稠環(huán)噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式I表示的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其制備方法，包含該化合物的藥物組合物及其作為核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【專利說明】稠環(huán)噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其藥物組合物，其制備方法及其在預(yù)防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相關(guān)疾病中的用途。【背景技術(shù)】
[0002]1、PARP的結(jié)構(gòu)亞型和生物活性
[0003]PARP包括眾多的家族成員。其中PARP-1是最早發(fā)現(xiàn)的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細(xì)胞核酶，后來陸續(xù)分離出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrasel)、PARP_5b (tankyrase2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亞型。目前根據(jù)PARP-1的催化域的結(jié)構(gòu)已確認(rèn)了 18種具有潛在PARP活性的結(jié)構(gòu)亞型，其中PARP-1的結(jié)構(gòu)比較完整，包括三個主要的結(jié)構(gòu)域:N端的DNA結(jié)合域(DBD)，自身修飾域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)和DNA鏈斷裂敏感元件(NLS)，通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號，鋅指結(jié)構(gòu)就能與受損DNA部位結(jié)合并進(jìn)行修復(fù)。在PARP家族中，PARP-2與PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
[0004]2、PARP 與疾病
[0005]研究較為廣泛的PARP-1的生物學(xué)功能包括:I)修復(fù)DNA和維持基因組穩(wěn)定性。2)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平，調(diào)控有關(guān)蛋白的表達(dá)。3)影響復(fù)制和分化，參與維持端粒長度。4)調(diào)控細(xì)胞死亡及清除機(jī)體內(nèi)部受損細(xì)胞。因此，通過抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)機(jī)制，提高放療和化療對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，因而對腫瘤有治療作用。
[0006]雖然PARP具有DNA修復(fù)功能，但是當(dāng)DNA的損傷過度難以被修復(fù)時，PARP被過度激活，傾向于一種“自殺機(jī)制”而大量消耗底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使細(xì)胞能量耗竭，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制之一。并且PARP抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中顯示出確實(shí)有效。因此，PARP抑制劑對于各種缺血性疾病和神經(jīng)退行性疾病有治療作用。
[0007]3、PARP 抑制劑
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+為模板進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)PARP-1的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結(jié)合。供給域與NAD+結(jié)合，此部位還可以分成三個亞結(jié)合域，分別為煙酰胺-核糖結(jié)合部位(NI site)、磷酸結(jié)合部位(PH site)和腺苷-核糖結(jié)合部位(AD site)。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI site相互作用，競爭性抑制NAD+的，因此與煙酰胺的結(jié)構(gòu)具有相似性，如阿斯利康制藥公司開發(fā)的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉬、卡鉬、紫杉醇等藥物聯(lián)用治療卵巢癌、乳腺癌和實(shí)體瘤的研究中顯示了良好的開發(fā)前景，目前正處于II期臨床階段。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一類如下通式I表示的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族環(huán)、取代或未取代的C6-C8芳環(huán)、取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-6元雜環(huán)，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳環(huán)；其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氣基； X為氫、鹵素、羥基或者氰基； m和η各自獨(dú)立地為O、I和2中的任一整數(shù)，條件是m+n=2 ； G、D和E各自獨(dú)立地為CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或鹵代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烴基，C6-C8芳基，含有1-3個選自N、0和S原子的4-6元雜環(huán)基，含有1-3個選自N、0和S原子的5_7元雜芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元橋環(huán)基，-C(=0)-R, -C(=0)0-R, _C(=0)NH_R或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6鏈烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳環(huán)；其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； X為氫、鹵素、羥基或者氰基； m和η各自獨(dú)立地為O、I和2中的任一整數(shù)，條件是m+n=2 ； G、D和E各自獨(dú)立地為CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或鹵代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元橋環(huán)基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4鏈烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基·、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，通式I表示的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物為如下通式Π、ΙΙΙ或IV表示的苯并噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫、鹵素、羥基或者氰基； G、D和E各自獨(dú)立地為CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或鹵代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烴基，C6-C8芳基，含有1-3個選自N、0和S原子的4-6元雜環(huán)基，含有1-3個選自N、0和S原子的5_7元雜芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元橋環(huán)基，-C(=0)-R, -C(=0)0-R, _C(=0)NH_R或者 _S (=0) 2-r ；
其中，R為氫，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6鏈烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫、鹵素、羥基或者氰基； G、D和E中至少一個為NH，其余為CH2，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或鹵代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，含有1_3個選自N、O和S原子的5-7元雜芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元橋環(huán)基，-C(=0)-R，-C(=0)0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6鏈烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為氫、鹵素、羥基或者氰基； G、D和E中至少一個為NH，其余為CH2，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或鹵代苯基取代的C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C2-C4炔基，C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，含有1_3個選自N、O和S原子的5-7元雜芳基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元橋環(huán)基，-C(=0)-R，-C(=0)0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4鏈烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烴基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、O和S原子的4-6元雜環(huán)基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，X為氫、鹵素、羥基或者氰基； G、D和E中的一個為NH，其余為CH2，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或氟代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元橋環(huán)基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的4-6元雜環(huán)基，或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S原子的5-7元雜芳基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中， X為鹵素； G、D和E中的一個為NH，其余為CH2，其中，G、D和E非必需地分別被以下取代基所取代:未取代或?qū)Ψ交〈腃1-C4烷基，8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3，3，1]辛烷-3-基，-C (=0) -R, -C (=0) O-R，-C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R為氫，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的環(huán)丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的四氫吡咯基，取代或未取代的哌啶基，或者取代或未取代的哌嗪基；其中，所述取代的取代基選自鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、甲氧基乙基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或鹵素取代的苯基、未取代或甲基取代的哌啶基和未取代或甲基取代的哌嗪基。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其中，所述稠環(huán)噠嗪酮類化合物為下列化合物之一: 化合物結(jié)構(gòu)

11.一種制備權(quán)利要求1所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物的方法，所述方法包括如下步驟: 將原料S(Ieq)和胺
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物作為核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關(guān)疾病為缺血性的疾病、神經(jīng)退行性疾病或癌癥。
14.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的稠環(huán)噠嗪酮類化合物或其異構(gòu)體或其藥劑學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，并可任選進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】A61K31/502GK103570722SQ201210251601
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月19日
【發(fā)明者】張翱, 繆澤鴻, 葉娜, 宦霞娟, 宋子蘭, 陳川惠子, 陳奕, 丁健 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所