專利名稱：固體藥物劑型的制作方法
固體藥物劑型 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?200480024748. X”，發(fā)明名稱為“固體藥物劑型”的發(fā)明專利申
請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)涉及包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑的固體藥物劑型，及其制備方法。引起獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病毒是已知的，其具有多個(gè)名稱，包括T-淋巴細(xì)胞病毒III (HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或AIDS-相關(guān)病毒(ARV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。截至到目前，已經(jīng)確認(rèn)了兩個(gè)不同的家族，即HIV-I和HIV-2。反轉(zhuǎn)錄病毒的生命周期中重要的通路之一是天冬氨酸蛋白酶酶解多聚蛋白前體。 例如在HIV病毒中，gag-pol蛋白被HIV蛋白酶酶解。用天冬氨酸蛋白酶對(duì)前體多聚蛋白的正確加工方法需要組裝感染性病毒體，因此使天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的有吸引性靶標(biāo)。尤其是對(duì)HIV的治療，HIV蛋白酶是有吸引性的靶標(biāo)。藥物的口服劑型的可能有效性的一個(gè)量度是劑型口服后觀測(cè)到的生物利用度。當(dāng)口服施用時(shí)，多種因素可影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、通過胃腸道的藥物吸收、劑量強(qiáng)度和首過效應(yīng)。水溶性是這些因素中最重要的一個(gè)。遺憾的是，HIV蛋白酶抑制化合物一般都具有水溶性差的特點(diǎn)。出于多種原因,例如患者依從性和掩蔽味道,固體劑型通常優(yōu)于液體劑型。然而在大多數(shù)實(shí)例中，藥物的口服固體劑型比藥物的口服溶液提供更低的生物利用度。已經(jīng)嘗試通過形成藥物的固溶體來改善固體劑型所提供的生物利用度。術(shù)語“固溶體”定義為藥物以分子型分散于基質(zhì)中各處的固態(tài)系統(tǒng)，這樣該系統(tǒng)在物理和化學(xué)上各處一致或類似。固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)楫?dāng)與液體介質(zhì)例如胃液接觸時(shí)，其中的各組分易于形成液體溶液。易于溶解可至少部分借助于下述事實(shí)來自固溶體的組分的溶解所需要的能量低于來自晶體或微晶固相的組分的溶解所需要的能量。然而，如果藥物在消化道中吸收較慢，從固溶體中釋放的藥物可導(dǎo)致在胃腸道的水流體中形成高度過飽和和沉淀。存在研制用于HIV蛋白抑制劑的改善的口服固體劑型的持續(xù)的需要，該固體劑型應(yīng)具有適宜的口服生物利用度和穩(wěn)定性，并且不需要高載體容積。本發(fā)明提供了一種固體藥物劑型，其包括至少一種HIV蛋白酶抑制劑在至少一種可藥用水溶性聚合物和至少一種可藥用表面活性劑中的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用水溶性聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)為至少約50°C。術(shù)語“固體分散體”定義為包含至少兩種組分的固態(tài)(相對(duì)于液態(tài)和氣態(tài))體系，其中一種組分均勻的分散于另外一種或多種組分中。例如，活性成分或活性成分的組合分散于包含可藥用水溶性聚合物和可藥用表面活性劑的基質(zhì)中。術(shù)語“固體分散體”包括一個(gè)相分散于另一個(gè)相中的具有小顆粒的系統(tǒng)，顆粒的直徑一般小于I μ η。當(dāng)組分的所述分散體是各處化學(xué)和物理上一致或均勻的或由一個(gè)相組成(如熱力學(xué)所定義)的系統(tǒng)時(shí)，這樣的固體分散體稱作“固溶體”或“玻璃態(tài)溶液”。玻璃態(tài)溶液是均勻的玻璃態(tài)系統(tǒng)，其中溶質(zhì)溶于玻璃態(tài)溶劑中。Hiv蛋白酶抑制劑的玻璃態(tài)溶液和固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這些系統(tǒng)不包含任何大量的晶體態(tài)或微晶體態(tài)的活性成分，其通過熱分析(DSC)或X-射線衍射分析(WAXS)證實(shí)。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物劑型包含占劑型總重量約5至約30 % (優(yōu)選占劑型總重量約10至約25% )的HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合、占劑型總重量約50至約85% (優(yōu)選占劑型總重量約60至約80% )的水溶性聚合物(或這些聚合物的任意組合)、占劑型總重量約2至約20% (優(yōu)選占劑型總重量約3至約15% )的表面活性劑(或表面活性劑的組合)和占劑型總重量約O至約15%的添加劑。