噠嗪酮類化合物、其制備方法、藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發明屬于藥物化學領域。具體而言，本發明涉及一種如下通式I所示的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其在制備酪氨酸激酶抑制劑，特別是c-Met抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為c-Met抑制劑可用于預防和/或治療與c-Met異常相關的腫瘤疾病。
【專利說明】噠嗪酮類化合物、其制備方法、藥物組合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學領域。具體而言，本發明涉及一類新型噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其在制備酪氨酸激酶抑制劑，特別是C-Met抑制劑中的用途。該類化合物或其藥物組合物作為酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為C-Met抑制劑可用于預防和/或治療與C-Met異常相關的腫瘤疾病。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤嚴重威脅著人類的生存和健康，對惡性腫瘤的預防和/或治療是一個世界性難題。目前，已有大量的抗腫瘤靶點被發現，其中蛋白酪氨酸激酶已成為一類具有良好前景的抗腫瘤靶點。
[0003]受體型蛋白酪氨酸激酶C-Met是肝細胞生長因子受體(HGFR)，由MET原癌基因編碼。C-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達且和預后差緊密相關，如肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、神經膠質瘤等。成熟的C-Met由一條胞外的α鏈(50KDa)和跨膜的β鏈(145K Da，將含激酶區的胞內段錨定在細胞膜上)組成異二聚體的結構而發揮功能。目前發現，HGF是c-Met受體位移的配體。c-Met通過與其配體HGF/SF相互作用或者通過其他途徑激活胞內段的酪氨酸激酶，誘導細胞增殖、侵襲、遷移，抑制細胞凋亡，促進血管生成，在腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用，已經成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。
[0004]Amgen公司在美國專利申請公開第2008/0280917A1號中曾報道了一類以噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮為母核的c-Met抑制劑，該發明的技術特征在于，噠嗪酮6位均為碳連接的芳基，如苯基等。并且，該專利并未詳細考察引入親水基團對該類化合物的影響。
[0005]中國發明專利申請第CN201110087884.5號報道了一類以6-雜原子連接的的噠嗪
酮類化合物，通式如下所示:
[0006]
【權利要求】
1.一種如下通式I所示的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物:
2.根據權利要求1所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， X1和X2各自獨立地為CH或CR6 ； L1為未取代的或被鹵素取代的C1-C8直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代； M存在或不存在，存在時為-O-、-NH-, -S-、-S (O)-或-S (O) 2-； A存在或不存在，存在時為苯基，或者含有1-3個選自N、O和S原子的5-6元雜芳基，并且A為苯基時，X3為N，A不為苯基時，X3為N或CH ;
R1 為 H、F、Cl、Br、COOL1R' CONHL1R' OL1R 或 NHL1R, R2 和 R4 為 H，且 R3 為 F、Cl 或 Br ; R5和R6各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、CHO、C00R、COL2R, COOL2R, CONHL2R,0L2R、NHL2R 或 L2R ； 其中 L2為未取代的或被鹵素取代的C1-C8直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2為環上含有選自O和N中的I至2個雜原子的5-7元雜環基；或者L3為6-10元二價芳基或含有1-2個選自N和O原子的5_10元二價雜芳基； R為H ;F ;未取代的或取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、未取代的或被C1-C2直鏈或支鏈烷基取代的氨基、和未取代的或被C1-C3直鏈或支鏈烷基取代的含有1-2個選自N和O原子的不飽和5-6元雜環基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的羥基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的氨基；甲氧羰基；甲酰胺基；羧基；未取代的或被鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈烷酰基；或者含有1-3個選自N、O和S原子的6-10元飽和或不飽和的未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、喊嚷基、批略烷基、嗎琳基、喊唳基、鹵素、氣基或羥基取代的雜環基或芳雜環基。
3.根據權利要求2所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，
X1 為 CH 或 CR6，且 X2 為 CH ; L1為未取代的或被鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代； M存在或不存在，存在時為-O-或-NH-； A存在或不存在，存在時為苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基，并且A為苯基時，X3為N，A不為苯基時，X3為N或CH ;
R1、R2 和 R4 為 H，且 R3 為 F、Cl 或 Br ; R5和R6各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、CH0、C00R、C0L2R、C0NHL2R、0L2R、NHL2R或 L2R; 其中 L2為未取代的或被鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O或N原子所替代；或者L2為亞吡咯烷基，亞哌嗪基，亞哌啶基，亞苯基、亞吡啶基，亞嘧啶基或者亞吡唑基； R為H ;F ;未取代的或取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、氣基、二甲氣基、嗎琳基、甲基喊嚷基、喊唳基和氣雜環戍烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的羥基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；吡嗪基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；咪唑基；吡唑基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；1，2，3-三氮唑基；1，2，4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧雜二氮唑基；嗎啉基；哌嗪基；哌啶基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3-氟吡咯烷基；3_羥基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-異丙基哌嗪基；N-環丙基哌嗪基；2-甲基嗎啉基；3-甲基嗎啉基；4-哌啶基哌嗪基；4-羥基哌啶基；4_氨基哌啶基；3_羥基哌啶基；3_氨基哌啶基；4_哌啶基哌啶基；環庚胺基；高哌嗪基；N-甲基高哌嗪基；吲哚基；苯并呋喃基；喹啉基；苯并吡唑基；或者苯并咪唑基。
