1-10/805M的表面活性劑一般特性、與Eastman食品乳化劑通報ZM-IK1993年10月。列表于這些參考資料中的表面活性劑的一個特性是HLB值，或親水親油平衡值。這個值代表一個表面活性劑分子的相對親水性與相對疏水性。一般而言，HLB值越高表面活性劑的親水性越大，而HLB值越低疏水性越大。例如對于Lutrol分子，環氧乙烷片段代表親水性部分，環氧丙烷片段代表疏水部分。LutrolF127、F87、F108與F68的HLB值分別為22.0,24.0,27.Og與29.O。優選的糖酯類表面活性劑提供在約3至約15范圍內的HLB值。最優選的糖酯類表面活性劑，CrodestaF160的特點是具有14.5的HLB值。離子型表面活性劑包括膽酸與膽酸衍生物如去氧膽酸、熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸及其鹽，以及陰離子表面活性劑，其最普通的例子是十二烷基(或月桂基)硫酸鈉。兩性離子或兩性表面活性劑一般包括作為陰離子的羧酸或磷酸基與作為陽離子的氨基或季銨基部分。這些表面活性劑包括例如各種多肽、蛋白、烷基甜菜堿、與天然磷脂如卵磷脂與腦磷脂、烷基-β-氨基丙酸鹽與2-烷基-咪唑啉季銨鹽，以及CHAPS系列表面活性劑(例如從Aldrich可得到的3-[3_膽酰氨基丙基)二甲基銨]_1_丙磺酸鹽水合物等等。表面活性劑典型地具有差的粘合性，因此不能壓制成堅硬耐用的片劑。而且，表面活性劑在標準溫度與條件下為液體、糊狀、或蠟狀固體的物理形式，不適合壓成片狀的口服藥用劑型。令人驚訝地發現前面提到的表面活性劑通過增加以高劑量載運的低溶解度藥物的溶解度與潛在生物利用度而起作用。表面活性劑可以以一種表面活性劑或表面活性劑的混合物包括其中。選擇表面活性劑以便它們具有促進藥物溶出與溶解性的值。如果一種具體的藥物需要中間的HLB值，高HLB值的表面活性劑可與低HLB值的表面活性劑混合得到介于兩者之間的凈HLB值。表面活性劑根據所載運的藥物選擇，以便利用合適的HLB級別。根據所要求的必須在釋放期間，即在連續給藥之間的時間，維持的劑量水平，非阿片類鎮痛藥可以以每個劑型中約I毫克至約IOOOmg的量提供于藥物層中，更典型地約200至約600mg。在一個優選的施方案中，所述非阿片類鎮痛藥為500±50mg的撲熱息痛。一般而言，根據患者所經歷的疼痛水平，所述劑型中化合物載藥量將提供給患者非阿片類鎮痛藥劑量范圍達約每日3000mg，更通常達約每日1000至2000mg。根據所要求的必須在釋放期間，即在連續給藥之間的時間，維持的劑量水平，阿片類鎮痛藥可以以每個劑型中約I毫克至約50mg的量提供于藥物層中，更典型地約10至約30mg。在一個優選的實施方案中，阿片類鎮痛藥為15±5mg的氫可酮。一般而言，根據患者所經歷的疼痛水平，所述劑型中化合物的載藥量將提供給患者阿片類鎮痛藥劑量范圍達約每日lOOmg，更通常在約每日10至60間。推動層是具有與藥物層直接或間接接觸分層排列的推動-移位組合物的可膨脹層。推動層一般包含一種聚合物，這種聚合物吸收水性或生物性液體并膨脹以推動藥物組合物通過所述裝置的釋藥孔。液體-吸收移位聚合物的代表包含選自以下的成員數均分子量為1，000，OOO至15，000，OOO的以聚環氧乙烷為代表的聚氧化烯，與數均分子量為500，000至3，500,000的其中堿金屬為鈉、鉀或鋰的聚羧甲基纖維素堿金屬鹽。推動-移位組合物制劑的另外的聚合物實例包含滲透性聚合物(osmopolymers)，這類聚合物包含形成水凝膠的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，分子量為250，ooo至4，000，ooo的與聚烯丙基鹿糖交聯的丙烯酸聚合物，也稱為羧基聚乙烯，與羧基乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymer);Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯水可膨脹性卻馬來酸酐聚合物(cross-linkedwaterswellableindenemaleicanhydridepolymers);分子量為80，000至200，000的Good-rite聚丙烯酸；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖,如二酯交聯葡聚糖(diestercross-linkedpolygluran);等等。代表性的形成水凝膠的聚合物對簽發給Hartop的美國專利第3,865，108號、簽發給Manning的美國專利第4，002,173號、簽發給Michaels的美國專利第4，207,893號、與常用聚合物豐冊,ScottandRoff,ChemicalRubberCo.，Cleveland,Ohio中的先有技術是已知的。滲透劑，也稱為滲透性溶質與在滲透壓方面有效的物質，顯示跨越外壁與底衣的滲透壓梯度，所述滲透劑包含選自一組由以下物質組成的化合物的一個成員氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、無機鹽、有機鹽與糖類。流動促進層(也簡稱為底衣)與半透性壁內表面及至少和所述壁相對的藥物層外表面是接觸關系，盡管流動促進層可，且優選地將，延伸至包圍并接觸推動移位層的外表面。所述半透性壁典型地將包圍至少那部分與所述壁內表面相對的藥物層外表面。流動促進層可以作為應用在包含藥物層與推動層的壓制片芯上的包衣層而被形成。半透性的外壁包圍并包住內部的流動促進層。流動促進層優選地作為至少藥物層表面，且任選地為被壓制的藥物層與推動移位層的整個外表面的底衣而被形成。當所述半透性壁作為由藥物層、推動層與流動促進層形成的組合物的包衣層而被形成時，所述半透性壁與流動促進層的接觸是確定的。流動促進層通過減小半透性壁2與藥物層外表面之間的摩擦力促進藥物從本發明所述劑型中的釋放，因而允許從所述裝置中更完全的藥物釋放。尤其是在活性化合物成本高的情況下，這樣的改善呈現重大的經濟優勢，因為不必在藥物層中載過量的藥物來保證所需要的最小藥物量被釋放。流動促進層典型地可以是0.OI至5mm厚，更典型地0.5至5mm厚，且它包含選自以下的成員水凝膠，明膠，低分子量聚環氧乙烷(例如小于100，000麗)，羥烷基纖維素(例如羥乙基纖維素)、羥丙基纖維素、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素與羥苯基纖維素，羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)，及其混合物。羥烷基纖維素包含數均分子量為9，500至I,250，000的聚合物。例如，數均分子量在80，000至850，000之間的羥丙基纖維素是有用的。流動促進層可以由前述材料在水性溶劑或惰性有機溶劑中的常規溶液或混懸液制備。優選的底衣或流動促進層材料包括羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。更優選的是在有機溶劑，特別是有機極性溶劑如有1-8個碳原子的低級烷醇優選乙醇中制備的羥丙基纖維素與聚維酮的混合物，在水性溶液中制備的羥乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物，以及在水性溶液中制備的羥乙基纖維素與聚乙二醇的混合物。最優選的是，流動促進層由在乙醇中制備的羥丙基纖維素與聚維酮的混合物組成。方便的是，應用于雙層片芯的流動促進層的重量可與流動促進層的厚度及在如本文所述的釋放速度試驗中留在劑型中的剩余藥物相關。在制造過程中，流動促進層的厚度可以通過控制在包衣操作中所用的底衣重量來控制。當流動促進層作為底衣被形成時，即通過在壓成片的雙層組合的(bilayercomposite)藥物層與推動層上包衣,底衣可以填充由壓片過程在雙層片芯上形成的表面不規則。所得光滑外表面促進在藥物分配過程中包衣的雙層組合物與半透性壁之間的滑動，這導致在給藥間隔結束時較少量的剩余藥物組合物留在所述裝置中。當流動促進層由凝膠形成材料構成時，與使用環境的水接觸促進凝膠或凝膠狀內層衣層的形成，此內層衣層具有可促進與增加半透性壁與藥物層之間滑動的粘度。所述壁是一種半透性的組合物，對外部液體如水與生物性液體的通過是可透過的，對活性物質、滲透劑、滲透性聚合物等等大體上不可透過。用于形成所述壁的選擇性半透性組合物在所述劑型壽命內本質上是不可溶蝕的且不溶于生物性液體中。所述壁不必全部為半透性的，但至少壁的一部分是半透性的允許液體與推動移位層接觸或相通，以使推動層在使用過程中可以吸收液體并膨脹。所述壁優選地包含聚合物如單酰化纖維素、二酰化纖維素、三酰化纖維素，包括不限于乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、或其混合物。壁形成材料也可選自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烴包括環氧乙燒共聚物如Engage(DuPontDowElastomers)、聚酰胺、纖維素類材料、聚氨基甲酸酯、聚醚嵌段酸胺共聚物(polyetherblockedamidescopolymers)如PEBAX(ElfAtochemNorthAmerica，Inc.)、乙酸丁酸纖維素與聚乙酸乙烯。典型地，所述壁包含60%重量百分比(wt%)至100wt%的纖維素類壁形成聚合物，或所述壁可包含O.01wt%至10wt%的環氧乙烷-環氧丙烷嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆，或lwt%至35wt%的選自由羥丙基纖維素與羥丙基烷基纖維素組成的聚合物中的纖維素醚，以及5wt%至15wt%的聚乙二醇。組成所述壁的所有組分的總重量百分比等于100wt%。具代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。這些材料包含纖維素酯、纖維素醚與纖維素酯醚。纖維素類聚合物的脫水葡萄糖單元取代度(DS)從大于O達3，并包括3。取代度(DS)意指原來存在于脫水葡萄糖單元上被取代基團取代或轉化成另外的基團的羥基平均數目。脫水葡萄糖單元可以是部分地或全部被基團如酰基、烷酸基、稀酸基、芳酸基、燒基、燒氧基、齒素、擬基燒基(carboalkyl)、燒基氣基甲酸酷、燒基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基團等等取代，其中有機部分含有從I至12個碳原子，且優選從I至8個碳原子。所述半透性組合物典型地包括纖維素酰化物，纖維素二酰化物，纖維素三酰化物，乙酸纖維素，二乙酸纖維素，三乙酸纖維素，一、二與三烷酰基纖維素(mono-，di-andtri-cellulosealkanylates),一、二與三烯基纖維素,一、二與三芳酰基纖維素等等。