專利名稱：：含有阿片類鎮痛劑的抗篡改口服藥物劑型的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物劑型例如包含阿片類(opioid)鎮痛劑的抗篡改(tamperresistant)劑型以及其制備方法、用途和治療方法。
背景技術：
：藥品有時是濫用的對象。例如，與ロ服施用相同劑量相比，當胃腸外施用時特定劑量的阿片類激動劑的效力可以更強。一些制劑可以被篡改以使其中包含的阿片類激動劑用于違法用途。控釋阿片類激動劑制劑有時被藥物濫用者壓碎，或采用溶劑(例如こ醇)進行提取以提供其中包含的阿片類物質用于在ロ服或胃腸外施用時快立即釋放放。控釋阿片類激動劑劑型可在暴露于こ醇時釋放部分阿片類物質，如果患者無視使用說明書并同時使用こ醇和所述劑型，則還會導致患者以快于所預期的速度獲得劑量。本領域仍需要當與醇相接觸時不顯著改變阿片類物質釋放特性和/或具有抗壓碎性的包含阿片類激動劑的ロ服藥物劑型。
發明內容本發明某些實施方案的ー個目的是提供抗篡改的包含活性劑如阿片類鎮痛劑的ロ服延長釋放劑型。本發明某些實施方案的ー個目的是提供抗壓碎的包含活性劑如阿片類鎮痛劑的ロ服延長釋放劑型。本發明某些實施方案的ー個目的是提供包含活性劑如阿片類鎮痛劑的ロ服延長釋放劑型，當與醇同時使用或與醇相接觸時，所述劑型是抗醇提取的和抗劑量傾卸(dosedumping)的。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或者被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒并且采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中所測量的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性剤，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。根據某些這樣的實施方案，所述活性劑是鹽酸羥考酮，所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)至少ー種活性剤，(2)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(3)分子量小于1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(c)熟化(熱處理,curing)所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧こ烷軟化溫度的溫度下至少約I分鐘的一段時間。在某些實施方案中，本發明涉及固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(c)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少至少包括其中所述聚環氧こ烷至少部分熔化的熟化步驟。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，其中所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及被壓扁的參比片劑或被壓扁的參比多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或被壓扁的多顆粒所提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或者被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒并且采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中所測量的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的參比多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)IOmg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約85wt%的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)40mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約65丨％的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)60mg或80mg鹽酸輕考酮，并且其中所述組合物包含至少約6(^丨％的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約94wt%的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約92丨％的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約9(^丨％的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑，(2)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(3)近似分子量小于1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)分子量至少800，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑；并且其中所述組合物包含至少約8(^丨％的聚環氧乙烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)至少一種活性劑；并且其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂力(crackingforce)至少為約IlON0在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)至少一種活性劑；并且其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離(penetrationdepthtocrackdistance)，，至少為約LOmm0在某些實施方案中，本發明涉及一種治療方法，其中將含有阿片類鎮痛劑的本發明劑型施用給有此需求的患者用于治療疼痛。在某些實施方案中，本發明涉及含有阿片類鎮痛劑的本發明劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。在某些實施方案中，本發明涉及近似分子量至少1，000,000(基于流變學測量)的高分子量聚環氧乙烷作為基質形成材料在制備含有選自阿片類物質之活性劑的固體延長釋放口服劑型以用于抗醇提取賦予所述固體延長釋放口服劑型抗醇提取性的用途。在某些實施方案中，本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)至少一種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(c)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少包括以下的熟化步驟使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少5分鐘的一段時間。根據本發明的某些實施方案，所述固體延長釋放藥物劑型用作栓劑。本發明還涉及以下方面I.一種固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括下述步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少一種聚環氧乙烷；以及(2)至少一種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(C)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少包括以下的熟化步驟使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約I分鐘的一段時間。2.項目I的方法，其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約5分鐘的一段時間。3.項目I的方法，其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約15分鐘的一段時間。4.項目1、2或3的方法，其中在步驟b)中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。5.項目4的方法，其中在步驟b)中通過將所述組合物直接壓制而使其成型。6.項目I至5中任一項的方法，其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑處于以下溫度至少約60°C或至少約62°C，優選至少約68°C、至少約70°C、至少約72°C或至少約75。。。7.項目6的方法，其中使所述延長釋放基質制劑處于以下溫度約62°C至約90°C、約65°C至約90°C或約68°C至約90°C。8.項目6的方法，其中所述延長釋放基質制劑處于至少約62°C或至少約68°C的溫度下約I分鐘至約5小時或約5分鐘至約3小時的一段時間。9.項目6的方法，其中所述延長釋放基質制劑處于至少約62°C或至少約68°C的溫度下至少約15分鐘的一段時間。10.項目6的方法，其中使所述劑型處于至少約60°C或至少約62°C，優選至少約68°C、至少約70°C、至少約72°C或至少約75°C或從約62°C至約85°C的溫度下至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約60分鐘或至少約90分鐘的一段時間。11.項目I至10中任一項的方法，其中在步驟C)中所述延長釋放基質制劑所處的溫度使至少約60°C或至少約62°C，但是小于約90°C或小于約80°C。12.項目I至11中任一項的方法，其中所述熟化步驟c)在具有內部溫度的烘箱內進行。13.項目12的方法，其中步驟c)的溫度是所述烘箱的目標內部溫度，并且其中當烘箱的內部溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟，以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟停止加熱或至少減少加熱并且隨后烘箱的內部溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10°c或低于約62°C，或者烘箱的內部溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。14.項目13的方法，其中在所述熟化期間所述溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約68°C，熟化時間優選為約30分鐘至約20小時。15.項目I至11中任一項的方法，其中所述熟化步驟c)發生在包含進氣溫度、排氣溫度和/或溫度探針的對流式熟化設備中。16.項目15的方法，其中步驟c)的溫度定義為目標進氣溫度，其中當進氣溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟，當出現以下情況時結束所述熟化步驟停止加熱或至少減少加熱并且隨后進氣溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10°c或低于約62°C者，或者進氣溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。17.項目16的方法，其中在所述熟化步驟期間的溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約72°C，熟化時間優選為約15分鐘至約2小時。18.項目15的方法，其中步驟c)的溫度是目標排氣溫度，其中當排氣溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟，以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟停止加熱或至少減少加熱并且隨后排氣溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10°c或低于約62°C，或者排氣溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。19.項目18的方法，其中在所述熟化步驟期間所述溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約68°C，熟化時間優選為約I分鐘至約2小吋。20.項目15的方法，其中步驟c)的溫度是延長釋放基質制劑的目標溫度，并且其中當延長釋放基質制劑的溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟，以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟停止加熱或至少減少加熱并且隨后延長釋放基質制劑的溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10°c或低于約62°C，或者延長釋放基質制劑的溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。21.項目15的方法，其中步驟c)的溫度是利用溫度探針測量的目標溫度，并且其中當利用溫度探針測量的溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟，以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟停止加熱或至少降低加熱并且隨后利用溫度探針測量的溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10°c或低于約62°C，或者利用溫度探針測量的溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。22.項目21的方法，其中在所述熟化步驟期間的溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約68°C，熟化時間優選為約15分鐘至約2小吋。23.項目I至11和15至22中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)在自由流動的延長釋放基質制劑床中進行。24.項目23的方法，其中所述熟化在包衣鍋中進行。25.項目I至24中任ー項的方法，其還包括對熟化的延長釋放基質制劑進行包衣的步驟。26.項目25的方法，其包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)通過直接壓制使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑；(C)通過下述步驟對所述片劑進行熟化-在包衣鍋中將自由流動的延長釋放片劑的床在約62°C至約90°C的溫度下處理至少約I分鐘的一段時間，以及-隨后將所述自由流動的片床冷卻至低于約50°C的溫度；以及隨后(d)在所述包衣鍋中對所述劑型進行包衣。27.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括下述步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(C)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少包括其中所述聚環氧こ烷至少部分熔化的熟化步驟。28.項目27的方法，其中在步驟b)中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。29.項目28的方法，其中在步驟b)中通過將所述組合物直接壓制而使其成型。30.項目29的方法，其中至少約20%、至少約40%或至少約75%的高分子量聚環氧こ烷熔化。31.項目30的方法，其中約100%的高分子量聚環氧こ烷熔化。32.項目27至31中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)在烘箱中進行。33.項目27至31中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)在對流式熟化設備中進行。34.項目27至31中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)在自由流動的延長釋放基質制劑床中進行。35.項目34的方法，其中所述熟化在包衣鍋中進行。36.項目27至35中任ー項的方法，其還包括對熟化的延長釋放基質制劑進行包衣的步驟。37.項目I至36中任ー項的方法，其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。38.項目37的方法，其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氫可待因、ニ氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基嗎啡、こ氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎.、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布·去甲嗎NM若匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯こ嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米持、propheptazine、普魯米多、丙哌利唳、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。39.項目37的方法，其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。