適宜用于本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制性化合物包括，但不限于(2S，3S，5S)-5-(N-(N_((N-甲基-N_((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)_氨基)_氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；(25，35，55)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基_3_羥基-5_[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378 ;洛匹那韋)； N- (2 (R)-羥基-I⑶-茚滿基)-2 (R)-苯基甲基_4⑶-羥基_5_ (I- (4_ (3_吡啶基甲基)-2 (S)-N' _(叔丁基甲酰氨基)_哌嗪基))_戊酰胺(印地那韋)；N-叔丁基-十氫-2- [2 (R)-羥基-4-苯基_3⑶-[[N- (2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]丁基]_(4aS，8aS)_異喹啉-3 (S)-甲酰胺(沙奎那韋)；5 (S)-Boc-氨基_4(S)_羥基_6_苯基-2 (R)苯基甲基已酰基-(L) -Val-(L) -Phe-嗎啉 _4_ 基酰胺；I-萘氧基乙酰基-β -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3_氨基_2_羥基_4_ 丁?；?I，3_噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧基乙酰基-β -甲硫基-Ala- (2S，3S) _3_氨基_2_羥基_4_ 丁?；?I，3-噻唑炊-4-叔丁基酰胺；[IS-[IR- (R-)，2S*] ] -N1 [3_[ [ [ (I，I- 二甲基乙基)氨基]羰基](2_ 甲基丙基)氨基]_2_輕基-1-(苯基甲基)丙基]-2_[ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；安瑞那韋(VX-478)；DMP-323 ;DMP_450 ;AG1343(奈非那韋);阿扎那韋(BMS232，632)；替拉那韋；帕利那韋；TMC-114 ；R0033-4649 ；福沙那韋(GW433908)；P-1946 ；BMS186, 318 ;SC_55389a ；BILA1096BS ;和 U-140690 或它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，利托那韋(AbbottLaboratories, Abbott Park, IL, USA)是一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法公開于美國專利5，542，206和5，648，497中，將其公開的內(nèi)容在此引入作為參考。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種其中所述HIV蛋白酶抑制劑是利托那韋或利托那韋與至少一種其它HIV抑制劑的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC為至少約9 μ g. h/ml/100mgo
在另一個(gè)實(shí)施方案中，洛匹那韋(AbbottLaboratories, Abbott Park, IL, USA)是一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法公開于美國專利申請(qǐng)5，914，332中，將其公開的內(nèi)容在此引入作為參考。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種其中所述HIV蛋白酶抑制劑是洛匹那韋或洛匹那韋與至少一種其它HIV抑制劑的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC為至少約20 μ g. h/ml/100mg (優(yōu)選至少約22. 5 μ g. h/ml/100mg,最優(yōu)選為至少約35 μ g. h/ml/100mg)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，那非那韋甲磺酸鹽(由位于La Jolla, CA的AgouronPharmaceuticals, Inc.以商品名Viracept銷售)是一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。本發(fā)明制劑顯示了以可達(dá)到高AUC、可達(dá)到高Cmax (最大血漿濃度)和低Tmax (到達(dá)最大血漿濃度的時(shí)間)為特征的釋放和吸收特性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中所述HIV蛋白酶抑制劑是利托那韋和洛匹那韋的組合物的劑型，所述劑型在狗中顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC為至 少約9μ g. h/ml/100mg,顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)的AUC為至少約20 μ g. h/ml/100mg(優(yōu)選至少約 22. 