示例性的聚合物包括DS為I.8至2.3且乙酰基含量為32至39.9%的乙酸纖維素；DS為I至2且乙酰基含量為21至35%的二乙酸纖維素；DS為2至3且乙酰基含量為34至44.8%的三乙酸纖維素；等等。更具體的纖維素聚合物包括DS為I.8且丙酰基含量為38.5%的丙酸纖維素；乙酰基含量為I.5至7%且乙酰基含量為39至42%的乙酸丙酸纖維素；乙酰基含量為2.5至3%、平均丙酰基含量為39.2至45%、且羥基含量為2.8至5.4%的乙酸丙酸纖維素；DS為I.8、乙酰基含量為13至15%、且丁酰基含量為34至39%的乙酸丁酸纖維素；乙酰基含量為2至29%、丁酰基含量為17至53%、且羥基含量為O.5至4.7%的乙酸丁酸纖維素；DS為2.6至3的纖維素三酰基化物，如三戊酸纖維素、cellulosetrilamate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素與三丙酸纖維素；DS為2.2至2.6的纖維素二酯，如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素等等；以及混合纖維素酯，如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素等等。半透性聚合物在美國專利第4，077，407中已知，它們可用在聚僉物科學與技術百科全書(EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology),第3卷，pp.325-354,IntersciencePublishersInc.,NewYork,N.Y.(1964)中描述的方法合成。另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸纖維素(celluloseacetaldehydedimethylacetate);乙酸乙基氛基甲酸纖維素(celluloseacetateethylcarbamate);乙酸甲基氨基甲酸纖維素(celluloseacetatemethylcarbamate)；二甲基氨基乙酸纖維素(cellulosedimethylaminoacetate);半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美國專利第3，173,876,3,276，586,3,541,005、3，541，006與3，546，142號中公開的由陰離子與陽離子共沉淀形成的交聯選擇性半透性聚合物；如Loeb等在美國專利第3，133，132中公開的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸鈉；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基銨；以及液體滲透性為10_5至10_2(cc.mil/emhr.atm)的半透性聚合物,表達為跨越半透性壁的每個大氣壓的流體靜力壓與滲透壓差別。美國專利第3，845，770,3,916，899與4，160，020號及常用聚合物手冊(HandbookofCommonPolyners),ScottandRoff,Eds.,CRCPress,Cleveland,Ohio(1971)中的所述聚合物是本領域已知的。所述壁也可包含流量調節劑。流量調節劑是一種加入以幫助調節液體通過所述壁的滲透性或流量的化合物。流量調節劑可以是流量增加劑或流量減小劑。所述流量調節劑可以預先選擇增加或減小液體流量。引起對液體如水的滲透性顯著增加的流量調節劑常常本質上是親水的，而那些引起對液體如水的滲透性顯著減小的流量調節劑本質上是疏水的。當所述壁內含有調節劑，則壁內調節劑的量一般為約0.01至20%重量或更多。流量調節劑可包括多羥基醇、聚(亞烷基)二醇、聚(亞烷基)二醇、亞烷基二醇的聚酯等等。典型的流量增加劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等；低分子量二醇如聚丙二醇，聚丁二醇與聚戊二醇；聚亞烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6_己二醇)等等；脂肪族二醇如I，3-丁二醇、1,4-環戍二醇(pentamethyleneglycol)、1,4_環己二醇(hexamethyleneglycol)等等；亞燒基三醇如甘油、I,2,3_丁三醇、I,2,4-己三醇、1,3,6-己三醇等等；酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等等。目前優選的流量增加劑包括一組雙官能嵌段共聚物，稱為泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的聚氧化烯烴衍生物。具代表性的流量減小劑包括被烷基或烷氧基或烷基與烷氧基同時取代的鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、鄰苯二甲酸二甲酯與鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸芳基酯如鄰苯二甲酸三苯基酯、鄰苯二甲酸丁芐酯；不溶性鹽如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等等；不溶性氧化物如二氧化鈦；粉末狀、顆粒狀及類似形態的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯與聚砜；酯如用長鏈烷基酯化的檸檬酸酯；惰性且大體上水不滲透性填料；與以纖維素為基礎的壁形成材料相容的樹月旨，等等。可包括于半透性壁材料中給予所述壁柔韌性與延展性的其它材料，使所述壁脆性較小至無脆性且致使其具有抗撕強度。合適的材料包括鄰苯二甲酸酯增塑劑如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、具有6至11個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯類如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛酯、環氧化樹脂酸鹽、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬酯、乙酸異丁酸蔗糖、環氧化豆油等等。如壁內含有增塑劑，則壁內增塑劑的量為約O.01%至20%重量或更高。滲透型劑型的制造簡言之，所述劑型用以下基本步驟制造，這些步驟在下文中被非常詳細地討論。所述片芯，為由一層藥物層與一層推動移位層組成的雙層，首先被形成并用流動促進層包衣；所述包衣片芯接著干燥，雖然此步驟是任選的；然后加上半透性壁。接著用一種合適的方法(例如激光鉆孔)提供一個孔，雖然可以用提供一個在稍后時間形成的孔(一個可形成的孔)的可選方法。最后，成品劑型干燥并現成可用或用速釋藥物包衣層包衣。所述藥物層形成為含有非阿片類鎮痛藥、阿片類鎮痛藥、粘合劑與其它組分的混合物。依照本發明的模式與方式，所述藥物層可以通過粉碎由顆粒形成，典型地為含有所述化合物的片芯，此粉碎過程產生用在藥物層結構中的藥物與共存的聚合物的大小。產生顆粒的方法包括制粒、噴霧干燥、篩分、冷凍干燥、軋碎、研磨、流能磨研磨、微粉化與切碎來產生預期的微米粒度。所述工藝過程可用粉碎設備進行，如微粉磨機、流能磨、研磨機、軋制機、錘磨機、磨碎機、碾碎機、球磨機、振蕩球磨機、撞擊粉碎機、離心粉碎機、粗壓碎機與細碎機。顆粒的大小可通過篩分來確定，包括柵篩、平板篩、擺動篩、旋筒篩、搖動篩、振動篩與往復篩。制備藥物與粘合劑的所述方法與設備在制藥科學(PharmaceuticalSciences),Remington,17thEd.,pp.1585-1594(1985):化學工程師手冊(ChemicalEnRineerHandbook),Perry,6thEd.,pp.21-13至21-29(1984);JournalPharmaceuticalSciences,Parrot,Vol.61,pp.813-829(1974)；與化學工程師(ChemicalEnRineer),Hixon,pp.94-103(1990)中公開。分別適合于制造用于本發明所述劑型中的壁、層、包衣與底衣的示例性溶劑包含水性與惰性有機溶劑，這些溶劑不會相反地損害用來構成所述劑型的材料。所述溶劑廣泛地包括選自一組由以下溶劑組成的溶劑的成員水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂肪族烴、鹵代溶齊U、脂環族、芳香族、雜環溶劑及其混合物。典型的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環己烷、環辛烷、苯、甲苯、石腦油、1，4-二氧雜環己烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有無機鹽如氯化鈉、氯化鈣等等的水性溶齊U，及其混合物如丙酮與水、丙酮與甲醇、丙酮與乙醇、二氯甲烷與甲醇、以及二氯乙烷與甲醇。鍋包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的劑型。在鍋包衣系統中，所述壁形成組合物的底衣可以通過連續噴霧各自的組合物于包含藥物層及推動層的雙層片芯上并在旋轉包衣鍋內轉動來沉積得到。鍋包衣機因其商業規模上的可用性可以被使用。其它技術可以用于包衣藥物片芯。被包衣的劑型可在強制通風的爐內或在溫度與濕度控制的爐內干燥以除去所述劑型中的溶劑。干燥條件將在可用的設備、環境條件、溶劑、衣料、包衣厚度等等的基礎上常規地被選擇。其它包衣技術也可應用。例如,所述劑型的半透性壁與底衣可在一種使用空氣懸浮方法的技術中形成。這一方法包括在空氣流中懸浮并轉動雙層片芯，內層底衣組合物及外層半透性壁形成組合物直到在任一操作中底衣層與外層壁包衣被加于雙層片芯上。空氣懸浮方法很適合于獨立形成所述劑型的壁。空氣懸浮方法在美國專利第2，799，241號；J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；及ibid.Vol.49，pp.82-84(1960)中被描述。所述劑型也可以用Wurster空氣懸浮包衣機用例如二氯甲烷甲醇為潛溶劑包衣。Aeromatic空氣懸浮包衣機可以通過應用潛溶劑使用。本發明的所述劑型可以通過標準技術制造。例如，所述劑型可通過濕法制粒技術制造。在濕法制粒技術中，包含第一層或藥物組合物的藥物與組分用有機溶劑，如變性無水乙醇為制粒液體混合。形成第一層或藥物組合物的組分各自通過預選的篩子并接著在混合機內混合。