40.項目39的方法，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮，所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸羥考酮。41.項目40的方法，其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕考酮。42.項目39至41中任ー項的方法，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，并且所述鹽酸羥考酮所具有的14-羥基可待因酮水平小于約25ppm，優選小于約15ppm、小于約IOppm或小于約5ppm。43.項目37的方法，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮，并且所述劑型包含約Img至約500mg的鹽酸輕嗎Π非酮。44.項目43的方法，其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕嗎卩非酮。45.項目37的方法，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮，所述劑型包含約Img至約IOOmg鹽酸氫嗎啡酮。46.項目45的方法，其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮。47.項目I至46中任ー項的方法，其中所述至少一種聚環氧こ烷的基于流變學測量的近似分子量為2，000,000至8，000,000。48.項目47的方法，其中所述至少一種聚環氧こ烷的基于流變學測量的近似分子量為2，000，000,4,000，000,7,000，000或8，000，000。49.項目I至48中任ー項的方法，其中所述組合物還包含基于流變學測量的近似分子量小于1，000,000的至少一種聚環氧こ燒。50.項目49的方法，其中所述組合物還包含基于流變學測量的近似分子量為100，000至900，000的至少ー種聚環氧こ烷。51.項目50的方法，其中所述組合物還包含基于流變學測量的近似分子量為100，000的至少ー種聚環氧こ烷。52.項目I至51中任ー項的方法，其中所述組合物中聚環氧こ烷的總含量是至少約80wt%。53.項目I至52中任ー項的方法，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，并且所述組合物中鹽酸羥考酮的總含量超過約5wt%。54.項目I至53中任ー項的方法，其中在所述組合物中至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷的含量為至少約80wt%。55.項目I至54中任ー項的方法，其中所述組合物包含至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷和至少ー種基于流變學測量的近似分子量小于1，000,000的聚環氧こ烷，其中所述組合物包含至少約10wt%或至少約20wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1，000，000的聚環氧こ烷。56.項目55的方法，其中使所述劑型經受小于約80°C或小于約77°C的溫度。57.項目I至56中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)導致所述延長釋放基質制劑的密度降低。58.項目57的方法，其中所述熟化的延長釋放基質制劑的密度與未熟化的延長釋放基質制劑的密度相比較而言降低了至少約O.5%，優選至少約O.7%。59.ー種可根據項目I至58中任ー項的方法得到的固體ロ服延長釋放藥物劑型。60.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型，其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。61.項目60的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%或不超過約15%。62.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型，其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑，其中所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性剤。63.項目62的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性剤、或O.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑、或O.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑、或O.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。64.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型，其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率，與在采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比，偏差不超過約20%。65.項目64的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%、或不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率，與在采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比，偏差不超過約20%或不超過約15%。66.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型，其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放5wt%至40Wt%的活性剤。67.項目66的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑，或O.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑，或O.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑，或O.5小時后釋放IOwt%至18wt%的活性劑。68.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少ー種活性剤，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。69.項目68的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮，并且所述組合物包含超過5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。70.項目68的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述組合物包含至少約8(^セ％的基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷。71.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)IOmg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約85wt%的聚環氧こ烷。72.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。73.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)40mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約65wt%的聚環氧こ烷。74.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)60mg或80mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約60wt%的聚環氧こ烷。75.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約94wt%的聚環氧こ烷。76.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約92wt%的聚環氧こ烷。77.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約90wt%的聚環氧こ烷。78.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)選自阿片類鎮痛劑的至少ー種活性剤，(2)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(3)基于流變學測量的近似分子量小于1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷。79.項目78的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述組合物至少包含約80wt%的聚環氧こ烷。80.項目78的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述組合物包含至少以下成分(l)15wt%至30wt%的基于流變學測量的分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷，以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的分子量小于1，000,000的聚環氧こ烷，或者(2)至少約20wt%或至少約30wt%或至少約50wt%的基于流變學測量的分子量為至少1，000,000的聚環氧こ烷。81.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的分子量為至少800，000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少ー種活性劑；并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。82.項目81的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述組合物包含基于流變學測量的分子量為至少900，000的至少ー種聚環氧こ烷。83.項目59至82中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑的密度等于或小于約I.20g/cm3，優選等于或小于約I.19g/cm3。84.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；并且其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂カ為至少約110N。85.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；并且其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離”為至少約I.Omnin86.項目84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑的開裂カ為至少約120N、至少約130N或至少約140N，和/或其“破碎時刺入深度”距離為至少約I.2mm、優選至少約I.4mm、至少約I.5mm或至少約I.6mm。87.項目84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑抵抗至少約O.06J的功而不開裂。88.項目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中于25°C和60%相対濕度(RH)下貯存至少I個月之后，當采用USP裝置1(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出1、4和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述延長釋放基質制劑提供的溶出速率與貯存前參比制劑的相應體外溶出速率相比偏差不超過約15%。89.項目88的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑貯存于40°C和75%相対濕度(RH)下。90.項目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中在25°C和60%相対濕度(RH)下貯存至少I個月后，所述延長釋放基質制劑含有的所述至少ー種活性劑的相對于所述延長釋放基質制劑中活性劑標示量的量與相應的活性劑相對于忙存之前參比制劑的延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量相比偏差不超過約10%。91.項目90的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑貯存于40°C和75%相対濕度(RH)下。92.項目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述劑型提供的溶出速率是I小時后釋放12.5wt%至55wt%的活性剤，2小時后釋放25wt%至65wt%的活性劑,4小時后釋放45wt%至85wt%的活性劑，以及6小時后釋放55wt%至95wt%的活性劑。93.項目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，并且其中在臨床對比研究中測試時所述劑型與商業產品OxyContin是生物等效的。94.項目60、62、64、66、68、7178、81、84和85中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，并且其中在臨床對比研究中測試時含有IOmg鹽酸羥考酮的劑型與基質制劑中含有IOmg鹽酸羥考酮的參比片劑是生物等效的，所述基質制劑包含下述成分a)鹽酸羥考酮10.Omg/片b)乳糖(噴霧干燥)69.25mg/片c)聚維酮5.Omg/片d)EudragitRS3OD(固體)10.Omg/片e)Triacetin:2.Omg/片f)硬脂醇25.Omg/片g)滑石2.5mg/片h)硬脂酸鎂1.25mg/片；并且其中通過下述步驟制備所述參比片劑(I)合并EudragitRS30D和Triacetin并過60目篩，于低剪切力下混合約5分鐘或直到觀察到均一分散體，(2)將鹽酸羥考酮、乳糖和聚維酮置于流化床制粒機/干燥機(FBD)的碗中，并且將所述混懸液噴霧到所述流化床中的粉末上，(3)噴霧后，必要時將顆粒通過12#篩以減少結塊，(4)將干燥的顆粒置于混合器中，(5)同時，在約70°C的溫度下熔化所需量的硬脂醇，(6)將熔化的硬脂醇摻入到所述顆粒中同時混合，(7)將蠟狀的顆粒轉移到流化床制粒機/干燥機或盤中并使之冷卻至室溫或室溫以下，(8)然后使冷卻的顆粒通過12#篩，(9)將蠟狀的顆粒置于混合器/攪拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑約3分鐘，(10)在合適的壓片機器上將顆粒壓制成125mg片劑。95.項目84至94中任ー項的延長釋放劑型,其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。96.項目95的延長釋放劑型，其中所述組合物包含至少約SOwt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的聚環氧こ燒。97.項目60至96中任ー項的延長釋放劑型，其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。98.項目97的延長釋放劑型，其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氫可待因、ニ氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基嗎啡、こ氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎去甲左啡H若、去甲美沙酮、烯丙嗎NM內布·去甲嗎NM若匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎非酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、輕苯こ嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利唳、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。99.項目97的延長釋放劑型，其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。100.項目98的延長釋放劑型，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮，所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸輕考酮。101.項目100的延長釋放劑型，其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕考酮。102.項目97的延長釋放劑型，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，并且所述鹽酸羥考酮所具有的14-輕基可待因酮水平小于約25ppm,優選小于約15ppm、小于約IOppm或小于約δρρηο103.