5 μ g. h/ml/100mg,最優(yōu)選至少約 35 μ g. h/ml/100mg)。術(shù)語“AUC”是指“曲線下面積”，使用其常規(guī)含義，即，如從O至24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積，其中已經(jīng)對(duì)非禁食狀態(tài)下的狗(小獵犬)口服施用本發(fā)明的劑型?！胺墙碃顟B(tài)”是指在試驗(yàn)前和整個(gè)試驗(yàn)期間，狗接受營養(yǎng)平衡的每日定量配給食物。AUC具有濃度乘以時(shí)間的單位。一旦確定了試驗(yàn)濃度-時(shí)間點(diǎn)，即可方便的計(jì)算AUC，例如通過計(jì)算機(jī)程序或通過梯形法計(jì)算。本文所有的AUC數(shù)據(jù)都劑量調(diào)節(jié)至IOOmg劑量水平。為了本文的目的，在劑量范圍內(nèi)測(cè)量AUC，其中AUC隨劑量成比例增加。給狗分別施用50mg利托那韋或200mg洛匹那韋，被視作適于測(cè)定本文使用的AUC值。根據(jù)本發(fā)明的劑型，其特征在于良好的穩(wěn)定性和尤其是對(duì)活性成分的再結(jié)晶或分解作用顯示了高抵抗性。因此，在40°C和75%濕度下保存6周(例如當(dāng)保存于不含干燥劑的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)后，根據(jù)本發(fā)明的劑型通常不顯示任何結(jié)晶跡象(如通過DSC或WAXS分析證明)，并包含最初活性成分含量的至少約98% (如通過HPLC分析證明)。如本文所用的術(shù)語“可藥用表面活性劑”是指可藥用非離子性表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型包含至少一種親水親油平衡(HLB)值為約4至約10，優(yōu)選約7至約9的表面活性劑。HLB 系統(tǒng)(Fiedler, H. B.，Encylopedia of Excipients, 5thed.，Aulendorf ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))是表面活性劑的數(shù)值屬性，親脂性物質(zhì)獲得低HLB值，而親水性物質(zhì)獲得高HLB值。具有HLB值約4至約10的表面活性劑適宜用于本發(fā)明，其包括，例如，但不限于聚氧乙烯烷基醚類，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚類，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯⑶壬基苯基醚、聚氧乙烯⑷壬基苯基醚、聚氧乙烯⑶辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯類，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200 二月桂酸酯、PEG-300 二月桂酸酯、PEG-400 二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯、PEG-300 二油酸酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol );
蔗糖脂肪酸酯類，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或脫水山梨醇脂肪酸單酯類，例如脫水山梨醇單月桂酸酯(Span 20)、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Span 40)或脫水山梨醇硬脂酸酯，或一種或多種它們的混合物。優(yōu)選脫水山梨醇單脂肪酸酯，特別優(yōu)選脫水山梨醇單月桂酸酯和脫水山梨醇單棕櫚酸酯。除了 HLB值為約4約10的表面活性劑，劑型可包含另外的可藥用表面活性劑例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物類，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL;BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯例如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60);或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例 如 Poloxamer 124、
