二氫苯并呋喃類衍生物、其制備方法、中間體及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種如式I所示的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體。本發明還公開了其制備方法、中間體和應用。本發明的二氫苯并呋喃類衍生物是一類對于GPR40非常有效的激動劑。
【專利說明】二氫苯并呋喃類衍生物、其制備方法、中間體及其應用
【技術領域】
[0001]本發明具體的涉及二氫苯并呋喃類衍生物、其制備方法、中間體及其應用。
【背景技術】
[0002]胰島素是人體胰腺中由胰島β細胞分泌的一種激素，它具有很多重要的生理功能，其中最為重要的就是降低血糖，調節糖的代謝。它能促進糖在人體組織中的利用，使葡萄糖轉變成糖原和脂肪，抑制糖異生。它還調節脂肪和蛋白質的代謝，是人體內一種非常重要的生物活性物質。胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗(IR)是II型糖尿病發病機制的基本環節和特征。研究結果顯示，II型糖尿病患者的早期代謝特征是胰島素作用不足和胰島β細胞功能障礙(J Clin.1nvest.1998，101，86-96.)。肥胖和高脂血癥在近年來的II型糖尿病發病率迅速上升中起了重要作用(Ann.Clin.Lab.Sc1.1999，29，33-42.)。游離脂肪酸(Free Fatty Acid, FFA)濃度升高是導致胰島素抵抗和胰島β細胞分泌功能受損的重要因素之一。
[0003]游離脂肪酸是動物體內的一種重要能量來源，同時也是一種重要的信號分子。游離脂肪酸可根據分子結構中碳鏈的長度分為短鏈，中鏈和長鏈脂肪酸。近年來的大量研究表明，這些游離脂肪酸作為信號分子在調控胰島素激素分泌(Endocr.Rev.,2001,22(5),565-604.)，脂類代謝(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2004，101 (4)，1045-1050.)，細胞增殖與分化(Biochem Biophys.Res.Commun.，2004, 314 (3)，805-809.)，細胞凋亡(J.Biol.Chem.，2005,280(20), 1507-1515.)和免疫反應(J.Diary Sc1.1991，74 (8)，2507-2514.)等生物學過程中發揮了重要作用。游離脂肪酸可以通過特定膜受體介導，啟動細胞內信號通路，從而發揮生物學作用。
[0004]細胞膜上存在一系列游離脂肪酸特異性受體，這些受體均屬于G蛋白偶聯受體(Gprotein-coupled receptor, GPCR),其中最主要的是GPR40,它是最近發現的一個七次跨膜受體。研究結果顯示，GPR40是中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸的受體，基因定位于CD22下游約4kb處，主要在人體胰島β細胞中大量表達，這顯示了 GPR40和糖尿病有著密切的關系(Nature,2003，422(6928)，173-176.)。
[0005]GPR40介導的信號通路主要與胰島素的釋放有關。游離脂肪酸是通過一種全新的作用機制放大胰島素的分泌:葡萄糖濃度升高加速細胞內葡萄糖的代謝，引起胞液中ATP/ADP水平上升，從而關閉ATP調節的鉀離子通道(KATP)，引起細胞膜去極化，激活電壓依賴性L型鈣離子通道(L-type Ca2+channel, LTCC)，引起鈣離子釋放，進而促使胰島素的分泌(Diabetes Metab.Res.Rev.2002，18 (6)，451-463.)。當 FFA 通過結合 GPR40 誘導激活 Gq 蛋白，進而激活磷酯酶C(Phospholipase C,PLC),生成三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)，繼而誘導內質網上鈣離子通道開放。內質網上鈣離子的釋放將會進一步打開電壓控制的L型鈣離子通道，使細胞外鈣離子內流，促進細胞內膜島素的外排(Biochem Biophys.Res.Commun., 2005, 335 (I), 97-104.) ?