項目97的延長釋放劑型，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮，并且所述劑型包含約Img至約500mg的鹽酸輕嗎Π非酮。104.項目103的延長釋放劑型，其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕嗎卩非酮。105.項目97的延長釋放劑型，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮，并且所述劑型包含約Img至約IOOmg的鹽酸氫嗎Π非酮。106.項目105的延長釋放劑型，其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎卩非酮。107.項目60至106中任ー項的延長釋放劑型，其是片劑形式，所述片劑通過將組合物直接壓制而形成，并通過至少將所述片劑于至少約60°C或至少約62°C的溫度下熟化至少約I分鐘、優選至少約5分鐘或至少約15分鐘的一段時間。108.項目60至107中任ー項的延長釋放劑型，其是片劑形式并且其利用聚環氧こ烷粉末層包覆包衣而形成具有核心片和圍繞所述核心片的聚環氧こ烷層。109.項目60至107中任ー項的延長釋放劑型，其是層疊的雙層或多層片的形式，其中所述層之一包含延長釋放制劑并且其它層之一包含立即釋放制劑。110.項目109的延長釋放劑型，其中所述延長釋放制劑和所述立即釋放制劑包含相同或不同的活性剤。111.項目109的延長釋放劑型，其中所述延長釋放制劑包含阿片類鎮痛劑，所述立即釋放制劑包含非阿片類鎮痛劑。112.一種治療方法，其中將根據項目60至111中任一項的劑型施用給有此需求的患者用于治療疼痛，其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。113.根據項目60至111中任一項的劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途，其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。114.基于流變學測量的分子量為至少1，000,000的高分子量聚環氧こ烷作為基質形成材料在制備包含選自阿片類物質的活性劑的固體延長釋放ロ服劑型以用于將抗抗醇提取性賦予所述固體延長釋放ロ服劑型的用途。115.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)基于流變學測量的分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(c)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少包括以下的熟化步驟使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧こ烷軟化溫度的溫度下至少5分鐘的一段時間。116.項目115的方法，其中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制齊。117.項目116的方法，其中通過將所述組合物直接壓制而使其成型。118.項目115至117中任ー項的方法，其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑經受至少60°C的溫度。119.項目118的方法，其中使所述延長釋放基質制劑經受65°C至90°C的溫度。120.項目118的方法，其中使所述延長釋放基質制劑在至少60°C或從65°C至90°C的溫度下處理至少15分鐘或至少30分鐘的一段時間。121.項目118的方法，其中使所述劑型在至少60°C或從65°C至85°C的溫度下處理至少60分鐘、至少75分鐘、至少90分鐘或120分鐘的一段時間。122.項目115至121中任ー項的方法，其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑經受至少60°C、但小于90°C或小于80°C的溫度。123.項目115至122中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)在烘箱中進行。124.項目115至122中任ー項的方法，其中所述熟化步驟c)在自由流動的延長釋放基質制劑床中進行。125.項目124的方法，其中所述熟化步驟在包衣鍋中進行。126.項目115至125中任ー項的方法，其還包括對熟化的延長釋放基質制劑進行包衣的步驟。127.項目126的方法，其包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)基于流變學測量的分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)通過直接壓制使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑；(c)通過下述步驟對所述片劑進行熟化-將自由流動的片床在包衣鍋中在70°C至90°C的溫度下處理至少30分鐘的一段時間，以及-隨后使自由流動的片床冷卻至50°C以下的溫度；以及隨后(d)在所述包衣鍋中對所述劑型進行包衣。128.項目115至127中任ー項的方法，其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。129.項目128的方法，其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氫可待因、ニ氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基嗎啡、こ氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎.、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎NM內布·去甲嗎NM若匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯こ嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米持、propheptazine、普魯米多、丙哌利唳、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。130.項目128的方法，其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。131.項目128的方法，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮，并且所述劑型包含5mg至500mg的鹽酸輕考酮。132.項目131的方法，其中所述劑型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕考酮。133.項目128的方法，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮，并且所述劑型包含Img至500mg的鹽酸輕嗎Π非酮。134.項目133的方法，其中所述劑型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕嗎卩非酮。135.項目128的方法，其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮，并且所述劑型包含Img至IOOmg的鹽酸氫嗎Π非酮。136.項目135的方法，其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮。137.項目115至136中任ー項的方法，其中所述至少一種聚環氧こ烷的基于流變學測量的近似分子量為2，000,000至8，000,000。138.項目136的方法，其中所述至少一種聚環氧こ烷的基于流變學測量的近似分子量為2，000，000,4,000，000,7,000，000或8，000，000。139.項目115至138中任ー項的方法，其中所述組合物還包含至少ー種基于流變學測量的近似分子量小于1，000，000的聚環氧こ烷。140.項目139的方法，其中所述組合物還包含至少ー種基于流變學測量的近似分子量為100，000至900，000的聚環氧こ烷。141.項目139的方法，其中所述組合物還包含至少ー種基于流變學測量的近似分子量為100,000的聚環氧こ燒。142.項目115至141中任ー項的方法，其中所述組合物中聚環氧こ烷的總含量是至少SOwt1^。143.項目115至142中任ー項的方法，其中所述組合物中所述至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ燒的含量是至少80wt%。144.項目115至143中任ー項的方法，其中所述組合物包含至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷和至少ー種基于流變學測量的近似分子量小于1，000,000的聚環氧こ烷，其中所述組合物包含至少10wt%或至少20wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1，000，000的聚環氧こ烷。145.項目144的方法，其中使所述劑型經受小于80°C或小于77°C的溫度。146.可通過項目115至145中任ー項的方法得到的固體ロ服延長釋放藥物劑型。147.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型，其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過20%。148.項目147的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過20%或不超過15%。149.ー種固體ロ服延長釋放藥物劑型，其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒與采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或者被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比偏差不超過20%。150.項目149的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率與采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比偏差不超過20%或不超過15%。151.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性剤，并且其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧こ烷。152.項目151的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述組合物包含至少80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷。153.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)至少ー種活性剤，(2)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷；以及(3)基于流變學測量的分子量小于1，000,000的至少ー種聚環氧こ烷。154.項目153的延長釋放劑型，其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧こ烷。155.項目151至154中任ー項的延長釋放劑型，其是片劑形式，所述片劑是通過將所述組合物直接壓制而形成并通過至少將所述片劑在至少60°C的溫度下熟化至少15分鐘的一段時間而進行熟化。156.項目146至155中任ー項的延長釋放劑型，其是片劑形式并且其利用聚環氧こ烷粉末層包覆包衣而形成具有核心片和圍繞所述核心片的聚環氧こ烷層的片劑。157.項目146至155中任ー項的延長釋放劑型，其是層疊的雙層或多層片的形式，其中所述層之一包含延長釋放制劑并且其它層之一包含立即釋放制劑。158.項目157的延長釋放劑型，其中所述延長釋放制劑和所述立即釋放制劑包含相同或不同的活性剤。159.項目157的延長釋放劑型，其中所述延長釋放制劑包含阿片類鎮痛劑，所述立即釋放制劑包含非阿片類鎮痛劑。160.一種治療方法，其中將根據項目146至155中任一項的劑型施用給有此需求的患者用于治療疼痛，其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。161.根據項目146至155中任一項的劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途，其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。162.基于流變學測量的分子量為至少1，000，000的高分子量聚環氧こ烷作為基質形成材料在制備包含選自阿片類物質的活性劑的固體延長釋放ロ服劑型以用于將抗抗醇提取性賦予所述固體延長釋放ロ服劑型的用途。163.項目I58和115145中任一項的方法，其中所述熟化在大氣壓下進行。164.項目23、24、124和125中任ー項的方法，其中在所述熟化步驟期間或之后添加硬脂酸鎂。為了本發明目的術語“延長釋放”被定義為是指被配制成使得藥物可在攝取后于較長時間內利用從而使得與作為傳統劑型(例如溶液或立即釋放劑型)體現的藥物相比較而言給藥頻率降低的產品。為了本發明目的術語“立即釋放”被定義為是指被配制成不g在延遲或延長藥物溶出或吸收而使藥物溶解在胃腸道內容物中的產品。術語“固體ロ服延長釋放藥物劑型”指含有以下成分的施用形式延長釋放形式(例如“延長釋放基質制劑”)的單位劑量活性剤、任選地本領域中其它輔料和添加劑(例如保護性包衣或膠囊等)以及任選地劑型中所用的其它附加的要素或成分。除非具體指明，術語“固體ロ服延長釋放藥物劑型”指完整形式(即任何篡改之前)的所述劑型。所述延長釋放藥物劑型可以是例如含有延長釋放基質制劑的片劑或含有多顆粒形式的延長釋放基質制劑的膠囊。所述“延長釋放藥物劑型”可包含一部分延長釋放形式的活性劑和另一部分立即釋放形式的活性劑(例如圍繞所述劑型的活性劑的立即釋放層或包含在所述劑型內的立即釋放成分)。為了本發明目的術語“延長釋放基質制劑”被定義為組合物的成形的固體形式，其包含至少ー種活性劑和至少ー種延長釋放要素(例如延長釋放基質材料，比如高分子量聚環氧こ烷)。所述組合物可任選地包含這兩種以外的化合物，即包含另外的活性劑和另外的延遲劑和/或其它材料，包括但不限于低分子量聚環氧こ烷和本領域中常用的其它輔料和添加剤。為了本發明目的術語“生物等效/生物等效性”被定義為指提供活性劑的Cmax、AUCt和AUCinf的幾何平均值的劑型，其中針對所述比例(試驗/參比)所估計的90%置信區間落在80.00%至125.00%的范圍內。優選地，在進食和禁食狀態下所測的Cmax、AUCt和AUCinf的平均值均落在80.00%至125.00%的范圍內。為了本發明目的術語“聚環氧こ烷”被定義為所具有的分子量為至少25，000(根據本領域常規方法測量的)，并且優選分子量為至少100，000。具有較低分子量的成分通常稱為聚こニ醇。為了本發明目的術語“高分子量聚環氧こ烷”被定義為所具有的近似分子量為至少1，000，000。為了本發明目的，所述近似分子量是基于流變學測量的。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.I于IOrpm和25°C下測量的聚環氧こ燒的2wt%水溶液的粘度范圍為400至800mPas(cP)時，認為所述聚環氧こ烷的近似分子量為1，000，000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.3于IOrpm和25°C下測量的聚環氧こ燒的2wt%水溶液的粘度范圍為2000至4000mPas(cP)時，認為所述聚環氧こ烷的近似分子量為2，000，000。當RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25°C下測量的聚環氧こ烷的lwt%水溶液的粘度范圍為1650至5500mPas(cP)時，認為所述聚環氧こ烷的近似分子量為4，000，000。當RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25°C下測量的聚環氧こ烷的溶液的粘度范圍為5500至7500mPas(cP)時，認為所述聚環氧こ烷的近似分子量為5，000，000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25°C下測量的聚環氧こ烷的lwt%水溶液的粘度范圍為7500至10，OOOmPas(cP)時，認為所述聚環氧こ烷的近似分子量為7，000,000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2印111和25で下測量的聚環氧こ烷的1セ％水溶液的粘度范圍為10，000至15，0001^&s(cP)時，認為所述聚環氧こ烷的近似分子量為8，000,000。對于所述較低分子量的聚環氧こ烷；當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.I于50rpm和25°C下測量的所述聚環氧こ燒的5被％水溶液的粘度范圍為30至50mPa(cP)時，認為聚環氧こ烷的近似分子量為100，000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25°C下測量的所述聚環氧こ燒的5wt%水溶液的粘度范圍為8800至17，600mPas(cP)時，認為聚環氧こ烷的近似分子量為900，000。為了本發明目的術語“低分子量聚環氧こ烷”被定義為所具有的基于上述流變學測量的近似分子量小于1，000，000。為了本發明目的術語“直接壓制”被定義為指其中通過包括干混合化合物和壓制所述干混合物的步驟而形成劑型之步驟的方法(例如利用擴散混合和/或對流混合法)來制備片劑或任何其它壓制劑型的片劑制法(例如GuidanceforIndustry,SUPAC-1R/MR:immediateReleaseandModiiiedReleasebolidOralDosageForms,ManufacturingEquipmentAddendum)。