Poloxamer 188 > Poloxamer 237、Poloxamer 388 > Poloxamer 407 (BASFWyandotte Corp.);或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween 20)o當(dāng)使用這些另外的表面活性劑時(shí)，HLB值為約4至約10的表面活性劑一般占所用表面活性劑總重量的至少約50%重量,優(yōu)選至少約60%重量。本發(fā)明所使用的水溶性聚合物具有至少50°C，優(yōu)選至少約60°C，最優(yōu)選約80°C至約180°C的Tg。有機(jī)聚合物的Tg值的測(cè)量方法描述于“Introduction to Physical PolymerScience” 第二版，L. H. Sperling 主編，John ffiley&Sons, Inc.于 1992 年出版。Tg 值可計(jì)算為由組成聚合物的每一單獨(dú)單體衍生的均聚物的Tg值的加權(quán)和，即Tg = Σ WiXi,其中W是單體i在有機(jī)聚合物中重量百分比，X是由單體i衍生的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可得自“聚合物手冊(cè)(PolymerHandbook) ”第二版，J. Brandrup 和 E. H. Immergut 主編，Johnffiley&Sons, Inc.于 1975 年出版。具有如上定義的Tg的水溶性聚合物允許用于固體分散體的制備，該固體分散體具有機(jī)械穩(wěn)定性，以及在正常溫度范圍內(nèi)充分的溫度穩(wěn)定性，以使固體分散體無需進(jìn)一步處理就可用作劑型，或只需少量的壓片助劑即可壓制成片劑。包含于劑型中的水溶性聚合物是這樣的聚合物，當(dāng)于20°C以2% (w/v)溶于水溶液時(shí)，其優(yōu)選具有約I至約5000mPa. s，更優(yōu)選約I至700mPa. s.，最優(yōu)選約5至約IOOmPa.s的表觀粘度。適宜用于本發(fā)明的水溶性聚合物包括，但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺類的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，纖維素酯類和纖維素醚類，尤其是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素類，尤其是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素類，尤其是羥丙甲基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素酯類或琥珀酸纖維素酯類，尤其是鄰苯二甲酸醋酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，琥珀酸羥丙甲基纖維素或醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素；高分子聚氧化乙烯類，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，聚丙烯酸酯類和聚甲基丙烯酸酯類，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酚甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2- 二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)，聚丙烯酰胺類，醋酸乙烯酯聚合物類，例如乙酸乙烯酯和丁烯酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯(也稱作部分皂化的“聚乙烯醇”)，聚乙烯醇，

寡糖和多糖類，例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或它們的一種或多種的混合物。當(dāng)中，優(yōu)選N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物是以共聚物重量計(jì)約60%的N-乙烯吡咯烷酮和以共聚物重量計(jì)約40%的醋酸乙烯酯的共聚物。本發(fā)明的劑型可包含至少一種常規(guī)的添加劑，例如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、增量劑(填充劑)和崩解劑。一般而言，添加劑占劑型重量的約O. 01-15%重量。根據(jù)本發(fā)明，可使用多種方法制備固體劑型。這些方法包括制備在水溶性聚合物和表面活性劑的基質(zhì)中的HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合的固溶體，以及成形為所需要的片劑形式。另外，固溶體產(chǎn)品可再細(xì)分為顆粒，例如通過研磨或碾磨，以及將顆粒再壓制成片。 現(xiàn)有的制備固溶體的多種方法包括熔化擠出、噴霧干燥和蒸發(fā)溶液，優(yōu)選熔化擠出。熔化擠出方法包含的步驟有制備HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合、水溶性聚合物和表面活性劑的均勻熔化物，和冷卻熔化物直至其固化。“熔化”是指轉(zhuǎn)化為液體或似橡膠狀態(tài)，其中可能一種組分均勻包埋于其它組分中。一般，一種組分熔化，其它組分溶于熔化物中，因而形成溶液。熔化通常涉及加熱高于水溶性聚合物的軟化點(diǎn)。熔化物的制備可通過多種方法來發(fā)生。在熔化物形成之前、形成期間或形成之后可進(jìn)行組分的混合。例如，首先進(jìn)行組分的混合，然后熔化或同時(shí)混合和熔化。通常，熔化是均勻的以有效的分散活性成分。而且，也可以先熔化水溶性聚合物然后混合和勻化活性成分。通常，熔化溫度為約70至約250°C，優(yōu)選約80至約180 °C，最優(yōu)選約100至約140。。?