形成第一層或藥物組合物的組分單獨地通過預先選定的篩并接著在混合機中徹底混合。接下來，其它包含第一層的組分可溶于部分制粒液體，如上述溶劑。然后，在混合機內連續的混合下，后來制備的濕混合物緩慢地加入藥物混合物中。加入制粒液體直至得到濕混合物，所得濕物料混合物接著強制通過預先確定的篩子到爐盤上。所得混合物于24°C至35°C在強制通風的爐中干燥18至24小時。干燥的顆粒接著整粒。接下來，將硬脂酸鎂加入藥物顆粒中，然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分鐘。所述組合物被壓成層狀，例如，在Manesty壓片機。壓片機的速度設在20rpm且最大負荷設在2噸。第一層靠著形成第二層的組合物壓制，所得雙層片投料于Kilian干法包衣壓片機，用無藥包衣層包圍，之后是外壁溶劑包衣。在另外的制造過程中，組成面對釋藥孔的第一層的非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥及其它組分混合并壓制成固體層狀物。所得層狀物具有與所述層狀物在劑型中所占面積的內部尺寸相應的尺寸，且也具有與和其形成接觸排列的第二層相應的尺寸。藥物與其它組分也可通過常規方法，如球磨機粉碎、碾壓、攪拌或軋制機粉碎，用溶劑混合并混合成固體或半固體形式，接著壓制成預先選擇的形狀。接下來，可膨脹層，例如一層滲透性聚合物組合物，用同樣的方式被放置與藥物層接觸。所述藥物制劑層與滲透性聚合物層的分層可用常規的雙層壓制技術制作。所述接觸的兩層首先用流動促進底衣包衣并接著用外層半透性壁包衣。空氣懸浮與空氣翻動方法包括在含有延遲形成的組合物的空氣流中懸浮與翻動壓制的接觸的第一與第二層直至第一與第二層被所述壁組合物包圍。另外的可用于提供隔室形成組合物的制造工藝包含在流化床制粒機中混合粉末組分。粉末組分在制粒機中干燥混合后，制粒液體，例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液，噴霧到粉末上。接著被包衣的粉末在制粒機中干燥。此工藝在加入制粒液體時將所有存在其中的組分制粒。顆粒干燥后，用tote或V型-混合機將潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂混合于顆粒中。所得顆粒接著用上述方式壓片。接著流動促進層被加于所壓制的片芯上。半透性壁包衣于所壓制的片芯與/或流動促進層外表面。如美國專利第4，892，778與4，285，987號中所述，半透性壁材料溶于合適的溶劑如丙酮或氯甲烷中，接著通過成模、空氣噴霧、浸潰或涂刷溶于溶劑的壁材料溶液于所述形狀上將壁材料加于所壓制的形狀上。其它外加半透性壁的方法包括空氣懸浮法，其中如美國專利第2，799，241中所述所壓制的形狀在空氣流與壁形成材料中懸浮與翻動，以及鍋包衣技術。在所壓制的形狀上外加半透性壁后，一般需要干燥步驟，接著合適的用于活性物質的釋藥孔必須被形成通過半透性膜。根據腔室內活性物質與其它組分的性質以及所述劑型所需的釋放速度，用機械鉆孔、激光鉆孔或類似方法形成一個或多個用于活性物質釋放的孔通過半透性膜。出口孔可在劑型制造或藥物在液體使用環境中被劑型釋放過程中被提供。用于本發明目的的用語“出口孔”包括通道、孔穴、孔、或孔。所述孔的大小在單個包括大體上整個劑型表面的大孔到一或多個選擇性位于半透性膜表面的小孔的范圍內。出口孔可具有任何形狀，如圓形、三角形、正方形、橢圓形等等，來從劑型中釋放藥物。所述劑型可以構建具有一個或多個以空間分離關系存在的或在所述劑型的一個或多個表面存在的出口。出口孔可以是由所述壁形成的隔室內直徑的10%至100%，優選從30%至100%，最優選從50%至100%。在優選的實施方案中，藥物層以一種可溶蝕性固體通過大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室內直徑的100%的相對較大的孔從劑型中釋放，典型地約125mils(千分之一英寸)至約185mils,或約3.175至約4.7mm。如需要提供藥物層釋放的進一步延遲，可使用較小的孔。出口孔可用鉆孔，包括機械與激光鉆孔的方法通過外層包衣層、內層包衣層或兩者實施形成。出口與形成出口的設備在例如美國專利第3，845，770與3，916，899號、美國專利第4，063，064號及美國專利第4，088，864號中公開。如例如美國專利第4，200,098與4，285，987號中所公開的，出口也可以是一個由一種物質或聚合物形成的孔，這種物質或聚合物從外層包衣層或壁或內層包衣層溶蝕、溶解或浸提去以形成一個出口孔。適合形成一個或多個孔的具代表性的材料包含可浸提化合物，如可從所述壁浸提的流動性可除去的致孔劑，如無機與有機鹽，無機或有機氧化物，糖類，聚合物如可浸提的聚乙二醇酸或聚乳酸聚合物、凝膠狀纖絲(gelatinousfilaments)、聚乙烯醇、可浸提的多糖，糖如山梨醇。例如，一個出口或多個出口也可通過將山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉與甘露醇從所述壁中浸提出來而形成。另外，在一些實施方案中，如Dong等的共有美國專利第6，491，683號中所述，滲透型劑型可以是在一端或兩端打開的擠壓式管的形式。在擠壓式管的實施方案中，不必提供另外的釋藥孔。非滲誘型緩釋劑型本發明的實施例不限于單一類型的具有特定藥物釋放機理的劑型。這種藥動學性質原則上可以用如下被非常詳細地敘述的另外的非滲透型口服緩釋劑型獲得。到本申請提交的日期為止，已有三種類型常用的口服控釋劑型。它們包括骨架系統、滲透泵與膜控技術(也指貯庫系統)，總結于以下表I中在藥用控釋技術手冊(HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseTechnoloRy),ed.D.L.Wise,MarcelDekker,Inc.，NewYork,N.Y.(2000)與控制藥物釋放、某本原理、優化與應用的論f(TreatiseonControlledDrugDelibery,Fundamentals,Optimization,andApplications),ed.A.Kydonieus,MarcelDekker,Inc.NewYork,N.Y.(1992)中也可找到這類劑型的詳細討論，每本書中的內容據此通過弓I用結合于本文。表I.商業開發可行的普通口服控釋系統骨架系統貯庫系統滲透系統親水性骨架包衣珠或片基本的滲透泵可膨賬的可膨脹且可溶蝕微嚢化Push-Pull/推動的-擠出式系統疏水骨架Push-Layer/推動層系統均勻的(無孔的)不均勻的(多孔Push-Stick/推的)動-突出系統惰性(整塊)可溶蝕的可降解的骨架系統骨架系統是本領域中熟知的。在骨架系統中，藥物被均勻地分散于與常規賦形劑一起的釋放速度控制骨架中。這種混合物典型地在壓力下壓制以生產片劑。藥物通過擴散與/或溶蝕從這種片劑中釋放。骨架系統被以上的Wise與Kydonieus詳述。在骨架系統中，藥物以顆粒或分子分散混合于聚合物骨架中。前者簡單地為均勻分布在骨架中的藥物顆粒的混懸，而后者為含有溶于骨架中的藥物分子的骨架。藥物釋放通過骨架系統的擴散與/或溶蝕發生。在親水性骨架中，有兩種涉及藥物釋放的競爭機理=Fickian擴散釋放與松弛釋放(relaxationalrelaese)。擴散不是唯一的藥物從骨架中釋放的途徑；聚合物松弛后的骨架溶蝕也對整體釋放有貢獻。每部分對總體釋放的相對貢獻主要依據于所給定藥物的性質。例如，略溶的藥物從親水性骨架中的釋放涉及通過膨脹控制擴散機理同時發生的吸水與藥物解吸附。當水穿透進入玻璃態的聚合物骨架時，聚合物膨脹且其玻璃化轉變溫度下降。同時，溶解的藥物通過這種膨脹的橡膠態區域擴散進入外部的釋放介質。這種類型的擴散與膨脹通常不遵從Fickian擴散機理。在疏水性惰性骨架系統，藥物分散在整個骨架中，所述骨架涉及基本上可忽略的裝置表面運動。對于均勻的整塊骨架系統，釋放行為可用服從于基質-邊界條件(matrix-boundaryconditions)的Higuchi方程描述。見Higuchi,T.(1961)“藥物從以混懸狀態含藥的軟膏基質中的釋放速度”，J.Pharm.Sci.,50:847。藥物從多孔整塊骨架系統中的釋放涉及同時發生的環境液體穿透、藥物溶出與藥物通過間隙通路或孔的浸出。骨架中孔穴的體積與長度必須用一個更復雜的擴散方程說明。因而，與均勻的整塊骨架系統形成對比，藥物從多孔整塊骨架中的釋放被認為與骨架中藥物濃度直接成比例。本發明的骨架制劑包含阿片類鎮痛藥、非阿片類鎮痛藥與藥學上可接受的聚合物。優選地，阿片類鎮痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽。優選非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛。非阿片類鎮痛藥的量從所述劑型的約60%至約95%重量變化，阿片類鎮痛藥的量約1%至約10%變化。優選所述劑型包含約75%至約85%重量的撲熱息痛。所述藥學上可接受的聚合物為水溶性親水聚合物，或水不溶性疏水聚合物或非聚合物的蠟。合適的水溶性聚合物實例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、醋酸乙烯共聚物、多糖(如海藻酸鹽、黃原膠等)、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物與混合物。合適的水不溶性聚合物包括丙烯酸酯、纖維素衍生物如乙基纖維素或乙酸纖維素，聚乙烯，甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物與高分子量聚乙烯醇。合適的蠟實例包括脂肪酸與甘油酯。優選地，所述聚合物選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素。更優選地，所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。最優選地，所述聚合物為粘度在約4，OOOcps至約100，OOOcps范圍內的聞粘度輕丙基甲基纖維素。最優選的聞粘度聚合物為可從TheDowChemicalCompany購得的在商品名Methocel下的粘度約15，OOOcps的輕丙基甲基纖維素。所述聚合物在劑型中的量通常是變化的。本發明的組合物也典型地包括藥學上可接受的賦形劑。如本領域熟練技術人員所熟知的，藥用賦形劑常規地合并用于固體劑型。加入賦形劑以使生產工藝更易進行且改善劑型的性能。普通的賦形劑包括稀釋劑或填充劑、潤滑劑、粘合劑等等。這些賦形劑被常規地用于本發明的劑型中。