為了本發明目的術語“自由流動的片劑的床”被定義為指例如在適當轉速的包衣鍋情形中或片劑流化床中保持彼此相對運動的ー批片劑。自由流動的片劑的床優選降低或防止片劑的彼此粘連。根據本發明在壓扁片劑或其它劑型的情形中所用的術語“壓扁”和相關術語意指例如使片劑受到從與片劑直徑基本上垂直和與其厚度基本上成ー線的方向上所施加的力。可利用Carver型臺式壓機(除非另外指明)來施加實現目標壓扁度/降低厚度所需程度的力。根據本發明的某些實施方案，所述壓扁不導致片劑破碎成碎塊，但是可能出現邊緣裂縫和開裂。基于未被壓扁片劑的厚度，根據被壓扁片的厚度與未被壓扁片的厚度相比較來描述壓扁度，以厚度％表示。除了片劑以外，所述壓扁可施加于任何形狀的劑型，其中，當所述形狀不是球形時從與所述形狀的最小直徑(即厚度)基本上成ー線的方向上施加力，當所述形狀是球形時，從任何方向上施加力。然后扁度被描述為，基于未壓扁形狀的厚度/最小直徑(當初始形狀不是球形吋)或基于未壓扁直徑的厚度％(當初始形狀是球形吋)，將所述被壓扁形狀的厚度/最小直徑與未被壓扁形狀的厚度/最小直徑相比較，以厚度％表示。利用測厚儀(例如數字測厚儀或數字卡尺)測量厚度。圖4至6中顯示了利用Carver臺式壓機壓扁的片劑之處。所述片劑的初始形狀顯示在圖I至3中照片的左側。在本發明的某些實施方案中，除了利用臺式壓機以外，還可使用錘子將片劑/劑型壓扁。在這種壓扁方法中，從與例如片劑厚度基本上成ー線的方向上手動地施加錘擊。然后將扁度描述為，基于未壓扁形狀的厚度/最小直徑(當初始形狀不是球形吋)或基于未壓扁直徑的厚度％(當初始形狀是球形吋)，將所述被壓扁片劑的厚度/最小直徑與未被壓扁形狀的厚度/最小直徑相比，以厚度％表示。利用測厚儀(例如數字測厚儀或數字卡尺)測量厚度。相比較而言，當利用Schleuniger設備按照Remington1sPharmaceuticalSciences,第18版，1990年，第89章“OralSolidDosageForms”第1633-1665頁(在此通過引用并入本文)所述進行破碎強度(breakingstrength)或片劑硬度測試時,將所述片劑/劑型置于平行放置的ー對平板之間，利用所述平板擠壓，使得從與所述片劑厚度基本上垂直并且與其直徑基本上成ー線的方向上施加力，從而減小該方向上的直徑。根據基于進行破碎強度測試之前的片劑直徑，以直徑％描述該減小的直徑。所述破碎強度或片劑硬度定義為使所測試的片劑/劑型破碎時的力。不破碎但由于所施加的力而變形的片劑/劑型被認為在此特定カ下是抗破碎的。定量片劑/劑型強度的另ー種試驗是利用質構儀(例如TA-XT2質構儀(TextureTechnologiesCorp.,18FairviewRoad,scarsdale,NY10583))的壓痕試驗(indentationtest)。在該方法中，將所述片劑/劑型置于具有輕微凹面的不銹鋼支架頂部，隨后通過質構儀的下行探針刺入，例如TA-8A的直徑1/8英寸的不銹鋼球形探針。開始測量之前，使片劑恰好對準在探針下，使得下行探針中心性地刺入片劑中(即刺入片劑的中央)，并且使得從與所述片劑的直徑基本上垂直并且與其厚度基本上成ー線的方向上施加下行探針的力。首先，開始以試驗前速度使質構儀的探針移向片劑樣品。當探針與片劑表面接觸時，達到所設定的觸發力，探針繼續以試驗速度移動并且刺入片劑。對于探針的每個刺入深度而言(下文將稱為“距離”)，測量對應的力并采集數據。當探針已經達到所期望的最大刺入深度時，其改變方向并且以試驗后速度往回移動，同時可進一步采集數據。開裂力(crackingforce)定義為在相應的力/距離圖中達到的第一局部最大力，并且例如利用質構儀軟件“TextureExpertExceed,Version2.64English”進行計算開裂力。不希望被任何理論束縛，認為此時片劑/劑型出現了開裂形式的結構損壞。然而，根據本發明的某些實施方案，所述破裂的片劑/劑型仍保持粘連，這通過對下行探針的持續抵抗而證實。第一局部最大值時所對應的距離在下文中稱為“開裂時刺入深度”距離。為了本發明某些實施方案的目的，術語“破碎強度”指優選利用Schleuniger設備測量的片劑/劑型的硬度，而術語“開裂力”反映了優選在壓痕試驗中利用質構儀測量的片劑/劑型的強度。可從上述壓痕試驗中得出的延長釋放基質制劑的另ー個參數是在上述壓痕試驗中對所述延長釋放基質制劑所做的功。功值對應于カ在距離上的積分。為了本發明某些實施方案的目的術語“抗壓碎”被定義為指可利用上述臺式壓機將其壓扁為下述厚度而不破碎的劑型不超過約60%、優選不超過約50%、更優選不超過約40%、甚至更優選不超過約30%、最優選不超過約20%、10%或5%。為了本發明某些實施方案的目的，當各劑型提供以下的體外溶出速率時，所述劑型被認為是“抗醇提取的”當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以在溶出0.5小時，優選0.5和0.75小吋，更優選0.5,0.75和I小時，甚至更優選0.5,0.75、I和I.5小時，最優選0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述各劑型提供的體外溶出速率與采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中所測量的相應體外溶出速率相比在所述各個時間點的偏差不超過約20%或優選不超過約15%。為了本發明的目的，術語“抗篡改”指至少提供上述的抗壓碎或抗醇提取性質，優選提供抗醇提取這兩種性質并且可進ー步具有抗篡改性質的劑型。為了本發明的目的，術語“活性剤”定義為包括但不限于阿片類鎮痛劑的藥物活性物質。為了本發明的目的，術語“阿片類鎮痛劑”包括選自阿片類物質并且提供鎮痛作用的單ー化合物和化合物的組合物，例如一種單ー的阿片類激動劑或阿片類激動劑的組合，一種單ー的混合阿片類激動-拮抗劑或混合阿片類激動-拮抗劑的組合，或者一種單ー的部分阿片類激動劑或部分阿片類激動劑的組合，以及阿片類激動劑、混合阿片類激動-拮抗劑和部分阿片類激動劑與ー種或多種阿片類拮抗劑的組合，其立體異構體、醚或酯、鹽、水合物和溶劑化物，任何前述物質的組合物等。本文公開的本發明明確意在包括其任何藥學上可接受鹽形式的所述阿片類鎮痛劑的用途。藥學上可接受的鹽包括但不限于無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽例如甲酸鹽、こ酸鹽、三氟こ酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬酰胺鹽、谷氨酸鹽等；金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬例如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽例如三こ胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、こ醇胺鹽、三こ醇胺鹽、ニ環己胺鹽、N，N’-雙芐基こニ胺鹽等。本發明所用的阿片類物質可包含一個或多個不對稱中心，并且可產生對映體、非對映體或其它立體異構形式。本發明還g在包含采用所有這些可能形式及它們的外消旋和拆分形式以及其組合物。當本文所述化合物包含烯基雙鍵或其它幾何不對稱性中心時，其還旨在包括E和Z型的幾何異構體。所有的互變異構體也g在包括在本發明中。本文所用的術語“立體異構體”是對僅原子空間取向不同的單個分子的所有異構體的通稱。它包括具有一個手性中心的以上彼此不成鏡像的化合物(非對映異構體)的對映體和異構體。術語“手性中心”指與四個不同基團相連的碳原子。術語“對映體”或“對映體的”指其鏡像不可重疊并由此具有光學活性的分子，其中對映體使偏振光平面向ー個方向偏轉，而其鏡像則使偏振光平面向相反的方向偏轉。術語“外消旋”指等份對映體的混合物，其是旋光性的。術語“拆分”指分離或濃集或去除分子的兩種對映體形式中的ー種。可用于本發明的阿片類激動劑包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、ニ氫可待因、ニ氫嗎Π非、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酷、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、こ甲噻丁、こ基嗎啡、こ氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因(narceine)、尼可嗎B非、去甲左B非諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮、烯丙嗎B非、納布B非、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯こ嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物等。可與上述阿片類激動劑組合使用的阿片類拮抗劑是納洛酮、納曲酮和烯丙嗎啡或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物等。在某些實施方案中，使用例如鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮2I比例的組合。在某些實施方案中，所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物等。在某些實施方案中，所述阿片類鎮痛劑是羥考酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其鹽例如鹽酸鹽。所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸輕考酮、約Img至約IOOmg鹽酸氫嗎Π非酮或約5mg至約500mg鹽酸羥嗎啡酮。如果使用其它鹽、衍生物或形式，可使用等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽或衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。所述劑型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮或等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽、衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。所述劑型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸輕嗎卩非酮或等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽、衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。所述劑型包含例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎卩非酮或等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽、衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。WO2005/097801AUUS7,129,248B2和US2006/0173029Al(所有這些文獻在此均通過引用并入本文)描述了鹽酸羥考酮的制備方法，所述鹽酸羥考酮含有的14-羥基可待因酮水平小于約25ppm,優選小于約15ppm,小于約IOppm,或小于約5ppm,更優選小于約2ppm,小于約Ippm,小于約O.5ppm,或小于約O.25ppm。本文所用的術語“ppm”意指“百萬分之一”。就14-羥基可待因酮而言，“ppm”意指特定樣品產品中14-羥基可待因酮的百萬分之幾份。可利用本領域中任何公知方法，優選通過利用UV檢測的HPLC分析測定14-羥基可待因酮水平。在本發明的某些實施方案中，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，使用所含14-羥基可待因酮水平小于約25ppm、優選小于約15ppm、小于約lOppm、或小于約5ppm、更優選小于約2ppm、小于約lppm、小于約O.5ppm、或小于約O.25ppm的鹽酸輕考酮。根據本發明，在某些其它實施方案中，其它治療活性劑可與阿片類物質組合使用，或代替阿片類物質使用。這些治療活性劑的實例包括抗組胺藥(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和馬來酸右氯苯那敏)，非留體抗炎藥(例如萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制劑)和對こ酰氨基酚，抗嘔吐藥(例如甲氧氯普胺、甲基納曲酮)，抗癲癇藥(例如苯妥英、甲丙氨脂和硝西泮)，血管擴張劑(例如硝苯地平、罌粟堿、地爾硫革和尼卡地平)，鎮咳藥和祛痰藥(例如磷酸可待因)，平喘藥(例如茶堿)，抗酸劑，抗痙攣藥(例如阿托品、東莨菪堿)，抗糖尿病藥(例如胰島素)，利尿藥(例如利尿酸、氟芐噻嗪(bendrofIuthiazide)),抗低血壓藥(anti-hypotensive)(例如普萘洛爾、氯壓定),抗高血壓藥(例如氯壓定、甲基多巴)，支氣管擴張藥(例如沙丁胺醇)，類固醇(例如氫化可的松、曲安奈德、強的松)，抗生素(例如四環素)，抗痔瘡藥，催眠藥，抗精神病藥，止瀉藥，痰液溶解劑，鎮靜劑，解充血藥(例如偽麻黃堿)，瀉藥，維生素，興奮劑(包括食欲抑制劑例如苯丙醇胺)和大麻素類化合物(cannabinoids)以及其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物。在某些實施方案中，本發明涉及使用Cox-2抑制劑作為活性劑與阿片類鎮痛劑相組合或代替阿片類鎮痛劑，例如利用Cox-2抑制劑比如美國No.10/056,347和11/825，938(這兩篇文獻在此通過引用并入本文)中公開的美洛昔康(4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，I-ニ氧化物)、美國No.10/056，348(在此通過引用并入本文)中公開的萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)、美國No.11/698394(在此通過引用并入本文)中公開的塞來昔布(4-[5-(4_甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-I-基]苯磺酰胺)、美國No.10/057，630(在此通過引用并入本文)中公開的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)以及美國No.10/057，632(在此通過引用并入本文)中公開的N_[3_(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(T-614)。本發明還涉及利用活性劑例如苯并ニ氮革類、巴比妥類或苯丙胺類的劑型。這些活性劑可與各自的拮抗劑相組合。術語“苯并ニ氮革類”指能抑制中樞神經系統的作為苯并ニ氮革衍生物的苯并ニ氮$類化合物和藥物。苯并ニ氮$類包括但不限于阿普唑侖、溴西泮、氯氮革、利眠寧、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、凱他唑安、勞拉西泮、硝西泮、奧沂西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、哌甲酯以及它們的藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物。可用于本發明的苯并ニ氮革拮抗劑包括但不限于氟馬尼以及藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物。巴比妥類指源于巴比妥酸(2，4，6_三氧代六氫嘧啶)的鎮靜-催眠藥。巴比妥類包括但不限于異戊巴比妥、阿普比妥(apiObarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥(butalbital)、甲己炔巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥(secobarbital)以及它們的藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物。可用于本發明的巴比妥拮抗劑包括但不限于苯丙胺類以及藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物。興奮劑指刺激中樞神經系統的藥物。興奮劑包括但不限于苯丙胺類例如安非他明、右苯丙胺樹脂復合物、右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯以及藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物。可用于本發明的興奮劑拮抗劑包括但不限于本文描述的苯并ニ氮革類以及藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物。圖I是描述實施例7.I的片劑在利用Schleuniger6D型設備進行破碎強度測試之前(左側)和之后(右側)的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖2是描述實施例7.2的片劑在利用Schleuniger6D型設備進行破碎強度測試之前(左側)和之后(右側)的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖3是描述實施例7.3的片劑在利用Schleuniger6D型設備進行破碎強度測試之前(左側)和之后(右側)的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖4是描述實施例7.I的片劑在利用Carver手動臺式壓機(hydraulicunitmodel#3912)壓扁后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖5是描述實施例7.2的片劑在利用Carver手動臺式壓機(hydraulicunitmodel#3912)壓扁后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖6是描述實施例7.3的片劑在利用Carver手動臺式壓機(hydraulicunitmodel#3912)壓扁后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖7是描述實施例7.I的片劑在進行10次手動錘擊之后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖8是描述實施例7.2的片劑在進行10次手動錘擊之后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖9是描述實施例7.3的片劑在進行10次手動錘擊之后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。