一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及依托泊苷的自微乳制劑及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。以依托泊苷為藥用活性成份，與適宜的乳化劑、助乳化劑和穩(wěn)定劑制成依托泊苷自微乳。
【專利說明】一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】[0002]依托泊苷(Etoposide)，為鬼白毒素的糖代謝產(chǎn)物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓撲異構(gòu)酶II，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)，發(fā)揮抗腫瘤效果。不同的濃度下，依托泊苷對細胞分裂的作用不同，高濃度≥10 μ g/mL)依托泊苷使進入有絲分裂期的細胞溶解，而低濃度(0.3~10 μ g/mL)時則抑制細胞進入有絲分裂的前期。依托泊苷主要用于治療肺癌、淋巴癌、急性白血病、睪丸癌，尤其是對早期擴散、預(yù)后惡劣的小細胞肺癌效果良好，是治療小細胞肺癌和睪丸癌的最強活性單體。由于依托泊苷為細胞毒性藥物，這使得該藥物的毒副作用也很大，其主要毒性為骨髓抑制，使嗜中性白細胞嚴重減少，血中濃度較高時還可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性。該藥物的療效及毒性與藥物濃度及作用時間有較強的相關(guān)性。
[0003]依托泊苷于1971年開始臨床試用，1983年獲美國FDA批準。由于具有明確的藥效和較低的副作用，WHO推薦將其作為一個常用的抗腫瘤藥物。目前，臨床上使用的有兩種劑型:注射液和口服軟膠囊。由于依托泊苷在水中溶解度極小，溶解速度慢，酸性條件下不穩(wěn)定，通常采用乙醇、聚乙二醇400等助溶劑制成注射劑，血管刺激性較大，且聚乙二醇易透過人紅細胞膜使紅細胞變性和溶血，易引起血壓下降或支氣管痙攣，甚至可致死亡；該注射液靜脈給藥時，只能用生理鹽水稀釋后盡可能及時使用，用藥前、用藥中應(yīng)觀察藥物是否透明，如果混濁沉淀，則不能使用。靜注時藥液不能外漏，以免引起局部壞死。同時由于本品易引起低血壓，注射速度盡可能要慢，至少30分鐘。
[0004]依托泊苷軟膠囊口服給藥在一定程度上可提高療效，但生物利用度只有50%，且個體差異較大。微乳作為口服藥物載體，可以增加疏水性藥物的溶解度，提高生物利用度；經(jīng)淋巴吸收，避免了首過效應(yīng)；減少藥物在體內(nèi)的酶解，促進大分子藥物在胃腸道的吸收等。自微乳給藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成的均一透明溶液，可作為疏水性、難吸收或易水解藥物的載體。通過將藥物包裹在油滴中，口服后遇體液在胃腸蠕動下自發(fā)分散形成0/W型微乳。該系統(tǒng)可通過提高藥物的溶解度，降低表面張力，形成易通過胃、腸壁的水化層，增加對腸道上皮細胞的穿透性等優(yōu)勢顯著提高藥物生物利用度。本發(fā)明提供一種依托泊苷自微乳制劑及其制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明是提供一種以依托泊苷為活性成份的自微乳制劑及其制備方法。所制備的依托泊苷自微乳遇到水環(huán)境時，自發(fā)分散形成0/W型微乳,所形成的微乳能夠在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定，發(fā)揮藥效。[0006]在本發(fā)明的自微乳制劑中，依托泊苷的濃度為20-30mg/ml。
[0007]在本發(fā)明的依托泊苷自微乳制劑中，還包括藥學上可接受的油相、乳化劑、助乳化劑和/或穩(wěn)定劑。
[0008]所述的油相為Capryol 90 (單辛酸丙二醇酯)、IPM (十四酸異丙酯)、IPP (十六酸異丙酯)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選Capryol 90。
[0009]所述的乳化劑為Cremophor RH40、Cremophor EL、Tween 80、Tween 20 中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選Cremophor RH40和Cremophor EL中的一種或兩種的混合物。
[0010]所述的助乳化劑為PEG 400、丙二醇、乙醇和Transcutol HP (二乙二醇單乙醚)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選PEG 400和Transcutol HP中的一種或兩種的混合物。
[0011]所述穩(wěn)定劑為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種的混合物。