為了增加單個劑量的質量達適合壓片的大小，加入稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑包括糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、山梨醇等坐寸ο由于多種原因潤滑劑被加入制劑。它們在壓片與推片過程中減小顆粒與沖模壁間的摩擦力。這防止顆粒粘連在壓片沖頭上，促進片劑從壓片沖頭的推出等等。合適的潤滑劑實例包括滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等等。助流劑也被典型地加入所述制劑中。助流劑改善顆粒的流動性。合適的助流劑實例包括滑石粉、二氧化硅與玉米淀粉。粘合劑可以加入所述制劑。如果所述劑型的生產使用制粒步驟時，粘合劑被典型地使用。合適的粘合劑實例包括聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，黃原膠，纖維素膠如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基纖維素，明膠，淀粉與預膠化淀粉。其它可以加入所述制劑的賦形劑包括防腐劑、抗氧劑或任何其它在制藥工業中常用的賦形劑等等。在所述制劑中所用賦形劑的量將相應于在骨架系統中典型地被使用的量。賦形劑、填充劑與添加劑等等的總量是變化的。所述骨架制劑通常用本領域熟知的標準技術制備。例如，它們可以通過干燥混合聚合物、填充劑、非阿片類鎮痛藥、阿片類鎮痛藥與其它賦形劑后用一種合適的溶劑將混合物制粒直至得到合適的顆粒來制備。制粒用本領域已知的方法完成。濕顆粒在流化床干燥機內干燥，篩分并研磨至合適大小。將潤滑劑與干燥的顆粒混合得到最終的制劑。本發明的組合物可以以片劑、小丸或可疏松地裝入膠囊的顆粒的形式口服給藥。所述片劑可用本領域已知的技術制備并含有治療有用量的非阿片類鎮痛藥、阿片類鎮痛藥與那些通過這種技術形成片劑必需的賦形劑。為了酸保護、輕松的吞咽能力及控制藥物釋放等目的，片劑與小丸可以另外包腸溶衣與其它釋放控制包衣。所述包衣可以用藥學上可接受的染料著色。染料與包衣液體中其它輔料的量可變化并將不影響所述長效片(extendedreleasetablet)的性能。包衣液體包含薄膜形成聚合物如輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚(如乙酸纖維素或乙基纖維素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。所述包衣溶液通常為水溶液或一種還包含丙二醇、失水山梨醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦、藥學上可接受的染料的有機溶劑。貯庫聚合物系統Fickis第一擴散定律可用于描述藥物從貯庫聚合物系統以穩態的釋放率。藥物從這類型系統中的表觀零級或近零級釋放常常是許多情況下控釋劑型所需的。在開發貯庫聚合物系統時，常用的方法包括藥物微粒的微囊化、片劑或多微粒包衣與片劑壓制包衣。聚合物膜或壓制包衣層提供了預先確定的對藥物從貯庫中到漏槽的擴散的阻力。這種系統的推動力是活性分子在貯庫與漏槽間的濃度梯度。在薄膜包衣的情況下，膜提供的阻力是膜厚度與薄膜及給定環境中遷移性成分的特性的函數。藥物從薄膜包衣劑型中的釋放機理可以分類于I)藥物通過充滿溶出介質的毛細管網絡的轉運；2)藥物以擴散通過均勻的薄膜屏障的轉運；3)藥物通過水膨脹的薄膜的轉運；與4)藥物通過包衣基質內的裂紋、裂縫與不完整處的轉運。見Donbrow，M.與Friedman，Μ.，(1975)“乙基纖維素膜對藥物穿透滲透性的增加”，J.Pharm.Pharmacol.,27:633；Donbrow,Μ.與Samuelov,Y.(1980)“藥物從雙層多孔膜的零級釋放從乙基纖維素、羥丙基纖維素與聚乙二醇混合物中的釋放率曲線”，J.Pharm.Pharmacol.,32:463;以及Rowe，R.C.(1986)“乙基纖維素分子量對乙基纖維素與羥丙基纖維素混合膜的藥物釋放性質的影響”，Int.J.Pharm.,2937-41。這種系統的實例在Oshlack的美國專利第6，387，404號中被描述。本發明的所述貯庫緩釋系統包含阿片類鎮痛藥、非阿片類鎮痛藥與藥學上可接受的聚合物。優選地，阿片類鎮痛藥為氫可酮及其藥學上可接受的鹽。優選非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛。非阿片類鎮痛藥的量從所述劑型的約40%至約90%重量變化，阿片類鎮痛藥的量約1%至約10%變化。優選所述劑型包含約55%至約75%重量的撲熱息痛。所述藥學上可接受的聚合物包括疏水聚合物、親水聚合物或非聚合物的釋放速度控制材料。合適的水溶性親水聚合物實例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、醋酸乙烯共聚物、多糖(如海藻酸鹽、黃原膠等)、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯醚共聚物及其衍生物與混合物。合適的水不溶性聚合物包括丙烯酸酯、纖維素衍生物如乙基纖維素或乙酸纖維素，聚乙烯，甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物與高分子量聚乙烯醇。合適的非聚合物材料實例包括脂肪酸與甘油酯，長碳鏈脂肪酸酯，低分子量聚乙烯。優選地，所述釋放速度控制聚合物常常選自乙基纖維素(由Colorcon得到的Surelease,由FMC得到的AquacoatE⑶),甲基丙烯酸銨共聚物，甲基丙烯酸酯共聚物(由RohmAmerica得到的EudragitRL,RS,NE30D)。膜中的致孔劑常常選自輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素與聚乙二醇。所述聚合物在劑型中的量通常變化。本發明的組合物也典型地包括藥學上可接受的賦形劑。如本領域熟練技術人員所熟知的，藥用賦形劑常規地合并用于固體劑型。加入賦形劑以使生產工藝更易進行且改善劑型的性能。普通的賦形劑包括稀釋劑或填充劑、潤滑劑、粘合劑等等。這些賦形劑被常規地用于本發明的劑型中。為了增加單個劑量的質量達適合壓片的大小，加入稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑包括糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、山梨醇等坐寸ο由于多種原因潤滑劑被加入制劑。它們在壓片與推片過程中減小顆粒與沖模壁間的摩擦力。這防止顆粒粘連在壓片沖頭上，促進片劑從壓片沖頭的推出等等。合適的潤滑劑實例包括滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等等。助流劑也被典型地加入所述制劑中。助流劑改善顆粒的流動性。合適的助流劑實例包括滑石粉、二氧化硅。粘合劑可以加入所述制劑。如果所述劑型的生產使用制粒步驟時，粘合劑被典型地使用。合適的粘合劑實例包括聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，黃原膠，纖維素膠如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基纖維素，明膠，淀粉與預膠化淀粉。其它可以加入所述制劑的賦形劑包括防腐劑、增塑劑、抗氧劑或任何其它在制藥工業中常用的賦形劑等等。在所述制劑中所用賦形劑的量將相應于在貯庫系統中典型地被使用的量。賦形劑、填充劑與添加劑等等的總量是變化的。片劑或珠狀形式的所述貯庫制劑通常用本領域熟知的標準技術制備。例如，片芯可以通過干燥混合填充劑、非阿片類鎮痛藥、阿片類鎮痛藥、聚合物與其它賦形劑后用一種合適的溶劑將混合物制粒直至得到合適的顆粒來制備。制粒用本領域已知的方法完成。濕顆粒在流化床干燥機內干燥，篩分并研磨至合適大小。將潤滑劑與干燥的顆粒混合得到最終的制劑。用作包衣底物的珠狀物常常用無危險的晶種(non-perilseeds)或制粒技術經擠出/滾圓法制備。采用速度控制聚合物的片劑或珠狀物的薄膜包衣用本領域熟知的技術制備，如鍋包衣或流化床包衣。其它包衣技術包括使用壓片機的壓制包衣。例如，為實現本發明的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥的成比例釋放，進行阿片類與非阿片類鎮痛藥的單獨包衣，隨后將它們合并于一個單一的劑型單位(片劑、膠囊)中，或可選地，使用分層片形式的片芯部分包衣。也使用薄膜或壓制包衣經包衣骨架片芯制備所述貯庫系統來提供藥物從所述貯庫系統釋放的雙重控制。本發明的組合物可以以片劑、小丸或可疏松地裝入膠囊的顆粒的形式口服給藥。所述片劑可用本領域已知的技術制備并含有治療有用量的非阿片類鎮痛藥、阿片類鎮痛藥與那些通過這種技術形成片劑必需的賦形劑。為了酸保護、改變釋放、輕松的吞咽能力等目的，片劑與小丸可以另外包腸溶衣與其它釋放控制包衣。所述包衣可以用藥學上可接受的染料著色。染料與包衣液體中其它輔料的量可變化并將不影響所述長效片的性能。包衣液體包含薄膜形成聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚(如乙酸纖維素或乙基纖維素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。所述包衣溶液通常為水溶液或一種還包含丙二醇、失水山梨醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦、藥學上可接受的染料的有機溶劑。為舉例說明另外的不限于單一類型系統的實施方案(即滲透型劑型)，多種骨架或貯庫系統被設計以在臨床試驗中獲得與待測滲透型劑型等價的體內性能。這些設計包括分層骨架片(見實施例8-12，20)，多單元骨架片(見實施例13-14)，壓制包衣骨架片(見實施例15)，與多單元貯庫片(見實施例16-19)。這些實施例也顯示撲熱息痛與氫可酮從這些另外類型的固體劑型中的釋放可通過改變制劑組成與，在一些情況下，工藝條件等來調整。技術發展水平如此以致相似的從不同類型設計中的體外藥物釋放可能不能總轉化成在人體內的等價體內性能。另外，已知藥物從多種類型系統中的釋放隨試驗方法學與條件變化，而滲透型劑型通常不受這些變化影響。因而，為了用不同類型的系統獲得等價的體內性能(例如但不限于那些在實施例8-20中舉例說明的)，用如那些在實施例5-7中所述的交叉研究設計在人體內測試所選具有與所述滲透型劑型相似的體外釋放的制劑，來確定所述制劑的體內性能(即所導致的藥動學性質、有效性等等)。在缺少多種系統的關于體夕卜/體內相關性信息的情況下，所述研究可能的體內結果將包括(1)待測制劑與滲透型劑型等價；(2)待測制劑較滲透型劑型釋放活性物質快；(3)待測制劑較滲透型劑型釋放活性物質慢。