圖10是描述實施例13.I的熟化工藝的溫度曲線圖。圖11是描述實施例13.2的熟化工藝的溫度曲線圖。圖12是描述實施例13.3的熟化工藝的溫度曲線圖。圖13是描述實施例13.4的熟化工藝的溫度曲線圖。圖14是描述實施例13.5的熟化工藝的溫度曲線圖。圖15是描述實施例14.I的熟化工藝的溫度曲線圖。圖16是描述實施例14.2的熟化工藝的溫度曲線圖。圖17是描述實施例14.3的熟化工藝的溫度曲線圖。圖18是描述實施例14.4的熟化工藝的溫度曲線圖。圖19是描述實施例14.5的熟化工藝的溫度曲線圖。圖20是利用實施例13.I的片劑(熟化30分鐘，未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖21是利用實施例13.2的片劑(熟化30分鐘，未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖22是利用實施例13.3的片劑(熟化30分鐘，未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖23是利用實施例13.4的片劑(熟化30分鐘，未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖24是利用實施例13.5的片劑(熟化30分鐘，未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖25是利用實施例17.I的片劑(于72°C熟化15分鐘，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖26是利用實施例18.2的片劑(于72°C熟化15分鐘，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖27是利用實施例14.I的片劑(熟化I小時，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖28是利用實施例14.2的片劑(熟化I小時，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖29是利用實施例14.3的片劑(熟化I小時，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖30是利用實施例14.4的片劑(熟化I小時，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖31是利用實施例14.5的片劑(熟化I小時，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖32是利用實施例16.I的片劑(熟化15分鐘，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖33是利用實施例16.2的片劑(熟化15分鐘，包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。圖34是利用實施例16.I的片劑(熟化15分鐘，包衣)和市售的Oxycontin60mg片劑進行實施例21的壓痕試驗的圖。圖35是利用實施例16.2的片劑(熟化15分鐘，包衣)和市售的Oxycontin80mg片劑進行實施例21的壓痕試驗的圖。圖36顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的線性比例曲線[群體全分析(進食狀態)]。圖37顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的對數線性比例曲線[群體全分析(進食狀態)]。圖38顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的線性比例曲線[群體全分析(禁食狀態)]。圖39顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的對數線性比例曲線[群體全分析(禁食狀態)]。圖40顯示根據實施例27被壓碾后的OxycontinIOmg片劑和被壓碾后的實施例7.2的片劑的代表性圖片。圖41顯示根據實施例27溶出之前和溶出45分鐘之后被研磨的實施例7.2的片劑和OxycontinIOmg片劑的代表性圖片。圖42顯示根據實施例27研磨的實施例7.2的片劑和壓碾的OxycontinIOmg片劑的溶出曲線。圖43顯示根據實施例27研磨的片劑(Oxycontin10mg、實施例7.2和實施例14.5片劑)的粒徑分布圖。具體實施例方式在某些實施方案中，本發明涉及固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(C)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少包括以下的熟化步驟使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧こ烷軟化溫度的溫度下至少約I分鐘的一段時間。優選地，所述熟化在大氣壓下進行。在某些實施方案中，本發明涉及固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(c)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少包括以下的熟化步驟使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧こ烷軟化溫度的溫度下至少5分鐘的一段時間。優選地，所述熟化在大氣壓下進行。在某些實施方案中，本發明涉及固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法，其至少包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑；以及(c)熟化所述延長釋放基質制劑，其至少至少包括其中所述聚環氧こ烷至少部分熔化的熟化步驟。優選地，在大氣壓下進行熟化。在某些實施方案中，在步驟b)中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。為了使片劑形式的延長釋放基質制劑成型，可使用直接壓制法。直接壓制是通過避免例如濕法制粒的處理步驟而制片的有效且簡單的方法。然而，可使用本領域中公知的任何其它制備片劑的方法，例如濕法制粒以及隨后將顆粒壓制成片。在一個實施方案中，在步驟c)中所述延長釋放基質制劑的熟化至少至少包括以下的熟化步驟，其中所述延長釋放基質制劑中的高分子量聚環氧こ烷至少部分熔化。例如，延長釋放基質制劑中至少約20%或至少約30%的高分子量聚環氧こ烷熔化。優選地，延長釋放基質制劑中至少約40%或至少約50%熔化、更優選至少約60%或至少約75%或至少約90%的高分子量聚環氧こ烷熔化。在一個優選實施方案中，約100%的高分子量聚環氧こ烷熔化。在另ー些實施方案中，在步驟c)中所述延長釋放基質制劑的熟化至少至少包括以下的熟化步驟，其中使延長釋放基質制劑處于升高的溫度下一段時間。在這些實施方案中，步驟c)中所用的溫度(即熟化溫度)至少與高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度一祥高。不希望被任何理論束縛，認為在至少與高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度一祥高的溫度下的熟化使得聚環氧こ烷顆粒至少彼此粘連或甚至熔融。根據ー些實施方案，所述熟化溫度是至少約60°C或至少約62°C或溫度范圍從約62°C至約90°C或從約62°C至約85°C或從約62°C至約80V或從約65°C至約90V或從約65°C至約85°C或從約65°C至約80°C。熟化溫度的范圍優選從約68°C至約90°C或從約68°C至約85°C或從約68°C至約80°C，更優選從約70°C至約90°C或從約70°C至約85°C或從約70°C至約80°C，最優選從約72°C至約90°C或從約72°C至約85°C或從約72°C至約80°C。熟化溫度可以是至少約60°C或至少約62°C，但是小于約90°C或小于約80°C。優選地，其范圍從約62°C至約72°C，尤其是從約68°C至約72°C。優選地，熟化溫度至少與高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍的下限一祥高或至少約62°C或至少約68°C。更優選地，熟化溫度在高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍內或至少約70°C。甚至更優選地，熟化溫度至少與高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍的上限一樣高或至少為約72°C。在一個替代實施方案中，所述熟化溫度高于高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍的上限，例如熟化溫度是至少約75°C或至少約80°C。在那些其中在步驟c)中延長釋放基質制劑的熟化至少包括其中使延長釋放基質制劑處于升高的溫度下一定時間段的熟化步驟的實施方案中，該段時間在下文中稱為熟化時間(curingtime)。為了測量熟化時間，定義了熟化步驟的起始點和結束點。為了本發明的目的，熟化步驟的起始點定義為達到熟化溫度時的時間點。在某些實施方案中，熟化步驟過程中的溫度曲線顯示熟化起始點和結束點之間為平臺樣形式(plateau-likeform)。在這些實施方案中，所述熟化步驟的結束點定義為當加熱結束或至少減少(例如通過結束或減少加熱和/或通過開始隨后的冷卻步驟)并且溫度隨后降至比熟化溫度低超過約10°C和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度下限以下(例如低于約62°C)時的時間點。當達到熟化溫度并由此開始熟化步驟時，在熟化步驟過程中可出現熟化溫度的偏差。只要這些偏差值不超過約±10°C，優選不超過約±6°C，并且更優選不超過約±3°C，這些這些偏差值都是可以忍受的。例如，如果維持至少約75°C的熟化溫度，則所測溫度可以暫時升高至約85°C、優選至約81°C并且更優選至約78°C的值，所測溫度也可以暫時降低至約65°C、優選至約69°C并且更優選至約72°C的值。在溫度降低更大和/或在溫度降低至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍的下限以下(例如約62°C以下)的情形下，熟化步驟可被中斷，即達到結束點。可通過再次達到熟化溫度而重新開始熟化。在另ー些實施方案中，熟化步驟過程中的溫度曲線顯示熟化起始點和結束點之間為拋物線形或三角形。這意味著起始點(即達到熟化溫度的時間點)之后溫度進ー步升高至達到最大值，然后下降。在這些實施方案中，熟化步驟的結束點定義為溫度降至熟化溫度以下時的時間點。在本文中，必須指出取決于熟化所用的設備(下文中稱為熟化設備)，可測量熟化設備內的不同種類的溫度以表征熟化溫度。在某些實施方案中，可在烘箱中進行所述熟化步驟。在這些實施方案中，測量烘箱內的溫度。基于此，當熟化步驟在烘箱中發生時，熟化溫度定義為烘箱內部的目標溫度，熟化步驟的起始點定義為烘箱內部溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(I)在平臺樣溫度曲線中，當停止加熱或至少減少加熱并且隨后烘箱內溫度降至比熟化溫度低超過約10°c和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍下限以下(例如約62°C以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中，當烘箱內溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地，當烘箱內溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C、更優選至少約72°C或至少約75°C的熟化溫度時開始熟化步驟。在優選實施方案中，熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式，其中熟化溫度(即烘箱的內部溫度)優選為至少約68°C，例如約70°C或約72°C或約73°C，或處于約70°C至約75°C的范圍內，并且熟化時間優選為約30分鐘至約20小時，更優選為約30分鐘至約15小時，或約30分鐘至約4小時或約30分鐘至約2小時。最優選地，熟化時間為約30分鐘至約90分鐘。在某些其它實施方案中，所述熟化發生在通過氣流加熱并且包含熱空氣源(入ロ)和出口的熟化設備中，例如包衣鍋或流化床。下文中將這些熟化設備稱為對流式熟化設備。在這些熟化設備中，可測量進氣溫度(即進入所述對流式熟化設備中的加熱空氣的溫度)和/或出氣溫度(即離開所述對流式熟化設備的空氣的溫度)。還可在熟化步驟中測量或至少估計對流式熟化設備內部的制劑溫度，例如通過利用紅外測溫儀(例如IR槍)或利用置于所述熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量溫度。基于此，當熟化步驟發生在對流式熟化設備中時，可如下定義熟化溫度和測量熟化時間。在ー個其中根據方法I測量熟化時間的實施方案中，熟化溫度定義為目標進氣溫度，熟化步驟的起始點定義為進氣溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(I)在平臺樣溫度曲線中，當停止加熱或至少減少加熱并且隨后進氣溫度降至比熟化溫度低超過約10°c和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍下限以下(例如約62°C以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中，當進氣溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地，當進氣溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C，更優選至少約72°C或至少約75°C的熟化溫度時開始方法I的熟化步驟。在一個優選實施方案中，熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式，其中熟化溫度(即目標進氣溫度)優選至少約72°C，例如約75°C，并且根據方法I測量的熟化時間優選為約15分鐘至約2小時，例如約30分鐘或約I小時。在另ー個其中根據方法2測量熟化時間的實施方案中，熟化溫度定義為目標出氣溫度，熟化步驟的起始點定義為出氣溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(I)在平臺樣溫度曲線中，當停止加熱或至少減少加熱并且隨后出氣溫度降至比熟化溫度低超過約10°c和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度下限以下(例如約62°C以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中，當出氣溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地，當出氣溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C，更優選至少約72°C或至少約75°C的熟化溫度時開始方法2的熟化步驟。在優選實施方案中，熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式，其中熟化溫度(即目標出氣溫度)優選為至少約68°C、至少約70°C或至少約72°C，例如目標出氣溫度優選為約68°C、約70°C、約72°C、約75°C或約78°C，并且根據方法2測量的熟化時間優選為約I分鐘至約2小時，優選為約5分鐘至約90分鐘，例如熟化時間為約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約75分鐘或約90分鐘。在一個更優選的實施方案中，根據方法2測量的熟化時間為約15分鐘至約I小時。在另ー個其中根據方法3測量熟化時間的實施方案中，熟化溫度定義為延長釋放基質制劑目標溫度，熟化步驟的起始點定義為延長釋放基質制劑溫度(可例如通過IR槍測量)達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為⑴在平臺樣溫度曲線中，當停止加熱或至少減少加熱并且隨后延長釋放基質制劑溫度降至比熟化溫度低超過約10°C和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度下限以下(例如約62°C以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中，當延長釋放基質制劑的溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地，當延長釋放基質制劑的溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C、更優選至少約72°C或至少約75°C的熟化溫度時開始方法3的熟化步驟。