陶扎色替在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的用途
【專利摘要】本發明公開了陶扎色替及其類似化合物或其可藥用鹽的新用途，所述新用途為在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的用途。所述陶扎色替及其類似化合物或其可藥用鹽可以制備成普通制劑和長效制劑。上述制劑治療缺血性腦損傷能夠達到作用顯著，無毒副作用的效果。
【專利說明】陶扎色替在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種治療缺血性腦損傷的藥物的用途，具體涉及陶扎色替及其類似化合物或其可藥用鹽在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]缺血性腦損傷是臨床上的常見病，該病的特點是產生原因較多，臨床應用的藥物也很多，但是大多數藥物發揮的治療效果比較微弱，所以亟需一種非常有效地治療缺血性腦損傷的藥物。
[0003]缺血性腦損傷大致可分為腦梗塞，腦栓塞以及缺血性腦卒中等疾病。這些疾病在我國的發病率、致殘率和死亡率都很高。其中，腦梗塞指因腦部血液循環障礙，缺血以及缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。腦栓塞是指因異常的固態、液態、氣態物體沿血循環進入腦動脈系統，引起動脈管腔閉塞，導致該動脈供血區局部腦組織壞死，臨床上表現為偏癱、偏身麻木、講話不清等突然發生的局源性神經功能缺損癥狀。缺血性腦卒中是指由于腦組織局部動脈血流灌注減少或突然完全中斷，造成該供血區域內腦組織細胞缺血缺氧壞死，進而出現相應腦組織功能受損等表現。
[0004]缺血性腦損傷是一個及其復雜的病理生理過程，近年來研究發現，腦血流中斷使腦細胞產生損傷是一個快速的級聯反應，這個級聯反應包括諸多環節，如細胞酸中毒、細胞內鈣離子失調、能量代謝障礙、興奮性氨基酸釋放增加、相關凋亡基因被激活、產生大量的自由基等等，缺血性腦損傷的病因是多因素的。
[0005]目前，臨床常用的治療缺血性腦損傷的藥物主要分為以下幾類:
[0006]一、抗血小板藥物的治療
[0007]常用的藥物有阿司匹林、噻`氯匹定、氯吡格雷等。目前阿司匹林用于急性腦梗塞的預防已經在臨床上廣泛應用，但是使用阿司匹林的時候，由于患者的個體差異，不同患者對其敏感程度不同，因此在劑量選擇上比較麻煩，為了避免不良反應，在用藥過程中需要監測血小板等生理指標，非常繁瑣。而且在將此藥用于治療而不是預防的時候無法顯其在預防中的良好作用，阿司匹林還會出現皮疹，胃腸道等不良反應。
[0008]二、抗凝藥物的治療
[0009]抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素鈣、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等。目前多采用低分子肝素鈣進行治療，由于其具有較強的抗Xa因子能力，進而發揮抗凝作用，生物利用度較高，用于治療急性腦梗塞。可以改善患者的高凝狀態，可以改善支循環從而挽救半暗區瀕死腦細胞并有報道說可以部分改善神經功能。盡管急性期抗凝治療已應用在臨床很多年，但療效一般且由于其副作用可引起全身性出血而一直存在爭議。鑒于此，對大多數急性缺血性腦卒中患者，無法用此藥早期進行抗凝治療，而對于少數特殊患者的抗凝治療，需在謹慎評估風險后慎重選擇使用。
[0010]三、溶栓藥物的治療
[0011 ] 溶栓治療是目前恢復血流最重要的措施，重組組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥。有報道稱，缺血性腦卒中發病3小時內應用重組組織型纖溶酶原激活劑，可以減少患者死亡及嚴重殘疾的危險性。但是實際臨床效果來看，此類藥物除療效一般以及出血風險外，還有部分病人出現血管源性水腫引起呼吸道部分梗阻。
[0012]四、降纖藥物的治療