對于結果(2)，為了實現體內等價在待測制劑內做制劑調整減慢體外釋放速度。這些調整包括但不限于增加所述制劑中釋放控制材料的比例(例如山崳酸甘油酯、乙基纖維素等等)與減少骨架中或包衣薄膜中水溶性賦形劑比例(例如乳糖、HPC等等)。對于結果(3)，為了實現體內等價做制劑調整加速體外釋放速度。這些調整包括但不限于減少所述制劑中釋放控制材料的比例(例如山崳酸甘油酯、乙基纖維素等等)與增加骨架中或包衣薄膜中水溶性賦形劑比例(例如乳糖、HPC等等)。因此，實施例8-20顯示不同類型系統獲得一個范圍的較所述滲透型劑型相似、快或慢的體外藥物釋放速度的能力，因而在獲得能產生與所述滲透型劑型等價的體內性能的劑型方面提供更大的范圍(靈活性)。非阿片類鎮痛藥廣泛多種的非阿片類鎮痛藥可與合適的阿片類鎮痛藥在所述劑型中合并使用在每日給藥兩次的基礎上提供鎮痛藥的緩釋給有需要的患者。尤其是可溶性差的鎮痛藥如撲熱息痛可以以高載藥量應用在一段延長的時間內提供疼痛緩解。非阿片類鎮痛藥的實例包括可溶性差的以撲熱息痛、氨苯甲酸鉀、氨苯甲酸鈉為例的對氨基酚衍生物。一種優選的非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛。非阿片類鎮痛藥的劑量典型地為O.5mg至600mg，通常在約Img至約IOOOmg的范圍內，更典型地在約300mg與約500mg之間。阿片類鎮痛藥阿片類鎮痛藥通常包括不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、anileridne、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡燒、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定、及其鹽與混合物。特別優選的阿片類鎮痛藥包括氫可酮、氫嗎啡酮、可待因、美沙酮、羥嗎啡酮、羥考酮與嗎啡。使用方法上述劑型可以以多種方法使用。例如，所述劑型可以以在人類患者血漿中提供有效濃度的阿片類鎮痛藥與非阿片類鎮痛藥治療疼痛的方法，治療人類患者疼痛的方法，提供非阿片類鎮痛藥與阿片類鎮痛藥緩釋的方法，提供有效量的鎮痛藥組合物治療有需要的人類患者的疼痛的方法等等使用。如實施例5中所詳述的，臨床試驗被進行來測定本文中所述緩釋劑型的生物利用度及其對每4小時給藥一次的速釋劑型(NORCO10/325)的生物等效性。在人類患者體內產生的藥動學參數列于表2-4并在下文中進一步討論。在第一個臨床試驗，幾種代表性劑型的生物利用度及其對速釋劑型(NORCO10/325，每4小時I片給藥3次)的生物等效性被考察。具有多種釋放速度產生大約6、8與10小時的T9tl的劑型被測試。表2-4與圖8A與B舉例說明氫可酮與撲熱息痛在給予T9tl為約6、8與10小時的代表性劑型后與在每4小時給予含有撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的速釋劑型后觀察到的平均體內血漿曲線間的比較。如這些圖說明的，接受2片按實施例I的步驟所制備的三種劑型中每種劑型的志愿者顯示在零時間口服給藥后氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高。所述劑型產生血漿氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高，隨后是足以在一段延長的時間內在患者血漿中提供治療有效水平的氫可酮與撲熱息痛的緩釋，適合每日兩次給藥。在氫可酮與撲熱息痛的初始釋放之后，所述劑型的緩釋提供氫可酮與撲熱息痛的連續釋放給患者。方案A、B與C中所有三種劑型均產生上升的氫可酮血漿曲線(見Fig.8A)，而僅方案A產生上升的撲熱息痛血漿曲線。由于藥物的迅速代謝，方案B與C，隨其較慢的藥物釋放速度，以產生零級或甚至下降的撲熱息痛血漿曲線的速度提供撲熱息痛。因而根據藥物的藥動學性質與個體患者的代謝，上升的體外藥物釋放速度可以表明體內上升、零級或下降的血漿曲線。就氫可酮與撲熱息痛兩者的AUC而言，因為評價生物等效性的90%置信區間包括在O.8至I.25的范圍內，試驗方案A(6小時釋放原型(prototype))、B(8小時釋放原型)及C(10小時釋放原型)與對照方案D(NORCO)等效。就氫可酮的Cmax而言，因為評價生物等效性的90%置信區間包括在O.8至I.25的范圍內，試驗方案A與對照方案D等效。與方案D相比，方案B與C的氫可酮Cmax中心值低16%與25%，方案A、B與C的撲熱息痛Cmax中心值低9%與13%。由所述緩釋劑型提供的Cmax減小而維持AUC水平提供一種應該較小可能導致副作用的劑型。基于T9tl為8小時的劑型，在實施例6中所述的第二個臨床試驗中，所述氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型顯示與在第一個臨床試驗中所觀測到的相似的結果。圖9-11分別顯示與在0、4與8小時給藥的速釋劑型相比，給予1、2或3代表性劑型后氫可酮、撲熱息痛與氫嗎啡酮體內血漿濃度。如圖9與10所說明的，接受I至3片根據實施例2的步驟制備的T90為8小時的劑型的志愿者顯示在零時間口服給藥后氫可酮與撲熱息痛血漿濃度的迅速升高。由于氫可酮與撲熱息痛從藥物包衣層中的釋放，氫可酮與撲熱息痛的血漿濃度達到最初的峰值。如Fig.9與10中持續的氫可酮與撲熱息痛血漿水平所示，在氫可酮與撲熱息痛的初始釋放之后，所述劑型的緩釋提供氫可酮與撲熱息痛的連續釋放給患者。氫可酮的一個代謝物氫嗎啡酮的血漿濃度見上述討論的表2-4及Fig.11。如前，氫可酮血漿曲線在所有劑量為零級或上升的，而撲熱息痛所有劑量的血漿曲線為零級或下降的。氫嗎啡酮水平在整個給藥間隔為大體上零級的。總之，在第二個臨床試驗，所述氫可酮與撲熱息痛的緩釋劑型按1、2與3片間的比例給藥。例如，圖12與13舉例說明在此試驗過程中觀測到的氫可酮與撲熱息痛標準化劑量的Cmax與AUC00平均值(土標準偏差)。所述氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型Q12H的穩態于24小時達到；在24與72小時間測得的氫可酮與撲熱息痛谷濃度中觀察到無統計學顯著性的單調的上升的時間效應。因為氫可酮穩態峰濃度較單劑量給藥后達到的峰濃度大小于50%，且撲熱息痛穩態峰濃度較單劑量給藥后達到的峰濃度大小于25%，所以蓄積為最小。因為36與72小時氫嗎啡酮谷濃度無統計學顯著性差異，氫嗎啡酮在給藥的第二天中達穩態。這些穩態結果示于圖14-17。圖14舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩態時氫可酮平均血漿濃度-時間曲線(土標準偏差)，而圖15舉例說明穩態時氫可酮平均血漿谷濃度-時間曲線(土標準偏差)。圖16舉例說明在一種代表性劑型每12小時給藥一次與速釋劑型每4小時給藥一次的穩態時撲熱息痛平均血漿濃度-時間曲線(土標準偏差)，而圖17舉例說明穩態時撲熱息痛平均血漿谷濃度-時間曲線(土標準偏差)。與每4小時給予氫可酮與撲熱息痛的速釋制劑相比，當患者被給予所述緩釋劑型時，穩態結果顯示血漿氫可酮與撲熱息痛的減小的波動。所述結果也顯示氫可酮的峰濃度通常小于其最小濃度的兩倍，撲熱息痛的峰濃度通常小于其最小濃度的3.5倍。就AUC而言，試驗方案B(單劑量氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型，2片)與參照方案D(NORCO,每4小時I片共3次)等效；氫可酮與撲熱息痛AUC中心值比率的90%置信區間包括在O.80至I.25的范圍內。方案B與方案D的Cmax中心值比率估算為氫可酮O.79，撲熱息痛O.81，且兩個估算的比率均統計性地低于I.O。氫可酮與撲熱息痛Cniax中心值比率的90%置信區間下限落在O.80以下。再次，由所述緩釋劑型提供的Cmax減小而維持AUC水平提供一種應該較小可能導致副作用的劑型。試驗方案E(氫可酮與撲熱息痛緩釋劑型，2片Q12H，每12小時給藥I次)與參照方案F(NORCO,I片Q4H，每4小時I次)在穩態等效；氫可酮與撲熱息痛AUC及Cniax中心值比率的90%置信區間包括在O.80至I.25的范圍內。這些結果顯示由所述緩釋劑型提供的在速釋參照藥物上的血漿曲線改善。Cmax的范圍可有助于在維持有效時限制阿片類組合產品的副作用的一面。當前速釋劑型提供可能與副作用發生聯系的較高的Cmax值。因為相同劑量的速釋產品可產生較本產品更大的“興奮作用”，所以通過由所述劑型產生的對峰濃度與濃度升高速度的限制，也可能限制組合產品濫用的一面。雖然限制了突破性疼痛發生的可能性與副作用，尤其是急性肝毒性，但是由所述劑型產生的AUC值接近AUC值的較低末端。所述劑型還提供阿片類鎮痛藥的平均波動小于約50%，因而在維持有效性時限制副作用發生的可能性。慣例性的思想是如血漿水平維持在最小水平之上，則所述產品應該有效，如Cmax的范圍被限制在此水平之上，則副作用發生率應該是最小化的。在發明者的知識，對于氫可酮/撲熱息痛的組合，血漿濃度與藥效學作用間的關系以前未被建立，所以在本研究前，在患者體內測試所述劑型前，不能確定何種特定的血漿濃度曲線(Cmax,Cmin,AUC,DFL(“波動度”或“波動”)，Tmax等等)將產生。此外，不能確定何種血漿曲線將提供一段持續時間的所需的有效性(疼痛緩解)或減小的副作用。事實上，如速釋產品的血漿濃度與藥效學作用間的關系未被建立時，管理機構要求至少一個證明安全性與有效性的試驗。本發明的一個優勢涉及改善了的治療多種患者的疼痛的能力。疼痛控制常常涉及慢性疼痛用藥與急救用藥的組合。慢性疼痛用藥用于治療患者體內基礎水平的疼痛，急救用藥用于治療突破性疼痛(“突破”由慢性疼痛用藥提供的無痛水平的疼痛)。內科醫生治療患者的突破性疼痛通常更愿用與用于根本的慢性疼痛的藥物相同的急救用藥。這有多種原因，包括減小對藥物-藥物相互作用的關注、轉換急救用藥為疼痛治療的方便與患者整體治療的保守治療。在本發明的情況下，給予所發明劑型的內科醫生將更愿使用包含重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的劑型為急救用藥。在一個優選的實施方案中，急救用藥為Vicodin。關于含有重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的劑型作為急救用藥的使用需關注的一點是有一個在24小時內應該給予患者多少撲熱息痛的上限。那個限值通常公認為4000mg/天。例如，檢查Vicodin片中撲熱息痛的量可發現撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的重量比為1001，推薦劑量為每4至6小時給予I至2片，24小時內不超過8片。8片將相應于4000mg/天的撲熱息痛。