在另ー個其中根據方法4測量熟化時間的實施方案中，熟化溫度定義為利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針(例如金屬線熱電偶)測量的目標溫度，熟化步驟的起始點定義為利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量的溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(I)在平臺樣溫度曲線中，當停止加熱或至少減少加熱并且隨后利用溫度探針測量的溫度降至比熟化溫度低超過約10°C和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度下限以下(例如約62°C以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中，當利用溫度探針測量的溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地，當利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量的溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C、更優選至少約72°C或至少約75°C的熟化溫度時開始方法4的熟化步驟。在一個優選實施方案中，熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式，其中熟化溫度(即利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量的溫度)優選為至少約68°C，例如約70°C，并且根據方法4測量的熟化時間優選為約15分鐘至約2小時，例如熟化時間為約60分鐘或約90分鐘。如果熟化發生在對流式熟化設備中，則可利用方法1、2、3或4中的任何一種測量熟化時間。在一個優選實施方案中，根據方法2測量熟化時間。在某些實施方案中，熟化溫度定義為目標溫度范圍，例如熟化溫度定義為目標進氣溫度范圍或目標出氣溫度范圍。在這些實施方案中，熟化步驟的起始點定義為達到目標溫度范圍下限時的時間點，熟化步驟的結束點定義為當停止加熱或至少減少加熱并且隨后溫度降至比目標溫度范圍下限低超過約10°c和/或降至高分子量聚環氧こ烷的軟化溫度范圍下限以下(例如約62°c以下)時的時間點。可例如根據上述方法1、2、3和4測量的熟化時間(即延長釋放基質制劑經受熟化溫度的時間段)為至少約I分鐘或至少約5分鐘。取決于具體的組合物和制劑以及熟化溫度，熟化時間可為約I分鐘至約24小時或約5分鐘至約20小時或約10分鐘至約15小時或約15分鐘至約10小時或約30分鐘至約5小吋。選擇組合物、熟化時間和熟化溫度參數以實現本文所述的抗篡改。根據某些實施方案，熟化時間為約15分鐘至約30分鐘。根據其中熟化溫度是至少約60°C或至少約62で、優選至少約68で、至少約70°C、至少約72°C或至少約75°C或從約62°C至約85°C或從約65°C至約85°C變化的另外的實施方案中，熟化時間優選為至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約60分鐘、至少約75分鐘、至少約90分鐘或約120分鐘。在其中熟化溫度為例如至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C、優選至少約720C或至少約75°C或溫度范圍為約62°C至約80V、約65°C至約80V、約68V至約80V、約70°C至約80°C或約72°C至約80°C的優選實施方案中，熟化時間優選為至少約I分鐘或至少約5分鐘。更優選地，熟化時間為至少約10分鐘、至少約15分鐘或至少約30分鐘。在某些這樣的實施方案中，可選擇熟化時間使得其盡可能短同時還實現所期望的抗篡改。例如，熟化時間優選不超過約5小時，更優選不超過約3小時，最優選不超過約2小吋。優選地，熟化時間范圍為約I分鐘至約5小時、約5分鐘至約3小時、約15分鐘至約2小時或約15分鐘至約I小時。本文所公開的熟化溫度和熟化時間的任何組合均落在本發明的范圍內。在某些實施方案中，組合物僅在延長釋放基質制劑中存在的高分子量聚環氧こ烷已經達到其軟化溫度和/或至少部分熔化時才經受熟化溫度。在某些這樣的實施方案中，熟化時間可小于約5分鐘，例如熟化時間可為約O分鐘至約3小時或約I分鐘至約2小時或約2分鐘至約I小吋。通過選擇能將延長釋放基質制劑中的高分子量聚環氧こ烷立即加熱到至少其軟化溫度使得所述高分子量聚環氧こ烷至少部分熔化的熟化設備，可進行即時熟化。這樣的熟化設備是例如微波爐、超聲設備、光輻射裝置(例如紫外輻射裝置)、超高頻(UHF)電場或本領域技術人員公知的任何方法。技術人員應當明了延長釋放制劑制劑的尺寸可決定實現所期望的抗篡改所需的熟化時間和熟化溫度。不希望被任何理論束縛，認為在大的延長釋放基質制劑(例如大的片劑)的情形下(與相應的尺寸較小的制劑的情形相比較而言)需要較長的熟化時間將熱量傳到制劑內部。較高的溫度提高了熱傳導速度，從而降低了所需的熟化時間。熟化步驟c)可發生在烘箱中。有利地，熟化步驟c)發生在自由流動的延長釋放基質制劑床(例如包衣鍋)中。所述包衣鍋能進行有效的分批次熟化步驟，隨后可進行包衣步驟而不需要轉移劑型(例如片劑)。這種方法可包括以下步驟(a)合并至少下述成分以形成組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；(b)通過直接壓制法使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑；以及(C)通過下述步驟熟化所述片劑-在包衣鍋中使自由流動的延長釋放片劑的床經受約62°C至約90°C、優選約70°C至約90°C的溫度至少約I分鐘或至少約5分鐘、優選至少約30分鐘的一段時間，以及-隨后使自由流動的延長釋放片劑的床冷卻至低于約50°C的溫度；以及隨后(d)在所述包衣鍋中對所述劑型進行包衣。在某些實施方案中，可在對劑型進行包衣的步驟d)之后進行額外的熟化步驟。可按照熟化步驟c)所述進行額外的熟化步驟。在某些這樣的實施方案中，所述額外的熟化步驟的熟化溫度優選為至少約70°C、至少約72°C或至少約75°C，并且熟化時間范圍優選為約15分鐘至約I小時，例如約30分鐘。在某些實施方案中，將抗氧化劑例如BHT(丁基化羥基甲苯)加入到所述組合物中。在某些實施方案中，熟化步驟c)導致延長釋放基質制劑的密度降低，使得熟化的延長釋放基質制劑的密度低于進行熟化步驟c)之前的延長釋放基質制劑的密度。優選地，熟化的延長釋放基質制劑的密度與未熟化的延長釋放基質制劑的密度相比較而言降低至少約O.5%。更優選地，熟化的延長釋放基質制劑的密度與未熟化的延長釋放基質制劑的密度相比較而言降低至少約O.7%、至少約O.8%、至少約I.0%、至少約2.0%或至少約2.5%。不希望被任何理論束縛，認為延長釋放基質制劑在熟化步驟c)過程中由于不存在升高的壓カ而膨脹，導致密度降低。根據本發明的另一方面，固體ロ服延長釋放藥物劑型(優選含有鹽酸羥考酮作為活性劑的劑型)中的延長釋放基質制劑的密度等于或小于約I.20g/cm3。優選地，其等于或小于約I.19g/cm3,等于或小于約I.18g/cm3,或者等于或小于約I.17g/cm3。例如，延長釋放基質制劑的密度范圍為約I.10g/cm3至約I.20g/cm3,約I.llg/cm3至約I.20g/cm3,或約I.llg/cm3至約I.19g/cm3。優選地，其范圍為約I.12g/cm3至約I.19g/cm3或約I.13g/cm3至約I.19g/cm3,更優選地,其范圍為約I.13g/cm3至約I.18g/cm3。優選利用已知密度(Ptl)的液體通過阿基米德原理測定延長釋放基質制劑的密度。首先稱量延長釋放基質制劑在空氣中的重量，然后將其浸沒在液體中并稱重。根據這兩個重量，可通過下述方程測定延長釋放基質制劑的密度PAP=~A^b'P<S其中P是延長釋放基質制劑的密度，A是延長釋放基質制劑在空氣中的重量，B是當浸沒在液體中時延長釋放基質制劑的重量，Pο是所述液體在給定溫度下的密度。已知密度P^的合適液體例如是己烷。優選地，利用頂部加樣的AB135-S/FACT型MettlerToledo天平(序號1127430072)和密度測定試劑盒33360來測定延長釋放基質制劑的密度。優選地，己烷用作已知密度P^的液體。本文通篇的密度值對應于室溫下延長釋放基質制劑的密度。延長釋放基質制劑的密度優選指未包衣制劑的密度，例如核心片的密度。在其中延長釋放基質制劑被包衣(例如其中延長釋放基質制劑在熟化步驟c)之后進行包衣步驟d))的那些實施方案中，優選在進行包衣步驟之前測量延長釋放基質制劑的密度，或者通過除去包衣延長釋放基質制劑的包衣井隨后測量未包衣延長釋放基質制劑的密度而測量延長釋放基質制劑的密度。在上述實施方案中，可使用基于流變學測量的近似分子量為2，000，000至15，000,000或2，000,000至8，000,000的高分子量聚環氧こ烷。尤其是可使用基于流變學測量的近似分子量為2，000,000,4,000,000,7,000,000或8，000,000的聚環氧こ烷。尤其是可使用基于流變學測量的近似分子量為4，000，000的聚環氧こ烷。在其中所述組合物還進一歩包含至少ー種低分子量聚環氧こ烷的實施方案中，可使用基于流變學測量的近似分子量小于1，000，000的聚環氧こ烷，例如基于流變學測量的近似分子量為100，000至900，000的聚環氧こ烷。加入這些低分子量的聚環氧こ烷可特異性地用于調節釋放速度，例如提高另外為特定目的而提供緩慢釋放速度的制劑的釋放速度。在這些實施方案中，可使用至少ー種基于流變學測量的近似分子量為100,000的聚環氧こ烷。在某些這樣的實施方案中，所述組合物包含至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷和至少ー種基于流變學測量的近似分子量小于1，000,000的聚環氧こ烷，其中所述組合物包含至少約10wt%或至少約20wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1，000,000的聚環氧こ烷。在某些這樣的實施方案中，熟化溫度小于約80°c或甚至小于約77°C。在某些實施方案中，組合物中聚環氧こ烷的總含量是至少約80wt%。不希望被任何理論束縛，認為高含量的聚環氧こ烷提供本文所述的抗篡改，例如破碎強度和抗醇提取。根據某些這樣的實施方案，所述活性劑是鹽酸羥考酮，所述組合物包含約5wt%以上的鹽酸羥考酮。在某些這樣的實施方案中，所述組合物中至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的聚環氧こ烷的含量是至少約80wt%。在某些實施方案中，所述組合物中至少ー種基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，000的聚環氧こ烷的含量是至少約85wt%或至少約90wt%。在這些實施方案中，可使用基于流變學測量的近似分子量至少4，000,000或至少7，000,000的聚環氧こ烷。在某些這樣的實施方案中，所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮，雖然根據本發明的該方面還可使用其它活性剤，但是所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。在其中所述組合物中藥物量是至少約20wt%的某些實施方案中，聚環氧こ烷的含量可以低達約75wt%。在其中所述組合物中藥物量是約25wt%至約35wt%的另ー個實施方案中，聚環氧こ烷的含量可以為約65wt%至約75wt%。例如，在其中所述組合物中藥物量是約32wt%的實施方案中，聚環氧こ烷的含量范圍可以為約67wt%。在本發明某些實施方案中，為了避免藥片粘連在一起，在熟化工藝/熟化步驟的過程中或之后加入硬脂酸鎂。在某些這樣的實施方案中，于熟化工藝/熟化步驟結束時在冷卻片劑之前或在冷卻片劑的過程中加入硬脂酸鎂。可使用的其它防粘劑(anti-tackingagent)是滑石、ニ氧化硅、煅制ニ氧化硅、膠體ニ氧化硅、硬脂酸鈣、棕櫚蠟、長鏈脂肪醇和蠟，如硬脂酸和硬脂醇、礦物油、石蠟、微晶纖維素、甘油、丙ニ醇和聚こニ醇。另外或者可替代地，可在高溫下開始包衣。在其中熟化步驟c)在包衣鍋中進行的某些實施方案中，可在所述熟化步驟過程中或之后通過提高鍋速而避免藥片粘連或使粘連的藥片分開，在后一種情形中是例如在冷卻藥片之前或過程中。將鍋速提高至其中所有藥片被分開或者不發生粘連的速度。在本發明的某些實施方案中，在進行熟化步驟c)之前施加初始的膜衣或一部分膜衣。該膜衣為延長釋放基質制劑或片劑提供“包覆包衣(overcoat)”以起到抗粘劑作用，即為了避免制劑或片劑粘連在一起。在某些這樣的實施方案中，在熟化步驟之前施加的膜衣是歐巴代(Opadry)膜衣。在熟化步驟c)之后，還可進行另外的薄膜包衣步驟。本發明還包含通過根據上述任何方法的エ藝可得到的任何固體ロ服延長釋放藥物劑型。獨立地，本發明還涉及固體ロ服延長釋放藥物劑型。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5、0.75和I小時或O.5、0.75、1和I.5小時或O.5、0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于姆個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。在某些這樣的實施方案中，所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置1(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5、0.75和I小時或O.5、0.75、I和I.5小時或O.5,0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%或不超過約15%。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性剤。在某些這樣的實施方案中，所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性剤，或O.5小時后釋放約5wt%至約30wt%的活性劑,或O.5小時后釋放約5wt%至約20wt%的活性劑,或O.5小時后釋放約10wt%至約18wt%的活性劑。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒的厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C于含有40%こ醇并且900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5,0.75和I小時或O.5,0.75、I和I.5小時或O.5,0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的或未被壓扁的制劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁的和未被壓扁的參比片劑或被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。在某些這樣的實施方案中，所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，或不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5,0.75和I小時或O.5,0.75、I和I.5小時或O.5,0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的制劑或多顆粒提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%或不超過約15%。在某些實施方案中，本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C于下900ml含有40%或0%こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性剤。在某些這樣的實施方案中，所述片劑或所述獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置1(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含40%或0%こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是O.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑，或O.5小時后釋放約5wt%至約30wt%的活性劑，或O.5小時后釋放約5wt%至約20wt%的活性齊[J,或O.5小時后釋放約10wt%至約18wt%的活性劑。可如上所述制備這些劑型。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)優選選自阿片類鎮痛劑的至少ー種活性剤，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。所述組合物還可包含至少約85wt%或90wt%的聚環氧こ燒。根據某些這樣的實施方案,其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷，所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮，并且所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。在某些這樣的實施方案中，所述組合物包含至少約80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的聚環氧こ燒。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)IOmg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約85wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)40mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約65wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)60mg或80mg鹽酸羥考酮，并且其中所述組合物包含至少約60wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約94wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約92wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮，并且其中所述組合物包含至少約90wt%的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)優選選自阿片類鎮痛劑的至少ー種活性剤，阿片類(2)近似分子量至少1，000,000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(3)近似分子量小于1，000,000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷。在某些這樣的實施方案中，所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。所述組合物還可包含至少約85wt%或90wt%的聚環氧こ燒。根據某些這樣的實施方案，其中所述組合物包含至少約SOwt%的聚環氧こ烷，所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮，并且所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。所述組合物還可包含15wt%至30Wt%基于流變學測量的近似分子量為至少1，000,000的聚環氧こ烷以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1，000，000的聚環氧こ烷，或所述組合物還可包含至少約20wt%或至少約30wt%或至少約50wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少I,000,000的聚環氧こ烷。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)分子量至少800，000或至少900，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少ー種活性劑；并且其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧こ烷。在本發明的某些實施方案中，所述延長釋放基質的密度等于或小于約1.20g/cm3。在某些實施方案中，所述延長釋放基質制劑的密度等于或小于約I.19g/cm3，優選等于或小于約I.18g/cm3，或等于或小于約I.17g/cm3。例如，所述延長釋放基質制劑的密度范圍為約I.IOg/cm3至約I.20g/cm3，約I.llg/cm3至約I.20g/cm3，或約I.llg/cm3至約I.19g/cm3。優選地，其范圍為約I.12g/cm3至約I.19g/cm3或約I.13g/cm3至約I.19g/cm3,更優選地，其范圍為約I.13g/cm3至約I.18g/cm3。優選地，通過如上所述的阿基米德原理測定密度。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；并且其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂カ為至少約110N。在本發明的某些實施方案中，所述延長釋放基質制劑的開裂カ至少約110N，優選至少約120N，至少約130N或至少約140N，更優選至少約150N，至少約160N或至少約170N，最優選至少約180N，至少約190N或至少約200N。在某些實施方案中，本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物(I)近似分子量至少1，000，000(基于流變學測量)的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)至少ー種活性劑；并且其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離”為至少約I.Omnin在本發明的某些實施方案中，所述延長釋放基質制劑的“開裂時刺入深度距離”為至少約I.Omm或至少約I.2mm,優選至少約I.4mm,至少約I.5mm或至少約I.6mm,更優選至少約I.8mm,至少約I.9mm或至少約2.Omm,最優選至少約2.2mm,至少約2.4mm或至少約2.Dmm0在本發明的某些這樣的實施方案中，所述延長釋放基質制劑的開裂カ為至少約110N，優選至少約120N，至少約130N或至少約140N，更優選至少約150N，至少約160N或至少約170N，最優選至少約180N，至少約190N或至少約200N，和/或其“開裂時刺入深度距離”為至少約1.0mm或至少約I.2mm,優選至少約1.4mm,至少約I.5mm或至少約I.6mm,更優選至少約I.8mm,至少約I.9mm或至少約2.Omm,最優選至少約2.2mm,至少約2.4mm或至少約2.6mm。上述開裂カ和“開裂時刺入深度距離”的任何值的組合也包括在本發明的范圍內。在某些這樣的實施方案中，當進行壓痕試驗時，所述延長釋放基質制劑耐受至少以下的功而不開裂約O.06J或約O.08J、優選約O.09J、約O.IlJ或約O.13J、更優選約O.15J、約O.17J或約O.19J、最優選約O.21J、約O.23J或約O.25J。在上述壓痕試驗中利用質構儀(例如TA-XT2質構儀(TextureTechnologiesCorp.,18FairviewRoad,Scarsdale,NY10583))測定了參數“開裂力”、“開裂時刺入深度距離”和“功”。可利用未包衣的或包衣的延長釋放基質制劑測量開裂力和/或“開裂時刺入深度”距離。優選地，所述開裂力和/或“開裂時刺入深度”距離是在未包衣的延長釋放基質制劑上測定的。不希望被任何理論束縛，認為包衣(例如如上所述的固體ロ服延長釋放藥物劑型的制備方法的步驟d中進行的包衣)不會對所觀察的開裂カ和/或“破碎時刺入深度”距離做出顯著貢獻。因此，預計所測的具體包衣延長釋放基質制劑的開裂カ和/或“開裂時刺入深度”距離相比于針對相應的未包衣延長釋放基質制劑的所測值不會有顯著變化。在某些實施方案中，所述延長釋放基質制劑是片劑或多顆粒形式，并且所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%。優選地，所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%。優選地，對所述片劑或獨立多顆粒的壓扁是利用臺式壓機例如上述的Carver式臺式壓機或利用錘子進行的。在某些這樣的實施方案中，所述延長釋放基質制劑是片劑或多顆粒形式，并且所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5,0.75和I小時或O.5,0.75、1和I.5小時或O.5,0.75、1、1·5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。優選地，所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置1(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5,0.75和I小時或O.5,0.75、I和I.5小時或O.5,0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比，偏差不超過約20%，或不超過約15%。在某些實施方案中，本發明涉及含有延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥劑劑型，其中所述延長釋放基質制劑是片劑或多顆粒形式，并且所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml含有40%こ醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5,0.75和I小時或O.5,0.75、I和I.5小時或O.5,0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中于每個所述時間點分別測量的被壓扁或未被壓扁的參比片劑以及被壓扁或未被壓扁的參比多顆粒的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。優選地，所述片劑或獨立多顆粒可至少被壓扁而不破碎，其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%、不超過約50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，并且其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出O.5小時或O.5和O.75小時或O.5、0.75和I小時或O.5、0.75、I和I.5小時或O.5,0.75、I、I.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率與采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含こ醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中于每個所述時間點分別測量的被壓扁的和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的相應體外溶出速率相比，偏差不超過約20%或不超過約15%。在某些這樣的實施方案中，當在片劑硬度測試中受到約196N或約439N的最大力時，所述延長釋放基質制劑不破碎。優選地,在上述Schleuniger設備中進行用于測定延長釋放基質制劑的破碎強度的片劑硬度測試。例如，利用Schleuniger2E/106設備并施加約196N的最大力或利用Schleuniger6D型設備并施加約439N的最大力來測定破碎強度。還發現本發明的制劑是貯存穩定的，其中于25°C和60%相対濕度(RH)下或者于40°C和75%相対濕度(RH)下貯存至少I個月、更優選至少2個月、至少3個月或至少6個月之后，當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，以溶出I小時、或I和2小時、或I和4小時、或1、2和4小時、或1、4和12小時、或1、2、4和8小時或1、2、4、8和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述延長釋放基質制劑提供的體外溶出速率與貯存前參比制劑于每個所述時間點的相應體外溶出相比偏差不超過約15%，優選不超過約12%或不超過約10%，更優選不超過約8%或不超過約6%，最優選不超過約5%。優選地,所述延長釋放基質制劑忙存在計數瓶(countbottle)中，例如100計數瓶(100countbottle)中。前述!)C存時間、溶出時間點和偏差限的任意組合均落在本發明的范圍內。根據貯存穩定性的另ー個方面，于25°C和60%相対濕度(RH)下或者于40°C和75%相対濕度(RH)下貯存至少I個月、更優選至少2個月、至少3個月或至少6個月之后，所述延長釋放基質制劑含有的所述至少ー種活性劑相對于延長釋放基質制劑中活性劑標示量的量(wt%)與忙存之前延長釋放基質制劑參比制劑的活性劑標示量的量(wt%)相比偏差不超過約10%，優選不超過約8%或不超過約6%，更優選不超過約5%或不超過約4%或優選不超過約3%。優選地，所述延長釋放基質制劑貯存在計數瓶中，例如100計數瓶中。前述貯存時間和偏差限度的任意組合均落在本發明的范圍內。根據某些這樣的實施方案，所述活性劑是鹽酸羥考酮。優選地，所述至少ー種活性劑相對于延長釋放基質制劑活性劑標示量的量(wt%)是通過以下步驟測定的從所述延長釋放基質制劑中提取所述至少ー種活性剤，隨后利用高效液相色譜法進行分析。在其中所述至少ー種活性劑是鹽酸羥考酮的某些實施方案中，優選地，鹽酸羥考酮相對于所述延長釋放基質制劑中鹽酸羥考酮標示量的量(wt%)是通過以下步驟測定的在恒定磁力攪拌下利用こ腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的I:2混合物提取所述延長釋放基質制劑中的鹽酸羥考酮，直到所述延長釋放基質制劑完全分散或過夜延長釋放，隨后利用高效液相色譜法(優選反相高效液相色譜法)進行分析。在某些這樣的實施方案中，其中所述延長釋放基質制劑是片劑形式，優選地，鹽酸羥考酮相對于片劑中鹽酸羥考酮標示量的量(wt%)是通過以下步驟測定的在恒定磁力攪拌下利用900mLこ腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的I:2混合物從兩組(每組10片)中提取鹽酸羥考酮直到所述延長釋放基質制劑完全分散或過夜，隨后利用高效液相色譜法(優選反相高效液相色譜法)進行分析。優選地，分析結果是兩次測量值的平均值。在某些實施方案中，本發明涉及固體ロ服延長釋放藥劑劑型，其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述劑型提供的溶出速率是I小時后釋放12.5wt%至55wt%的活性剤，2小時后釋放25wt%至65wt%的活性劑，4小時后釋放45wt%至85wt%的活性劑,6小時后釋放55wt%至95wt%的活性齊U，以及任選地8小時后釋放75wt%至IOOwt%的活性剤。優選地，當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述劑型提供的溶出速率是I小時后釋放15wt%至45wt%的活性剤，2小時后釋放30wt%至60wt%的活性劑，4小時后釋放50wt%至80wt%的活性劑,6小時后釋放60wt%至90wt%的活性劑，以及任選地8小時后釋放80wt%至100wt%的活性剤。更優選地，當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述劑型提供的溶出速率是I小時后釋放17.5wt%至35wt%的活性剤，2小時后釋放35wt%至55wt%的活性剤，4小時后釋放55wt%至75wt%的活性劑,6小時后釋放65wt%至85wt%的活性劑，以及任選地8小時后釋放85wt%至100wt%的活性劑。在某些這樣的實施方案中，所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。這樣的劑型可通過本文所述的方法進行制備。在上述的實施方案中，所述片劑可通過將組合物直接壓制而制成并通過使所述藥片在至少約60°C、至少約62°C、至少約68°C、至少約70°C、至少約72°C或至少約75°C的溫度下熟化至少約I分鐘、至少約5分鐘或至少約15分鐘的一段時間。在本發明的某些實施方案中，可利用聚環氧こ烷粉末層通過將圍繞片芯的聚環氧こ烷粉末層施加到熟化或未熟化的片劑上而對所述片劑進行包覆包衣。并如上所述對所述粉末層包衣的片劑進行熟化。這種聚環氧こ烷外層提供了活性劑開始釋放前的滯后時間(lagtime)和/或延緩了總體釋放速率。在本發明的某些實施方案中，制備了層疊的雙層或多層片劑，其中所述層中的至少ー層含有上述延長釋放制劑并且所述其它層中的至少ー層含有包含在所述延長釋放制劑中的活性劑的立即釋放制劑或者其它不同活性劑的立即釋放制劑。在某些這樣的實施方案中，所述片劑是含有本文所述的延長釋放制劑層和立即釋放制劑層的雙層片劑。在某些這樣的實施方案中，尤其是所述雙層片劑中，所述延長釋放層包含阿片類鎮痛劑，所述立即釋放層包含另外的非阿片類鎮痛劑。非阿片類鎮痛劑可以是非留體抗炎劑以及非阿片類鎮痛劑例如對こ酰氨基酚。對こ酰氨基酚可例如與用作阿片類鎮痛劑的ニ氫可待因酮相組合。這樣的片劑可通過特定的壓片技術進行制備，所述壓片技術能對至少兩種組合物進行壓片形成含有至少兩種不同疊層的片劑，每個疊層含有所述至少兩種組合物中的ー種。例如，可在壓片機中通過下述步驟制備該片劑將第一種組合物填充進壓片工具中并對所述第一種組合物壓片，隨后將第二種組合物填充到已壓片的第一種組合物上面井隨后對第二種組合物壓片以形成最終的分層片劑。立即釋放組合物可以是本領域中公知的任何組合物。本發明還包括近似分子量為至少1，000,000(基于流變學測量)的高分子量聚環氧こ烷作為基質形成材料在制備含有選自阿片類物質的活性劑的固體延長釋放ロ服劑型以賦予所述固體延長釋放ロ服劑型抗醇提取性的用途。如本文所述，可利用所述方法或所述制劑或本領域中常用的任何其它方法實現所述用途。還發現含有高分子量聚環氧こ烷的本發明制劑可被壓扁至厚度為未被壓扁的厚度的約15%至約18%;不考慮在溶出過程中也發生的溶脹，所述被壓扁的片劑在溶出過程中部分恢復或基本上恢復其初始的未被壓扁的形狀，即在溶出過程中片劑的厚度増加并且直徑顯著降低。不希望被任何理論束縛，認為高分子量聚環氧こ烷具有形狀記憶并且能在變形之后恢復初始形狀，例如在被壓扁后允許恢復的環境中(如溶出試驗中所用的水性環境中)。認為該能力有助于本發明劑型的抗篡改性，尤其是抗醇性。本發明還包括其中施用劑型用于治療需要治療之患者的疾病或某些病癥(尤其是疼痛)的治療方法以及本發明劑型在制備用于治療需要治療之患者的疾病或某些病癥(尤其是疼痛)的藥物中的用途。在本發明的ー個方面，提供了一日兩次的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其在以穩態或單次劑量施用給人受試者之后約2至約6小時、或約2.5至約5.5小時、或約2.5至約5小時提供平均tmax。所述劑型可包含羥考酮或其鹽或者氫嗎啡酮或其鹽。在本發明的ー個方面，提供了一日一次的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其在以穩態或單次施用給人受試者之后提供約3至約10小時、或約4至約9小時、或約5至約8小時的平均tmax。所述劑型可包含羥考酮或其鹽或者氫嗎啡酮或其鹽。在本發明的另ー個方面，提供了一日兩次的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型包含約IOmg至約160mg量的羥考酮或其鹽，并且其中所述劑型在以穩態或單次施用給人受試者之后提供高達約240ng/mL或從約6ng/mL至約240ng/mL的羥考酮平均最大血漿濃度(Cmax)。在本發明的另ー個方面，提供了固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型包含約IOmg至約40mg量的羥考酮或其鹽，并且其中所述劑型在以穩態或單次施用給人受試者之后提供的輕考酮平均最大血衆濃度(Cmax)為約6ng/mL至約60ng/mL。