；钚猿煞挚梢云渥陨硇问絹硎褂?，或以在適宜溶劑中的溶液或分散體來使用，適宜的溶劑例如醇類、脂族烴類或酯類?？墒褂玫牧硪环N溶劑是液體二氧化碳。在制備熔化物時(shí)除去溶劑，例如蒸發(fā)。熔化物中可包含多種添加劑，例如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如膠態(tài)二氧化硅、潤滑劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、穩(wěn)定劑例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、對(duì)抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。熔化和/或混合可在用于該目的的常規(guī)裝置中進(jìn)行。特別適合的是擠壓機(jī)和捏和機(jī)。適宜的擠壓機(jī)包括單螺桿擠壓機(jī)、嚙合螺桿擠壓機(jī)或其它多螺桿擠壓機(jī)，優(yōu)選雙螺桿擠壓機(jī)，其可以順轉(zhuǎn)或逆轉(zhuǎn)，并任選地裝有捏和盤。應(yīng)當(dāng)理解，工作溫度也將由擠壓機(jī)類型或所使用的擠壓機(jī)的構(gòu)造類型來決定。在擠壓機(jī)中組分的熔化、混合和溶解所需要的部分能量可通過加熱元件來提供。然而，擠壓機(jī)中材料的摩擦和剪切也可給混合物提供大量的能量，并幫助組分均勻熔化物的形成。熔化程度從糊狀到粘稠狀。擠出物的成型通常是通過在它們的表面帶有兩個(gè)能相互匹配的凹陷的反旋轉(zhuǎn)滾筒的壓延機(jī)來進(jìn)行的。寬范圍的片劑形式可通過使用帶有不同凹陷形式的滾筒來獲得。另外，在固化前(熱切)或固化后(冷切)擠出物可切成塊。任選地，所得固溶體產(chǎn)品是碾磨或研磨成顆粒。然后顆?？杀粔嚎s。壓縮是指包含顆粒的粉末在高壓下變得稠密以獲得具有低孔隙率的致密物(例如片劑)的過程。粉末的壓縮通常是在壓片機(jī)中進(jìn)行，更具體的是在兩移動(dòng)沖頭之間的鋼沖模中進(jìn)行。當(dāng)本發(fā)明的固體劑型包含多于一種的HIV蛋白酶抑制劑的組合(或HIV蛋白酶抑制劑與一種或多種其它活性成分的組合)時(shí)，分別制備單獨(dú)活性成分的固溶體產(chǎn)品，并在壓制前混合碾磨或研磨的產(chǎn)品當(dāng)然是可能的。優(yōu)選地，在壓制顆粒中使用的至少一種添加劑選自流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑 (填充劑)和潤滑劑。崩解劑促進(jìn)壓制物在胃中快速崩解，并保持釋放出的顆粒彼此分隔。適宜的崩解劑是交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適宜的增量劑(也稱作“填充劑”)選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicell )、硅酸鹽，尤其是二氧化硅、氧化鎂、滑石粉、馬鈴薯淀粉或玉米淀粉、異麥芽糖(isomalt)、聚乙烯醇。適宜的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑選自高分散性二氧化硅(Avicell )和動(dòng)物或植物脂肪或蠟。在壓制顆粒中優(yōu)選使用潤滑劑。適宜的潤滑劑選自聚乙二醇(例如分子量為1000至6000)、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉等?？墒褂枚喾N其它添加劑，例如染料如偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)顏料如氧化鋁或二氧化鈦、或天然來源的染料；穩(wěn)定劑例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、自由劑清除劑、對(duì)抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。本發(fā)明的劑型可以以包含幾層的劑型來提供，例如層壓片或多層片。它們可處于開放或封閉的形式?！胺忾]劑型”是指其中一層完全被至少一層其它層包圍的劑型。多層劑型其優(yōu)點(diǎn)在于可加工互不相容的兩種活性組分，或者可控制活性成分的釋放特性。例如，其使得通過在外層中的一層包含的活性成分來提供最初劑量，和在內(nèi)層包含的活性成分的來提供維持劑量成為可能。多層片類型可通過壓制兩層或更多層顆粒來產(chǎn)生。另外，多層劑型可通過已知的“共擠出”的方法來制備。實(shí)質(zhì)上，該方法包括如上面所解釋的至少兩種不同熔化物組合物的制備，以及將這些熔化組合物置于聯(lián)合共擠出沖模中。共擠出沖模的形狀取決于所要的藥物形狀。例如，具有平坦模隙的沖模(稱作槽沖模)和具有環(huán)狀裂縫的沖模是適宜的。為了便于哺乳動(dòng)物攝取這樣的劑型，賦予劑型以適宜的形狀是有利的。因此可方便吞咽的大片劑在形狀上優(yōu)選伸長型(elongated)的而不是圓形。片劑上的膜包衣還有助于可吞咽的舒適性。膜包衣也可改善味道和提供精致的外觀。如果需要，膜包衣可以是腸溶包衣。膜包衣通常包含聚合成膜材料，例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，膜包衣還可包含增塑劑如聚乙二醇、表面活性劑例如Tween 類型，以及任選的顏料例如二氧化鈦或鐵氧化物。膜包衣也可包含作為抗粘劑的滑石粉。膜包衣占劑型重量的小于約5%。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率取決于具體患者受治療的具體病癥、年齡、體重和一般身體情況，和個(gè)體服用的其它藥物。下面的表I顯示了用于聯(lián)合給藥利托那韋/洛匹那韋的本發(fā)明的示范性組合物，數(shù)值為重量％。表I