[0012]本發(fā)明的依托泊苷自微乳制劑中，油相的比例為10%_30% (w/w)，乳化劑的比例為20%-40% (w/w)，助乳化劑的比例為20%-60% (w/w),穩(wěn)定劑的比例為0-3% (w/w)。
[0013]本發(fā)明提供的依托泊苷自微乳制劑按以下制備工藝制備:
[0014](I)將處方量的依托泊苷溶解于處方量的助乳化劑中；
[0015](2)在(I)中加入處方量的乳化劑和油相，混合均勻；
[0016](3)處方中含有穩(wěn)定劑時，將處方量的穩(wěn)定劑加入(2)中，溶解混合均勻，即得。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1 Capryol 90-Cremophor RH40_Transcutol HP 自微乳給藥系統(tǒng)的三相圖
[0018]A—空白自微乳的有效區(qū)域出一依托泊苷自微乳的有效區(qū)域
【具體實施方式】
[0019]下面的實施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0020]實施例1
[0021]以Capryol 90 為油相，以 RH40 (Cremophor RH40)為乳化劑，以 HP (TranscutolHP)為助乳化劑。將乳化劑與助乳化劑按重量比2:1、1:1、1:2混合均勻，再與油相按重量比 1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1 混勻，在 50r ?mirT1 攪拌下滴入預(yù)熱至 37。。的水中，觀察成微乳狀況。記錄不同比例混合系統(tǒng)的變化情況和狀態(tài)，并限定乳化劑的比例≤40%，助乳化劑的比例在40%以上，油相的比例在10%-30%之間，將這些配比數(shù)據(jù)繪制三元相圖，選出空白自微乳有效區(qū)域和依托泊苷自微乳化的有效區(qū)域，見圖1中陰影部分。
[0022]從圖1中B圖可知，選擇陰影部分區(qū)域內(nèi)的組分比例即可獲得依托泊苷濃度在20mg/ml的依托泊苷自微乳處方比例范圍。
[0023]實施例2
[0024]依托泊苷濃度為20mg/ml的依托泊苷自微乳處方(100ml)
[0025]
【權(quán)利要求】
1.一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于，包含依托泊苷、藥學上可接受的油相、乳化劑、助乳化劑和/或穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于依托泊苷的濃度為20_30mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于，所述的乳化劑為Cremophor RH40、Cremophor EL、Tween 80、Tween 20 中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選Cremophor RH40和Cremophor EL中的一種或兩種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于，所述的助乳化劑為PEG 400、丙二醇、乙醇和Transcutol HP (二乙二醇單乙醚)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選PEG 400和Transcutol HP中的一種或兩種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于，所述的油相為Capryol 90 (單辛酸丙二醇酯)、IPM (十四酸異丙酯)、IPP (十六酸異丙酯)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選Capryol 90。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選羥丙甲纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1一 6任一項所述的一種依托泊苷自微乳制劑，其特征在于，油相的比例為10%-30% (w/w)，乳化劑的比例為20%-40% (w/w)，助乳化劑的比例為20%-60% (w/w),穩(wěn)定劑的比例為0-3% (w/w)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1一 7任一項所述的一種依托泊苷自微乳制劑的制備方法，其特征在于，該方法按以下步驟進行: (1)將處方量的依托泊苷溶解于處方量的助乳化劑中； (2)在(I)中加入處方量的乳化劑和油相，混合均勻； (3)處方中含有穩(wěn)定劑時，將處方量的穩(wěn)定劑加入(2)中，溶解混合均勻，即得。
【文檔編號】A61K9/107GK103520100SQ201210228288
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月4日
【發(fā)明者】尹東東, 王杏林, 張俊偉, 楊志強, 宋麗明 申請人:天津藥物研究院