在本發明的另ー個方面，提供了與商業產品OxyContin生物等效的固體ロ服延長釋放藥物劑型。在本發明的另ー個方面，提供了與2005年在美國所售的商業產品Palladone生物等效的固體ロ服延長釋放藥物劑型。在本發明的另ー個方面，提供了固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸羥考酮，并且其中含有IOmg鹽酸羥考酮的劑型當在臨床比較研究中測試時與基質制劑中含有IOmg鹽酸羥考酮的參比片劑是生物等效的，所述基質制劑含有以下成分a)鹽酸羥考酮10.Omg/片b)乳糖(噴霧干燥):69.25mg/片c)聚維酮5.Omg/片d)EudragitRS3OD(固體)10.Omg/片e)Triacetin:2.Omg/片f)硬脂醇25.Omg/片g)滑石2.5mg/片h)硬脂酸鎂I.25mg/片；并且其中所述參比片劑是通過下述步驟制備的I.合并EudragitRS30D和Triacetin并過60目篩，于低剪切力下混合約5分鐘或直到觀察到均一分散體。2.將鹽酸羥考酮、乳糖和聚維酮置于流化床制粒機/干燥器(FBD)的碗中，并且將所述混懸液噴霧到所述流化床中的粉末上。3.噴霧后，必要時將顆粒過12#篩以減少結塊。4.將干顆粒置于混合器中。5.同時，在約70°C的溫度下熔化所需量的硬脂醇。6.將熔化的硬脂醇摻入到所述顆粒中同時混合。7.將蠟化的顆粒轉移到流化床制粒機/干燥機或盤中并使之冷卻至室溫或室溫以下。8.然后使冷卻的顆粒過12#篩。9.將蠟化的顆粒置于混合器/攪拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑約3分鐘。10.在合適的壓片機器上將顆粒壓制成125mg片劑。描述血漿曲線的藥代動力學參數例如Cniax和t_、AUCt、AUCinf等可在臨床試驗中得至IJ，首先將活性劑例如羥考酮以單次劑量施用給多名試驗人例如健康人受試者。然后將每名試驗人的血漿值平均，得到例如平均AUC、Cmax和tmax。在本發明情形中，藥代動力學參數例如AUC、Cmax和tmax指平均值。此外，在本發明情形中，體內參數例如AUC、Cmax和tmax值或鎮痛功效指以穩態或單次劑量施用給人患者之后所得到的參數或值。所述Cniax值表示活性劑的最大血漿濃度。所述值表示達到Cniax值時的時間點。換句話說，tmax是所觀察到的最大血漿濃度的時間點。所述AUC(曲線下面積)值對應于濃度曲線的面積。所述AUC值與吸收到血液循環中的活性劑的總量成比例，因此是對生物利用度的量度。所述AUCt值對應于從施用時間至最后的可檢測血漿濃度之間的血漿濃度-時間曲線下的面積并通過線性/對數梯形法(linearup/logdowntrapezoidalrule)進行計算。AUCinf是外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下的面積并且利用下述方程進行計算AUCm=AlJClH-^其中Ct是最后可檢測血漿濃度，λζ是表觀末期速率常數。λζ是表觀末期速率常數，其中λ2是末期過程中對數濃度對時間曲線的線性回歸的斜率的大小。t1/2z是表觀血漿末期半衰期并且通常以t1/2z=(1η2)/λζ-行測定。滯后時間tlag被估計為在首次可檢測的血漿濃度值之前即刻的時間點。術語“健康”人受試者指具有有關身高、體重和生理參數例如血壓等的平均值的男性或女性。為了本發明的目的，根據基于并符合臨床試驗國際協調會議(InternationalConferenceforHarmonizationofClinicalTrials)(ICH)建議的納入和排除標準選擇健康人受試者。因此，納入標準包括年齡在18至50歲(包括端值)的男性和女性、體重在50至100kg(110至2201bs)和身體質量指數(BMI)彡18并且彡34(kg/m2)，通過病史、體檢、生命體征和心電圖確定為健康并且無顯著異常征象的受試者，育齡女性必須采用合適且可靠的避孕法(例如含有另外殺精劑泡沫或膠凍的屏障、宮內避孕器、激素避孕(単獨的激素避孕是不接受的))，絕經后女性必須已絕經彡I年并且血清促卵泡刺激激素(FSH)升高，以及受試者愿意食用在研究期間所提供的所布食物。其它納入標準可以是在整個研究期間將限制劇烈運動以及將不開始新的運動計劃也不參加任何顯著劇烈體力運動的受試者。排除標準包括處于孕期(β人絨毛膜促性腺激素檢測為陽性)或哺乳期的女性，任何藥物或酒精濫用史或者當前藥物或酒精濫用5年，可干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的病史或任何當前病癥，在過去的30天內使用含有阿片類物質的藥物，已知對羥考酮、納曲酮或相關化合物的過敏史，任何頻繁惡心或嘔吐(不管病因如何)的歷史，任何伴有當前后遺癥的癲癇(seizure)或頭外傷史，在本研究的初始給藥之前30天內參加了臨床藥物研究，在本研究的初始給藥之前30天內的任何明顯疾病，在初始給藥之前7天內使用任何藥物包括甲狀腺激素替代治療(激素避孕是允許的)、維生素、草藥和/或礦物質補充劑，在施用研究藥物之前10小時以及施用之后4小時或在施用之后4小時拒絕戒絕食物以及在姆個限制期(confinement)期間徹底拒絕戒絕咖B非因或黃嘌呤,在開始施用研究藥物(第I天)的48小時內或開始施用研究藥物之后的任何時間消費酒精飲料，吸煙史或在施用研究藥物的45天內使用煙堿產品或尿可鐵寧(cotinine)測試為陽性,在施用研究藥物之前30天內或研究期間的任何時間捐獻血液或血液產品(除了臨床研究方案所需的以外)，每個階段檢查的尿藥物篩查、酒精篩查以及こ型肝炎表面抗原(HBsAg)、こ型肝炎表面抗體HBsAb(除非是已進行免疫的)、丙型肝炎抗體(抗HCV)為陽性結果，鹽酸納洛酮刺激試驗為陽性，存在吉爾伯特綜合征(Gilbert’ssyndrome)或任何已知的肝膽異常以及研究人員認為由于上述未具體列舉的原因而不適合的受試者。將滿足所有納入標準以及不符合任何排除標準的受試者隨機分到研究中。被招募的群體是提供知情同意的受試者的組。隨機化安全群體是被隨機化的、接受研究藥物并且具有至少一次給藥后安全性評價的受試者的組。藥代動力學分析的全分析群體是被隨機化的、接受研究藥物并且具有至少一次有效的藥代動力學分析的受試者的組。基于數據庫鎖定之前的PK曲線的目視檢驗，可包括給藥后12小時內出現嘔吐的受試者。排除在分析集之外的受試者和曲線/度量將記載在統計分析計劃書中。對于鹽酸納洛酮刺激試驗而言，在進行鹽酸納洛酮刺激試驗之前獲得生命體征和脈搏血氧定量(SP02)。可靜脈內或皮下施用鹽酸納洛酮刺激。對于靜脈內途徑而言，在施用過程中針頭或套管應當保留在臂中。通過靜脈內注射施用O.2mg鹽酸納洛酮(0.5mL)。觀察受試者戒斷征兆或癥狀的證據30秒。然后通過靜脈內注射施用O.6mg納鹽酸洛酮(1.5mL)。觀察受試者戒斷征兆和癥狀20分鐘。對于皮下途徑而言，施用O.Smg鹽酸納洛酮(2.OmL)并觀察受試者戒斷征兆和癥狀20分鐘。觀察20分鐘后，獲得鹽酸納洛酮刺激試驗之后的生命體征和SPO2。生命體征包括心臟收縮壓、心臟舒張壓、心率、呼吸速率和ロ腔溫度。對于“你感覺如何”的問卷而言，在毎次生命體征測量時詢問受試者非導引性的“你感覺如何”的問題，例如“自從篩查/自從你上次被詢問以來你的健康狀況是否有任何變化？”。評價受試者的反應以確定是否要報告不良事件。還鼓勵受試者主動報告在研究期間中的任何其它時間出現的不良事件。根據“GuidanceforIndustryFood-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies”(美國健康與人類服務部,食品藥物管理局,藥品評價和研究中心，2002年12月)，接受食物治療的每名受試者將消費標準的高脂肪膳食。所述膳食將在給藥前30分鐘時提供并在25分鐘時間內以穩定速度進食使得在給藥之前5分鐘吃完。在臨床研究中進行的臨床實驗室評價包括生物化學(禁食至少10個小時)、血液學、血清學、尿分析、藥物濫用篩查以及其它試驗。生物化學評價(禁食至少10個小時)包括測定白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶(丙氨酸轉氨酶，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(天冬氨酸轉氨酶，AST)、鈣、氯、肌酐、葡萄糖、無機磷酸鹽、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質、尿素、乳酸脫氫酶(LDH)、直接膽紅素和CO2。血液學評價包括測定血細胞比容、血紅蛋白、血小板計數、紅細胞計數、白細胞計數、白細胞分類計數(百分數和絕對值)嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞。血清學評價包括測定こ型肝炎表面抗原(HBsAg)、こ型肝炎表面抗體(HBsAb)和丙型肝炎抗體(抗HCV)。尿分析評價包括測定顏色、外觀、pH、葡萄糖、酮、尿膽素原、亞硝酸鹽、淺隱血、蛋白質、白細胞酯酶、顯微評價和肉眼評價、比重。藥物濫用的篩查包括對有關阿片制劑、安非他明、大麻素類化合物、苯ニ氮草類、可卡因、可鐵寧、巴比妥類、苯環利定、美沙酮和丙氧芬的尿篩查以及酒精檢查，例如血酒精和呼吸酒精分析儀(breathalyzer)檢查。對于女性而言的其它測試僅包括血清妊娠檢查、尿妊娠檢查以及血清促卵泡刺激素(FSH)測試(僅對于自己報告的絕經后女性而言)。優選實施方案詳述現在參照所附的實施例更全面地描述本發明。然而，應當理解，下述說明僅僅是舉例說明的，而不應當以任何方式視為對本發明的限制。實施例I在實施例I中，利用高分子量聚環氧こ烷以及羥丙基纖維素制備含有IOmg鹽酸羥考酮的200mg片。組成成分Blg/單位%鹽酸羥考麵105聚環氧乙烷(MW:約4,000,000;1(080PoiyoxWSR-301)___羥丙基纖維素3β15(KlucelHXFl總計200100制備方法制備片劑的加工步驟如下I.將鹽酸羥考酮、聚環氧こ烷和羥丙基纖維素在I.5杯容量的低/高剪切Black&DeckerHandyChopper的雙衆混合器中進行干混。2.在ManestyF3型單沖壓片機(singlestationtabletManestyTypeF3press)上將步驟I的混合物壓成目標重量。3.將步驟2的片劑鋪展在托盤上并置于70°C的Hotpack435304型烘箱中約14.5小時以熟化片劑。如下進行體外測試，包括測試抗篡改性(錘擊和破碎強度試驗)和抗醇提取性。采用USP裝置2(槳法)在50rpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中，利用PerkinElmer的Lambda20型紫外/可見分光光度計于UV230nm處體外測試片劑。結果如表I.I所示。測試了未熟化的片劑、熟化的片劑和篡改的(即被壓扁的)熟化的片劑。利用錘子通過手動錘擊7次將所述熟化的片劑壓扁以進行物理性篡改。評價每個樣品在被壓扁之前和之后的片劑尺寸和溶出特性。結果如表I.I所示。作為另ー個抗篡改試驗,利用Schleuniger2E/106設備施加最大196牛頓的カ對熟化的片劑進行破碎強度試驗以評價抗破碎性。結果也顯示在表I.I中。此外，利用こ醇濃度為0%、20%和40%的こ醇/SGF介質體外測試熟化的片劑以評價醇提取性。采用USP裝置2(槳法)在50rpm和37°C下于500ml介質中利用PerkinElmer的Lambda20型紫外/可見分光光度計于UV220nm處進行測試。取樣時間點包括O.5小時和I小時。結果也如表I.2所示。表I.I權利要求1.ー種包含延長釋放基質制劑的固體ロ服延長釋放藥物劑型，所述延長釋放基質制劑包含含有以下成分的組合物(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1，000，OOO的至少ー種聚環氧こ烷；以及(2)鹽酸羥考酮；其中所述劑型中的所述組合物包含IOmg鹽酸羥考酮和至少約85wt%的聚環氧こ烷，或者所述劑型中的所述組合物包含15mg或20mg鹽酸輕考酮和至少約80wt%的聚環氧こ燒，或者所述劑型中的所述組合物包含40mg鹽酸羥考酮和至少約65wt%的聚環氧こ烷，或者所述劑型中的所述組合物包含60mg或80mg鹽酸輕考酮和至少約60wt%的聚環氧こ燒。2.權利要求I的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑的密度等于或小于約I.20g/cm3，優選等于或小于約I.19g/cm3。3.權利要求I的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中于25°C和60%相対濕度(RH)下貯存至少I個月之后，當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不合酶的模擬胃液(SGF)中測量吋，以溶出1、4和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征，所述延長釋放基質制劑提供的溶出速率與貯存前參比制劑的相應體外溶出速率相比偏差不超過約15%。4.權利要求3的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑貯存于40°C和75%相対濕度(RH)下。5.權利要求I的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中在25°C和60%相対濕度(RH)下貯存至少I個月后，所述延長釋放基質制劑含有的所述至少ー種活性劑的相對于所述延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量與相應的活性劑相對于忙存之前參比制劑的延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量相比偏差不超過約10%。6.權利要求5的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放基質制劑貯存于40°C和75%相対濕度(RH)下。7.權利要求I的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中當采用USP裝置I(籃法)在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時，所述劑型提供的溶出速率是I小時后釋放12.5wt%至55wt%的活性剤，2小時后釋放25wt%至65wt%的活性剤，4小時后釋放45wt%至85wt%的活性劑，以及6小時后釋放55wt%至95wt%的活性劑。8.權利要求I的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中在臨床對比研究中測試時所述劑型與商業產品OxyContin是生物等效的。9.權利要求I的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中在臨床對比研究中測試時含有IOmg鹽酸羥考酮的劑型與基質制劑中含有IOmg鹽酸羥考酮的參比片劑是生物等效的，所述基質制劑包含下述成分a)鹽酸羥考酮10.Omg/片b)乳糖(噴霧干燥)69.25mg/片c)聚維酮5.Omg/片d)EudragitRS3OD(固體)10.Omg/片e)Triacetin:2.Omg/片f)硬脂醇25.Omg/片g)滑石:2.5mg/片h)硬脂酸鎂1.25mg/片；并且其中通過下述步驟制備所述參比片劑(1)合并EudragitRS30D和Triacetin并過60目篩，于低剪切力下混合約5分鐘或直到觀察到均一分散體，(2)將鹽酸羥考酮、乳糖和聚維酮置于流化床制粒機/干燥機(FBD)的碗中，并且將所述混懸液噴霧到所述流化床中的粉末上，(3)噴霧后，必要時將顆粒通過12#篩以減少結塊，(4)將干燥的顆粒置于混合器中，(5)同時，在約70°C的溫度下熔化所需量的硬脂醇，(6)將熔化的硬脂醇摻入到所述顆粒中同時混合，(7)將蠟狀的顆粒轉移到流化床制粒機/干燥機或盤中并使之冷卻至室溫或室溫以下，(8)然后使冷卻的顆粒通過12#篩，(9)將蠟狀的顆粒置于混合器/攪拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑約3分鐘，(10)在合適的壓片機器上將顆粒壓制成125mg片劑。10.權利要求I到9中任ー項的固體ロ服延長釋放藥物劑型，其中所述鹽酸羥考酮所具有的14-輕基可待因酮水平小于約25ppm,優選小于約15ppm、小于約IOppm或小于約5ppm。11.權利要求I到10任ー項的延長釋放劑型，其是片劑形式，所述片劑通過將組合物直接壓制而形成，并通過至少將所述片劑置于至少約60°C或至少約62°C的溫度下來熟化至少約I分鐘、優選至少約5分鐘或至少約15分鐘的一段時間。12.權利要求I到11中任ー項的延長釋放劑型，其是片劑形式并且其利用聚環氧こ烷粉末層包覆包衣，以形成具有核心片和圍繞所述核心片的聚環氧こ烷層的片劑。13.權利要求I到11中任ー項的延長釋放劑型，其是層疊的雙層或多層片的形式，其中所述層之一包含延長釋放制劑并且其它層之一包含立即釋放制劑。14.權利要求13的延長釋放劑型，其中所述延長釋放制劑和所述立即釋放制劑包含相同或不同的活性剤。15.權利要求13的延長釋放劑型，其中所述立即釋放制劑包含非阿片類鎮痛劑。16.根據權利要求I到15中任一項的劑型，用于治療疼痛。17.一種根據前述權利要求任一項的藥物片劑，在進行壓痕試驗時，其開裂カ為至少110N，優選至少120N，更優選至少130N，甚至更優選至少140N。18.一種根據前述權利要求任一項的藥物片劑，在進行壓痕試驗時，其開裂時刺入深度距離為至少I.0mm，優選至少I.2mm，更優選至少I.4mm，甚至更優選至少I.6mm。19.一種根據前述權利要求任一項的藥物片劑，其能夠抵抗至少O.06J的功而不開裂。20.一種根據前述權利要求任一項的藥物片劑，(a)在進行壓痕試驗時，其開裂カ為至少110N，優選至少120N，更優選至少130N，甚至更優選至少140N;(b)在進行壓痕試驗時，其開裂時刺入深度距離為至少I.0mm，優選至少I.2mm，更優選至少I.4mm，甚至更優選至少I.6mm;和(c)其能夠抵抗至少O.06J的功而不開裂。全文摘要本發明涉及包含阿片類鎮痛劑的藥物劑型(例如抗篡改劑型)以及其制備方法、用途和治療方法。文檔編號A61K9/22GK102688213SQ20121019657公開日2012年9月26日申請日期2007年8月24日優先權日2006年8月25日發明者威廉·亨利·麥克納,愛德華·帕特里克·奧唐奈,理查德·歐文·曼尼恩,黃海涌申請人:普渡制藥公司