權(quán)利要求
1.制備固體藥物劑型的方法，所述方法包括將熔化物固化，所述熔化物包含至少ー種HIV蛋白酶抑制劑、至少ー種可藥用水溶性聚合物和至少ー種可藥用表面活性劑，其中姆一所述至少一種可藥用水溶性聚合物具有至少50°C的Tg。
2.制備固體劑型的方法，所述方法包括將熔化物固化，所述熔化物包含 利托那韋和洛匹那韋， 具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑，和 具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述固化的熔化物包含固體分散體，所述固體分散體包含 利托那韋和洛匹那韋， 表面活性劑，和 水溶性聚合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述固化的熔化物包含玻璃態(tài)溶液或固溶體，所述玻璃態(tài)溶液或固溶體包含 利托那韋和洛匹那韋， 表面活性劑，和 水溶性聚合物。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶性聚合物是N-こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的共聚物，并且所述表面活性劑是脫水山梨醇單脂肪酸酷。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶性聚合物是共聚維酮，并且所述表面活性劑是脫水山梨醇單月桂酸酷。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶性聚合物占固化的熔化物重量的50至85%，并且所述表面活性劑占固化的熔化物重量的2至20%。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶性聚合物選自N-こ烯基內(nèi)酰胺的均聚物、N-こ烯基內(nèi)酰胺的共聚物、纖維素酷、纖維素醚、聚環(huán)氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酷、聚丙烯酰胺、聚こ烯醇、醋酸こ烯酯聚合物、寡糖和多糖，并且其中所述表面活性劑選自聚氧こ烯烷基醚、聚氧こ烯烷基芳基醚、聚こニ醇脂肪酸酷、亞烷基ニ醇脂肪酸單酯、蔗糖脂肪酸酷和脫水山梨醇脂肪酸單酷。
9.權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶性聚合物選自N-こ烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-こ烯基吡咯烷酮和こ酸こ烯酯的共聚物、N-こ烯基吡咯烷酮和丙酸こ烯酯的共聚物、聚こ烯吡咯烷酮、甲基纖維素、こ基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙甲基纖維素、鄰苯ニ甲酸纖維素、琥珀酸纖維素、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、鄰苯ニ甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸羥丙甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素、聚氧化こ烯、聚氧化丙烯、環(huán)氧こ烷與環(huán)氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸こ酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酷/甲基丙烯酸2-ニ甲氨基こ酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酷)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酷)、こ酸こ烯酯和丁烯酸的共聚物、部分水解的聚醋酸こ烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，并且其中所述表面活性劑選自聚氧こ烯(3)月桂基醚、聚氧こ烯(5)鯨蠟基醚、聚氧こ烯(2)硬脂基醚、聚氧こ烯(5)硬脂基醚、聚氧こ烯(2)壬基苯基醚、聚氧こ烯(3)壬基苯基醚、聚氧こ烯(4)壬基苯基醚、聚氧こ烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酷、PEG-200 二月桂酸酷、PEG-300 ニ月桂酸酯、PEG-400 二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯、PEG-300 二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯和脫水山梨醇硬脂酸酯。