4.根據權利要求1所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通 式I所示的化合物為下述化合物之一:
5.根據權利要求4所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，
在通式 ΙΙ-al 至 I1-a3、I1-all 至 I1-a31、II_bl 至 I1-b3、II_bll 至 II_b31 和 I1-cl至I1-c2中， R7為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、cho、CookcoliI^conhl1R或L1R ； R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、OL2R或L2R ； 其中L1為未取代的或被鹵素取代的C1-C5直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代； L2為未取代的或被鹵素取代的C1-C5直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；以及 R為H ;F;未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的羥基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的氨基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1,2, 3-三氮唑基；1，2，4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧雜二氮唑基；嗎啉基；2_甲基嗎啉基；3-甲基嗎啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-異丙基哌嗪基；N-環丙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羥基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_哌啶基哌嗪基；4_羥基哌啶基；4_氨基哌啶基；3_羥基哌啶基；3_氨基哌啶基；4-哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基。
6.根據權利要求5所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， R為H;未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的羥基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的氨基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三氮唑基；.1，2，4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧雜二氮唑基；嗎啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羥基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_羥基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
7.根據權利要求4所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， 在通式 ΙΙ-dl 至 I1-d3 和 ΙΙ-dll 至 II_d31 中， R7為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、cho、CookcoliI^conhl1R或L1R ； R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、OL2R或L2R ； 其中L1為未取代的或被鹵素取代的C1-C5直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代； L2為未取代的或被鹵素取代的C1-C5直鏈或支鏈亞烷基，所述亞烷基除了主鏈兩端的碳原子之外的碳原子都可被O原子所替代；或者L2為亞吡咯烷基，亞哌嗪基，亞哌啶基，亞苯基、亞吡啶基，亞嘧啶基或者亞吡唑基；以及 R為H ;F ;未取代的或取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、氣基、二甲氣基、嗎琳基、甲基喊嚷基、喊唳基和氣雜環戍烷基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的羥基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；吡啶基；吡嗪基；咪唑基；吡唑基；1，2，3-三氮唑基；.1,2,4-三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧雜二氮唑基；嗎啉基；2-甲基嗎啉基；3-甲基嗎啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；N-異丙基哌嗪基；N-環丙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羥基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_哌啶基哌嗪基；4_羥基哌啶基；4_氨基哌啶基；3_羥基哌啶基；3_氨基哌啶基；4_哌啶基哌啶基；高哌嗪基；或者N-甲基高哌嗪基。
8.根據權利要求7所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中， R為H ;未取代的或取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基，所述取代的取代基選自鹵素、羥基、氨基、二甲氨基、嗎啉-1-基、4-甲基哌嗪基和氮雜環戊烷-1-基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的羥基；未取代的或被甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基取代的氨基；乙酰基；三氟乙酰基；咪唑基；吡唑基；1，2，3_三氮唑基；1，2，4_三氮唑基；四氮唑基；1，2，4-氧雜二氮唑基；嗎啉基；哌嗪基；N-甲基哌嗪基；N-乙基哌嗪基；吡咯烷基；2_氟吡咯烷基；3_氟吡咯烷基；3_羥基吡咯烷基；3_氨基吡咯烷基；哌啶基；4_羥基哌啶基；或者4-氨基哌啶基。
9.根據權利要求1所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，其中，通式I所示的化合物選自下列化合物:
10.權利要求1-9中任一項所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物作為C-Met抑制劑在制備用于預防和/或治療與C-Met異常相關的腫瘤疾病藥物中的用途。
11.一種藥物組合物，特別是C-Met抑制劑，其包含治療有效量的選自權利要求1-9中任一項所述的噠嗪酮類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物，并任選包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】A61P15/00GK103664895SQ201310306863
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年7月19日 優先權日:2012年8月28日
【發明者】胡有洪, 耿美玉, 邢唯強, 丁健, 艾菁 申請人:中國科學院上海藥物研究所