很清楚的是，對于一些患者，在未潛在地超過每天8片限值的情況下，不可能連續一整天給藥Vicodin。相應地，在設計用于全天疼痛緩解的含有重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的劑型時，發明者認識到在仍然提供足夠的疼痛緩解時減小提供給患者的基線撲熱息痛量是所需要的。發明者出乎意料地發現重調整重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的量使得在所發明的劑型中含有較少的撲熱息痛與更多的重酒石酸氫可酮，并仍具有疼痛治療有效性是可能的(見實施例7)。相應地，本文中所公開的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的血漿水平、釋放速度、方法與劑型的有效、新穎與不顯著的一個原因是這種水平、方法與劑型在減小撲熱息痛劑量情況下提供有效性。在維持有效性同時的重調整提供了一種出人意料的好處，即在仍然低于撲熱息痛給藥的日限量的同時，含有重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的常規劑型現在可在治療方案中與本文中所述發明的劑型合并使用作急救用藥。在這種方式下，患者疼痛治療被改善，為本領域的代表與進步。相應地，本文中所述劑型也提供治療疼痛的方法，所述方法包含給予本文中所述緩釋劑型，還包含以速釋制劑的形式如撲熱息痛或Vieodin給予有需要的患者另外的急救用藥。依據患者感覺到的疼痛，這些方法預期對治療急性與慢性疼痛兩者均有用，且可能在急性疼痛如術后疼痛治療方面特別有利。由于當按實施例5-7中所述給藥時，使用本文中所述緩釋劑型中僅1000-3000mg/天的撲熱息痛提供基線疼痛治療，所以這些方法給患者提供了增加的安全范圍。因此，本文中所述這些治療疼痛的方法對需要另外急救用藥的患者在具較大安全性的情況下提供疼痛緩解。另外，即使在缺少急救用藥的情況下，所述劑型對撲熱息痛在慢性疼痛試驗中的使用仍提供較大的安全范圍。從兩個臨床試驗獲得的藥動學結果見以下表2-5。表2顯示撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的藥動學參數，表3顯示按單位劑量撲熱息痛與重酒石酸氫可酮計算的藥動學參數，表4顯示具有以兩個峰濃度為特征的血漿曲線的患者的藥動學參數。表5顯示由一個優選的實施方案的多種劑型產生的撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的藥動學參數。所述緩釋氫可酮與撲熱息痛制劑產生如上表中所示的氫可酮及其代謝物氫嗎啡酮與撲熱息痛的血漿曲線。優選的方面在隨后的段落中被描述。在另外的方面，所述緩釋氫可酮與撲熱息痛制劑也以列于上表中的另外的藥動學值為特征。這些藥動學值可以部分地在以所述緩釋劑型相對于速釋參照藥物獲得的參數如Cei.Oig/ml)，Csaf,fflin(ng/ml)，Ct,min(ng/ml)，t穩態,眶(hr)，Cmax比，AUC等等；波動(%)(表達為表示為C穩態,_百分數的C11,,max與C穩態,min的差值)；T穩態(天)及其組合的基礎上得到。表2.撲熱息痛與重酒石酸氫可酮的藥動學參數權利要求1.一種每日兩次口服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁，其中所述半透性壁包含半透性聚合物；b)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層，其中所述推動移位層包含吸收水性或生物性液體并膨脹以推動藥物層通過所述釋藥孔的液體-吸收移位聚合物和滲透劑；c)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的藥物層；d)在半透性壁內表面到至少和所述壁相對的藥物層外表面間的流動促進層，其中所述流動促進層是具有光滑外表面的分包衣或可形成其粘度可促進并增加所述半透性壁和藥物層之間的滑動的凝膠或凝膠樣內包衣；其中所述撲熱息痛的量在所述重酒石酸氫可酮量的20與100倍重量之間，所述劑型以彼此成比例的速度釋放重酒石酸氫可酮與撲熱息痛，且所述藥物層以可溶蝕性固體組合物暴露于使用環境，所述成比例的釋放速度意指每種藥物的相對釋放速度或釋放量在其它藥物的釋放速度或釋放量的5%以內，所述制劑可以以一種提供有效濃度鎮痛藥快速對抗存在的疼痛并提供緩釋維持足以減輕疼痛或最小化突破性疼痛的可能性達12小時的鎮痛藥水平的方式給藥，其中所述半透性聚合物包括其脫水葡萄糖單元取代度(DS)從大于0達3并包括3的纖維素類聚合物，更具體的為選自以下的纖維素類聚合物丙烯酸纖維素、二丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素，一、二與三烷酰基纖維素，一、二與三烯基纖維素，一、二與三芳酰基纖維素等；和乙醛二甲基乙酸纖維素；乙酸乙基氨基甲酸纖維素；乙酸甲基氨基甲酸纖維素；二甲基氨基乙酸纖維素；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯；半透性磺化聚苯乙烯；如美國專利第3，173，876,3,276，586,3,541，005、.3，541，006與3，546，142號中公開的由陰離子與陽離子共沉淀形成的交聯選擇性半透性聚合物；如Loeb等在美國專利第3，133，132中公開的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚苯乙烯磺酸鈉；半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基銨；以及液體滲透性為10_5至10_2(cc.mil/cmhr.atm)的半透性聚合物,表達為跨越半透性壁的每個大氣壓的流體靜力壓與滲透壓差別；所述滲透劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、無機鹽、有機鹽與糖類；所述液體-吸收移位聚合物的代表包含選自以下的成員數均分子量為1，000,000至.15，000,000的以聚環氧乙烷為代表的聚氧化烯，與數均分子量為500，000至3，500,000的其中堿金屬為鈉、鉀或鋰的聚羧甲基纖維素堿金屬鹽；推動-移位組合物制劑的另外的聚合物實例包含滲透性聚合物，這類聚合物包含形成水凝膠的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，分子量為250，000至4，000，000的與聚烯丙基蔗糖交聯的丙烯酸聚合物，也稱為羧基聚亞甲基，與羧基乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯水可膨脹性茚馬來酸酐聚合物；分子量為80，000至200，000的Good-rite聚丙烯酸；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交聯葡聚糖；等等；代表性的形成水凝膠的聚合物對簽發給Hartop的美國專利第3,865，108號、簽發給Manning的美國專利第4，002,173號、簽發給Michaels的美國專利第4，207,893號、與常用聚合物豐冊,ScottandRoff,ChemicalRubberCo.，Cleveland,Ohio中的先有技術是已知的；所述出口孔是由所述壁形成的隔室內直徑的10%至100%，優選從30%至100%，最優選從50%至100%，在優選的實施方案中，所述出口孔的大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室內直徑的100%，典型地約125mils(千分之一英寸)至約185mils，或約3.175至約4.7mm，如需要提供藥物層釋放的進一步延遲，可使用較小的孔。2.權利要求I的緩釋劑型，其中所述撲熱息痛在25°C溶解度小于10mg/mL。3.權利要求I的緩釋劑型，其中所述撲熱息痛的量在所述重酒石酸氫可酮量的20至40倍重量之間。4.權利要求3的緩釋劑型，其中所述撲熱息痛的量在所述重酒石酸氫可酮量的27至34倍重量之間。5.權利要求I的緩釋劑型，其中所述緩釋藥物層包含載藥量至少為60%重量的撲熱息痛。6.權利要求I的緩釋劑型，其中所述緩釋組分包含載藥量在75%至95%重量之間的撲熱息痛。7.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后產生的血衆曲線的特征為氫可酮Cmax在0.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間。8.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮最小Cmax為0.4ng/mL/mg至最大Cmax為I.9ng/mL/mg,撲熱息痛最小Cmax為2.Ong/mL/mg至最大Cmax為10.4ng/mL/mgo9.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Cmax為0.8±0.2ng/mL/mg與撲熱息痛Cmax為4.1±1.Ing/mL/mg。10.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Tmax為I.9±2.I小時至6.7±3.8小時。11.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Tmax為6.7±3.8小時。12.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Tmax為4.3±3.4小時。13.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生撲熱息痛Tmax為I.1±1.I小時至2.8±2.7小時。14.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生撲熱息痛Tmax為I.1±1.I小時。15.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之間，撲熱息痛AUC為28.6ng*hr/mL/mg至59.lng*hr/mL/mg之間。16.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮最小AUC為7.Ong*hr/mL/mg至最大AUC為26.2ng*hr/mL/mg,撲熱息痛最小AUC為.18.4ng*hr/mL/mg至最大AUC為79.9ng*hr/mL/mg之間。17.