[0006]研究表明，游離脂肪酸對胰島β細胞功能的影響具有二面性:一方面短期急性作用可增強葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS);另一方面長期慢性游離脂肪酸水平升高，則會產生脂毒性，引起胰島β細胞功能障礙，甚至胰島β細胞凋亡。這種脂毒性在推動II型糖尿病的發生，發展中起到了重要的作用(Chin.J.Postgrad.Med.2007，30，66-73.)。
[0007]GPR40激動劑的發現和開發對那些因胰島素分泌能力不足的II型糖尿病的患者來說意義重大，GPR40激動劑能在高濃度葡萄糖存在的情況下，通過刺激胰島β細胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰島素分泌，進而降低血糖濃度，使血糖濃度保持在一個正常的范圍內。另一方面，因肥胖或高血脂的患者，GPR40拮抗劑可以阻斷因長期高濃度游離脂肪酸對胰島β細胞的刺激而產生的脂毒性，能消除胰島素抵抗，恢復胰島β細胞功能，從而降低II型糖尿病的發病風險。
[0008]雖然目前已有專利公開了作為GPR40受體激動劑或拮抗劑的化合物及其制備方法，如 W02003099793，W02004022551, W02004041266, W02004106276, W02005063725,W02005063729, W02005087710, W02005095338, W020060116 15, W02007013689,W02005086661, W02006127503, W02008065409, W02007033002, W02007106469,W02008030520, W02008030618, W02008130514, W02009111056, W02010045258，但還仍然未有藥物上市，并且現有的以GPR40為靶點的化合物還存在活性偏低等不足，因此非常需要具有更有效、更安全的GPR40激動劑研發上市。

【發明內容】

[0009]本發明所要解決的技術問題是提供了一種與現有技術完全不同的一種二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其制備方法、中間體和應用。本發明的二氫苯并呋喃類衍生物是一類對于GPR40非常有效的激動劑。
[0010]因此，本發明提供了一種如式I所示的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體；
【權利要求】
1.一種如式I所示的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體；
2.如權利要求1所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:上述通式(I)所示的化合物中， R1選自羥基； R2> R3和R4各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、烷基和烷氧基中的一種或多種； R2、R3和R4中至少有一個選自烷氧基或含有烷氧基的取代基； m 是 0，1，2 或 3 ; η 是 0，1，2，3 或 4 ;
P 是 0，1，2，3，4 或 5。
3.如權利要求1或2所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:當R2、R3和R4各自獨立地選自烷基時，所述的烷基為C1~C3烷基； 和/或，當R2、R3和R4各自獨立地選自烷氧基時，所述的烷氧基為C3~C6環烷氧基或C1-C3直鏈或支鏈烷氧基。
4.如權利要求3所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:當R2、R3和R4各自獨立地選自C3~C6環烷氧基時，所述的C3~C6環烷氧為環丙烷氧基、環戊烷氧基或環丁烷氧基。
5.如權利要求3所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:當R2、R3和R4各自獨立地選自C1~C3直鏈或支鏈烷氧基時，所述C1~C3直鏈或支鏈烷氧基為被C3~C6環烷氧基或C1~C3烷基磺酰基取代的C1~C3直鏈或支鏈烷氧基。
6.如權利要求1所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:所述的二氫苯并呋喃類衍生物I為如下式II所示的通式化合物:
7.如權利要求6所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:化合物II中，R1為羥基，R2為氫、鹵素或C 3~C6的環烷氧基,R3為C3~C6的環烷氧基；R4a和R4b獨立的為C1~C3的烷基或者C3~C6的環烷氧基，R4c為C4~C5環烷基或者取代的C1~C3烷基，取代的C1~C3烷基中的取代基為C3~C6環烷氧基或C1~C3烷基磺酰基，R4d為氫或鹵素。
8.如權利要求7所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:化合物II中，R2為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，化合物II中，R4d為氫或鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
9.如權利要求6所述的二氫苯并呋喃類衍生物、互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:所述的二氫苯并呋喃類衍生物II為如下所示的任一化合物:氣。
10.如權利要求1~9任一項所述的二氫苯并呋喃類衍生物的制備方法，其為如下任一方法: 方法一:當R1為被一個或多個選自烷基、環烷基或磺酰基所取代的羥基或氨基時，將化合物1-1和化合物1-D進行如下所示的親核取代反應，即可；
11.如下所示的任一中間體化合物；
12.一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的權利要求1~9任一項所述的二氫苯并呋喃類衍生物、其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，以及其藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。
13.如權利要求1~9任一項所述的二氫苯并呋喃類衍生物、其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，或者權利要求12所述的藥物組合物在制備G蛋白偶聯受體40激動劑中的應用。
14.如權利要求1~9任一項所述的二氫苯并呋喃類衍生物、其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，或者權利要求12所述的藥物組合物在治療和/或預防代謝病癥的藥物中的用途。
15.如權利要求14所述的二氫苯并呋喃類衍生物、其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其水合物，其藥學上可接受的鹽或其藥物前體，其特征在于:所述的代謝病癥為I型或II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖代謝病癥、代謝性酸中毒或酮中毒、糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜癥、肥胖癥、低血糖癥、高血壓、高胰島素血癥、胰島素過敏癥或胰島瘤。
【文檔編號】A61P3/04GK103524466SQ201210227590
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月3日 優先權日:2012年7月3日
【發明者】許祖盛, 張農, 吳添智, 錢蘇 申請人:上海昀怡健康管理咨詢有限公司