10.權(quán)利要求2的方法，其中所述熔化物具有100°C至140°C的溫度。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述熔化物是在擠壓機(jī)中制備的。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述熔化物是在雙螺桿擠壓機(jī)中制備的。
13.權(quán)利要求6的方法，其中所述熔化物具有100°C至140°C的溫度，并且是在雙螺桿擠壓機(jī)中制備的。
14.權(quán)利要求2的方法，所述方法還包括 將固化的熔化物碾磨成顆粒， 將所述顆粒與至少一種添加劑壓制成片，和 用膜包衣對(duì)所述片劑包衣，以制備所述劑型， 其中所述添加劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑或潤滑劑。
15.權(quán)利要求6的方法，所述方法還包括 將固化的熔化物碾磨成顆粒， 將所述顆粒與至少一種添加劑壓制成片，和 用膜包衣對(duì)所述片劑包衣，以制備所述劑型， 其中所述添加劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑或潤滑劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述利托那韋和洛匹那韋占所述劑型重量的5%至30%，所述水溶性聚合物占所述劑型重量的50 %至85 %，并且所述表面活性劑占所述劑型重量的2%至20%。
17.制備固體劑型的方法，所述方法包括 將熔化物固化， 將固化的熔化物碾磨成顆粒， 將所述顆粒與至少一種添加劑壓制成片，和 用膜包衣對(duì)所述片劑包衣，以制備所述固體劑型， 其中所述熔化物包含⑴利托那韋和洛匹那韋，⑵具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑或者具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑的組合，和(3)具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物或者具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物的組合，并且其中所述添加劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑或潤滑劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述固化的熔化物包含4.17%重量的利托那韋，16. 67%重量的洛匹那韋，71. 16%重量的共聚維酮，7. O %重量的脫水山梨醇單月桂酸酯和1.0%重量的膠態(tài)二氧化硅。
19.制備固體劑型的方法，所述方法包括 將第一熔化物和第二熔化物固化， 將固化的第一和第二熔化物碾磨成顆粒， 將所述顆粒與至少一種添加劑壓制成片，和 用膜包衣對(duì)所述片劑包衣，以制備所述固體劑型， 其中所述第一熔化物包含(I)利托那韋，(2)具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑或者具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑的組合，和(3)具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物或者具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物的組合， 其中所述第二熔化物包含(I)洛匹那韋，(2)具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑或者具有4至10的HLB值的可藥用表面活性劑的組合，和(3)具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物或者具有至少50°C的Tg的可藥用水溶性聚合物的組合，并且其中所述添加劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、増量劑或潤滑剤。
20.治療HIV感染的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的患者固體藥物劑型，其中所述劑型包含至少ー種HIV蛋白酶抑制劑在至少ー種可藥用水溶性聚合物和至少ー種可藥用表面活性劑中的固體分散體，每一所述至少一種可藥用水溶性聚合物具有至少50°C的Tg0
全文摘要
公開了對(duì)于HIV蛋白酶抑制劑可提供改善的口服生物利用度的固體藥物劑型。具體而言，該劑型包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑和至少一種可藥用水溶性聚合物和至少一種可藥用表面活性劑的固體分散體，所述可藥用水溶性聚合物具有至少約50℃的Tg。優(yōu)選地，可藥用表面活性劑具有約4至約10的HLB值。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102764244SQ201210259739
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者B·利波德, G·德恩德爾, J·布雷坦巴奇, J·羅森伯格, L·阿拉尼, S·格霍舒, U·雷恩霍德 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司