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮AUC為15.O±3.7ng*hr/mL/mg,撲熱息痛AUC為41.I土12.4ng*hr/mL/mg。18.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥后，產生氫可酮Cmax在0.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之間，撲熱息痛Cmax在2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間，并且其中所述劑型產生氫可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之間，撲熱息痛AUC為28.6ng*hr/mL/mg至59.lng*hr/mL/mg之間。19.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮Cniax在19.4與42.8ng/ml之間。20.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮最小Cmax為12.7ng/ml與最大Cmax為56.9ng/ml。21.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮后，產生氫可酮Cmax為25.3±5.7ng/ml之間。22.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛后，產生撲熱息痛Cniax在3.0至7.9iig/ml之間。23.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛后，產生撲熱息痛最小Cmax為2.Oiig/ml與最大Cmax為10.g/mlo24.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛后，產生撲熱息痛Cniax為4.1±1.Iiig/ml之間。25.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在275至562ng*hr/ml之間。26.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為228ng*hr/ml與濃度時間曲線下面積最大值為754ng*hr/ml。27.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮后，所述氫可酮血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積為449±113ng*hr/ml。28.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積在28.7至57.Iyg*hr/ml之間。29.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積最小值為22.g*hr/ml與濃度時間曲線下面積最大值為72.g*hr/ml。30.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛后，所述撲熱息痛血漿濃度曲線顯示濃度時間曲線下面積為41.1±12.g*hr/ml。31.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，所述劑型在單劑量給藥30mg氫可酮于非弱CYP2D6代謝者的人類患者后，產生氫嗎啡酮Cmax在0.12至0.35ng/ml之間。32.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥30mg重酒石酸氫可酮于人類患者后，12小時的氫可酮血漿濃度(C12)在11.0與27.4ng/ml之間。33.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在單劑量給藥IOOOmg撲熱息痛于人類患者后，12小時的撲熱息痛血漿濃度(C12)在0.7與2.5iig/ml之間。34.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，血漿濃度曲線顯示氫可酮的半峰寬值在6.4與19.6小時之間。35.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛的半峰寬值在O.8與12.3小時之間。36.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在ロ服給予含IOOOmg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后I小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在114.2與284之間。37.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在ロ服給予含IOOOmg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后6小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在70.8與165.8之間。38.權利要求I的緩釋劑型，其中當給予人類患者時，在ロ服給予含IOOOmg撲熱息痛與30mg氫可酮的單劑量于人類患者后12小時時，血漿濃度曲線顯示撲熱息痛對氫可酮的重量比在36.4與135.I之間。39.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的氫可酮的血漿濃度曲線的特征為第一個峰濃度(Cmaxl)發生在ロ服給藥于人類患者后I至2小時內，第二個峰濃度(Cmax2)發生在ロ服給藥于人類患者后5至9小吋。40.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的撲熱息痛的血漿濃度曲線的特征為第一個峰濃度(Cmaxl)發生在ロ服給藥于人類患者后I小時內，第二個峰濃度(Cmax2)發生在ロ服給藥于人類患者后4至8小吋。41.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的氫可酮的血漿濃度曲線的特征為發生在時間Tmaxl的第一個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后O.4至2.5小時，發生在時間Tfflax2的第二個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后2.9至11.4小吋。42.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的氫可酮的血漿濃度曲線的特征為發生在時間Tmaxl的第一個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后I.6±0.9小時，發生在時間Tfflax2的第二個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后9.0±2.4小吋。43.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的撲熱息痛的血漿濃度曲線的特征為發生在時間Tmaxl的第一個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后O.5至I.8小時內，發生在時間Tmax2的第二個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后I.7至11.9小吋。44.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的撲熱息痛的血漿濃度曲線的特征為發生在時間Tmaxl的第一個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后O.7±0.2小時內，發生在時間Tmax2的第二個峰濃度發生在ロ服給藥于人類患者后7.7±4.2小吋。45.權利要求I的緩釋劑型，其中所述劑型產生的氫可酮血漿濃度曲線的進一步特征為在ロ服給藥于人類患者后最小濃度(Cmin)在第一個峰濃度Cmaxl與第二個峰濃度Cmax2之間。46.權利要求45的緩釋劑型,其中氫可酮的Cmaxl為15.8ng/mL至35.4ng/mL。47.權利要求45的緩釋劑型,其中氫可酮的最小Cmaxl為5.4ng/mL,最大Cmaxl為41.7ng/mLo48.權利要求45的緩釋劑型,其中氫可酮的Cmax2為16.2ng/mL至40.5ng/mL。49.權利要求45的緩釋劑型，其中氫可酮的最小Cmax2為12.7ng/mL,最大Cmax2為·56.9ng/mL。50.權利要求45的緩釋劑型,其中氫可酮的Cmin為10.Ing/mL至23.5ng/mL。51.權利要求45的緩釋劑型，其中氫可酮的最小Cmin為5.2ng/mL,最大Cmin為30.9ng/mLo52.權利要求45的緩釋劑型，其中所述劑型產生的撲熱息痛血漿濃度曲線的進ー步特征為在ロ服給藥于人類患者后最小濃度(Cmin)在Cmaxl與Cmax2之間。53.權利要求52的緩釋劑型，其中撲熱息痛的Cmaxl為2.9μg/mL至7.9μg/mL。54.權利要求52的緩釋劑型，其中撲熱息痛的最小Cmaxl為l.eyg/mL，最大Cmajd為10.4μg/mL。55.權利要求52的緩釋劑型，其中撲熱息痛的Cmax2L5μg/mL至5.6μg/mL。56.權利要求52的緩釋劑型，其中撲熱息痛的最小Cmax2為1.0“/111し最大(_2為8.8μg/mL。57.權利要求52的緩釋劑型，其中撲熱息痛的CminL2μg/mL至3.8μg/mL。58.權利要求52的緩釋劑型，其中撲熱息痛的最小Cmin為O.7μg/mL,最大Gmin為4.5μg/mLο59.權利要求I的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的重酒石酸氫可酮載藥量在1%與10%重量之間。60.權利要求59的緩釋劑型，其中所述藥物層含有的重酒石酸氫可酮載藥量在2%與6%重量之間。61.權利要求59的緩釋劑型，其中重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放速度為零級或上升的。62.權利要求59的緩釋劑型，其中重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放速度維持6小時至10小時。63.權利要求62的緩釋劑型，其中重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放速度維持8小吋。64.權利要求I的緩釋劑型，其中所述藥物層進一歩包含崩解劑、表面活性剤、粘合劑或膠凝劑，或其混合物。65.權利要求64的緩釋劑型，其中所述藥物層進一歩包含非離子表面活性剤。66.權利要求64的緩釋劑型，其中所述非離子表面活性劑為泊洛沙姆或聚氧こ烯脂肪酸酷，或其混合物。67.權利要求I的緩釋劑型，其還包含速釋組分，其中所述速釋組分包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含足以在有需要的患者體內提供鎮痛作用的治療有效量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛。68.權利要求67的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含60%至96.99%重量的撲熱息痛。69.權利要求68的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含75%至89.5%重量的撲熱息痛。70.權利要求67的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含O.01%至25%重量的重酒石酸氫可酮。71.權利要求70的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含O.5%至15%重量的重酒石酸氫可酮。72.權利要求67的緩釋劑型，其中所述藥物包衣層包含I%至3%重量的重酒石酸氫可酮。73.權利要求67的緩釋劑型，其中所述劑型顯示重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放率為O.75小時后釋放19%至49%，3小時后釋放40%至70%，6小時后釋放至少80%。74.權利要求67的緩釋劑型，其中所述劑型顯示重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放率為O.75小時后釋放19%至49%，3小時后釋放35%至65%，8小時后釋放至少80%。75.權利要求67的緩釋劑型，其中所述劑型顯示重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放率為O.75小時后釋放19%至49%，4小時后釋放35%至65%，10小時后釋放至少80%。76.權利要求59的緩釋劑型，其中在使用環境與水接觸12小時內至少90%的撲熱息痛與至少90%重酒石酸氫可酮從所述劑型中釋放。77.—種每日兩次ロ服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；b)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層，c)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的藥物層；d)在半透性壁內表面到至少和所述壁相対的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述藥物層含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與治療有效量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛的量在所述重酒石酸氫可酮量的27與34倍重量之間，所述劑型以彼此成比例的速度釋放重酒石酸氫可酮與撲熱息痛，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境，且重酒石酸氫可酮和撲熱息痛的體外釋放速率保持8小吋，且并且其中所述劑型在單劑量給藥后在人類患者中產生氫可酮Cmax在O.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在2.8ng/mL/mg與7.9ng/mL/mg之間，所述出ロ孔是由所述壁形成的隔室內直徑的10%至100%，優選從30%至100%，最優選從50%至100%，在優選的實施方案中，所述出口孔的大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室內直徑的100%，典型地約125mils(千分之一英寸)至約185mils，或約3.175至約4.7mm，如需要提供藥物層釋放的進ー步延遲，可使用較小的孔。78.—種每日兩次ロ服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；b)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層，c)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的藥物層；d)在半透性壁內表面到至少和所述壁相対的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述藥物層含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與治療有效量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛的量在所述重酒石酸氫可酮量的27與34倍重量之間，所述劑型以彼此成比例的速度釋放重酒石酸氫可酮與撲熱息痛，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境，且重酒石酸氫可酮和撲熱息痛的體外釋放速率保持8小吋，且并且其中所述劑型在單劑量給藥后在人類患者中產生氫可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在28.6ng*hr/mL/mg與59.lng*hr/mL/mg之間；并且在單劑量給藥后在人類患者中，氫可酮的Cniax在O.6ng/mL至I.4ng/mL之間，撲熱息痛的Cmax在2.8ng/mL至7.9ng/mL之間，所述出ロ孔是由所述壁形成的隔室內直徑的10%至100%，優選從30%至100%，最優選從50%至100%，在優選的實施方案中，所述出口孔的大小至少是IOOmils至所述壁形成的隔室內直徑的100%，典型地約125mils(千分之一英寸)至約185mils，或約3.175至約4.7mm，如需要提供藥物層釋放的進ー步延遲，可使用較小的孔。79.—種每日兩次ロ服給予人類患者的緩釋劑型，所述劑型包含a)形成腔室并包括在其中已形成的或可形成的出口孔的半透性壁；b)包含在腔室內且位于出口孔遠側端的推動移位層；c)包含在腔室內且毗連出口孔的含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的藥物層；d)在半透性壁內表面到至少和所述壁相対的藥物層外表面間的流動促進層；其中所述藥物層含有治療有效量的重酒石酸氫可酮與治療有效量的撲熱息痛，其中所述撲熱息痛的量在所述氫可酮量的27與34倍重量之間，所述劑型以彼此成比例的速度釋放重酒石酸氫可酮與撲熱息痛，且所述藥物層以可溶蝕性組合物暴露于使用環境，且重酒石酸氫可酮和撲熱息痛的體外釋放速率保持8小吋，且其中所述劑型顯示的氫可酮血漿濃度曲線的特征為第一個峰濃度(Cmaxl)發生在ロ服給藥于人類患者后I至2小時內，第二個峰濃度(Cmax2)發生在ロ服給藥于人類患者后5至9小吋，所述出ロ孔是由所述壁形成的隔室內直徑的10%至100%，優選從30%至100%，最優選從50%至100%，在優選的實施方案中，所述出ロ孔的大小至少是IOOmiIs至所述壁形成的隔室內直徑的100%，典型地約125mils(千分之一英寸)至約185mils，或約3.175至約4.7mm，如需要提供藥物層釋放的進ー步延遲，可使用較小的孔。80.權利要求I的ロ服緩釋劑型用于制備治療疼痛的藥物中的用途，其中給予人類患者所述劑型每日兩次。81.權利要求80的用途，其中所述藥物層含有的重酒石酸氫可酮載藥量在1%與10%重量之間。82.權利要求80的用途，其中所述藥物層含有的重酒石酸氫可酮載藥量在2%與6%重量之間。83.權利要求80的用途，其中重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的體外釋放速度為零級或上升的。84.權利要求80的用途，進ー步包含藥物包衣層，所述藥物包衣層包含位于至少部分半透性的壁外表面上的有效量的速釋鎮痛藥組合物。85.權利要求I的用途，其中所述鎮痛藥組合物進ー步包含藥物包衣層，所述包衣層提供有效劑量的重酒石酸氫可酮與撲熱息痛的速釋給有需要的患者。86.權利要求85的用途，其中所述劑型產生的血漿曲線的特征為在單劑量給藥后人類患者體內的氫可酮Cmax在O.6ng/mL/mg至I.4ng/mL/mg之間且撲熱息痛Cmax在2.8μg/mL/mg與7·9μg/mL/mg之間。87.權利要求85的用途，其中所述劑型產生的血漿曲線的特征為在單劑量給藥后在人類患者中氫可酮AUC在9.lng*hr/mL/mg至19.9ng*hr/mL/mg之間且撲熱息痛AUC在28.6ng*hr/mL/mg與59.Ing氺hr/mL/mg^1|、司。全文摘要提供了一種每日兩次口服給予人類患者用于緩解疼痛的緩釋劑型。所述劑型包含速釋組分和緩釋組分，其中所述速釋組分與所述緩釋組分共同含有治療有效量的阿片類鎮痛藥與治療有效量的非阿片類鎮痛藥。在一個優選實施方案中，所述非阿片類鎮痛藥為撲熱息痛，所述阿片類鎮痛為氫可酮及其藥學可接受鹽，并且在優選的實施方案中該藥學可接受鹽為重酒石酸鹽。單劑量給藥后，所述劑型產生一條血漿曲線，所述曲線的特征為在單劑量給藥后氫可酮Cmax在約0.6ng/mL/mg至約1.4ng/mL/mg之間且氫可酮AUC在約9.1ng*hr/mL/mg至約19.9ng*hr/mL/mg之間(每mg重酒石酸氫可酮給藥)，撲熱息痛Cmax在約2.8ng/mL/mg與約7.9ng/mL/mg之間，并且撲熱息痛AUC為約28.6ng*hr/mL/mg至約59.1ng*hr/mL/mg之間(每mg撲熱息痛氫可酮給藥)。文檔編號A61K9/50GK102697704SQ20121017985公開日2012年10月3日申請日期2004年9月24日優先權日2003年9月26日發明者A·D·阿耶爾,D·埃德根,E·克魯茲,G·魯赫曼,L·G·哈梅爾,Y·黃申請人:阿爾扎公司