[0013]血漿纖維蛋白原含量增多，是增加血漿粘度和全血粘度的主要影響因素。主要降纖藥物有國產降纖酶、日本東菱克栓酶(巴曲酶)等。巴曲酶國內已應用多年，積累了一定的臨床經驗，研究結果顯示巴曲酶治療急性腦梗塞有一定療效，可降低纖維蛋白原水平，但療效一般，亦有出血傾向。應用降纖酶可有效地降低腦梗死患者血液中纖維蛋白原水平，從而改善腦功能，并減少卒中的反復發作，但是為了維系療效需在發病6小時內使用，而且依然有出血傾向，而且并不是對每個患者都有效。 [0014]五、神經細胞功能復活劑的治療
[0015]此類藥物品種繁雜，治療通路繁冗不詳，很多機理無法解析，各種神經保護劑特異性較強，針對性很強，效果反應不一，并且此類藥物的脂溶性不好，且分子較大，因此多數很難通過人體內存在的血腦屏障，藥物的作用較難到達其受體，所以這些藥物對神經保護效果有限。此類藥物大致有以下幾種:(I)神經營養因子類藥物，包括神經生長因子、腦衍生神經營養因子、堿性成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子、轉化生長因子等；(2)興奮性氨基酸受體拮抗劑及谷氨酸釋放抑制劑，其中非特異性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑:包括美金剛、右美沙芬、阿替加奈等；競爭性NMDA受體拮抗劑:美托洛爾、五氯酚鈉等；a-氨基羧甲基噁唑丙酸(AMPA)突觸受體拮抗劑:苯妥英鈉、拉莫三嗪、羅比唑等；
(3)神經節苷脂GMl是一種可抑制興奮性氨基酸受體過度激活的拮抗劑；(4) Y-氨基丁酸(GABA)受體激動劑GABA是哺乳類動物中樞神經系統中的一種抑制性氨基酸遞質。GABA受體激動劑中的異丙酚和咪達唑侖被認為有一定的神經保護作用；(5)胞二磷膽堿是卵磷脂合成的輔酶，其通過磷脂的合成從而改善腦功能，恢復缺血造成的部分膜結構；(6) —些氨基酸和一些小的分子肽，可進入腦細胞增加腦營養，改善腦代謝；(7)甲氯芬酯可以調節腦細胞代謝，興奮部分處于抑制狀態的腦細胞；(8)細胞色素C是一種細胞呼吸的激活劑，廣泛應用在腦保護上；(9)烯丙三嗪或是阿嗎堿以及類似物，可部分增加血氧含量，有一定的改善大腦供氧和活化腦細胞代謝的作用。
[0016]六、抗氧化劑與自由基清除劑的治療
[0017]目前有學者認為由于腦梗死后組織缺氧及缺血，造成生物化學代謝紊亂。由于細胞膜磷脂酶的激活以及不飽和脂肪酸的氧化加速，所以形成了很多自由基。這類藥物有胞二磷膽堿、褪黑激素、雌激素、維生素E、維生素C、輔酶Q10、氟美松、別嘌呤醇、尼唑芬諾、甘露醇等，這些藥物均可一定程度地減少自由基的產生和清除自由基對神經元的損害。在治療腦梗死時運用這些藥物有些效果，但是目前由于自由基可引起的關于核酸、透明脂肪酸、細胞膜、線粒體發生變化的機理不是很明確，因此該類藥物多用于輔助治療，目前臨床應用時也未見顯著療效。
[0018]七、鈣離子拮抗劑的治療
[0019]常用藥物有尼莫地平、尼卡地平和西比靈等。腦缺血時細胞膜去極化，鈣離子進入缺血的神經元及平滑肌內使諸如磷脂酶、蛋白酶、核酸酶等被激活產生一系列有害的酶反應過程。但是由于此類藥物需頻繁給藥，有效藥物濃度不易保持，因此鈣拮抗劑在擴張腦血管，增加腦血流以及調劑神經元活性的效果并未如想象中的好。
[0020]八、抑制腦炎癥的治療
[0021]在缺血性腦損傷時，白介素-1 (IL-1)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a)等過度表達，激活血管內皮細胞造成炎癥，白細胞聚集并釋放黏附分子以及毒性代謝產物，促進梗死灶的形成。因此抑制炎癥因子是減輕缺血性腦損傷的治療方法之一，但是效果不是很明顯，且由于缺血性腦損傷產生原因較多，此類藥物只對一小部分受眾有效。具體用藥例如抗黏附分子單克隆抗體、抗細胞因子抗體、IL-1拮抗劑、他汀類藥物、一氧化氮合酶(NOS)抑制劑、Rho激酶抑制劑(通過一氧化氮介導的抑制劑)等均是通過抑制炎癥反應來發揮作用的。
[0022]九、中藥療法的治療
[0023]通過黃芪、川芎嗪、當歸、人參、絞股藍、銀杏葉等提取物對缺血性腦損傷進行治療，有一定療效，被許多人采用，但是治療效果有限，多被用于輔助治療。
[0024]總體看來，雖然目前臨床治療種藥物很多，但是有效者甚少，而且每一種藥物僅僅可能針對一小部分受眾有效，而且作用機理不明確，需頻繁給藥，藥物特異性強，副作用也較多，有造成出血的可能，亦或有對消化道及腎功能等不良反應。因此急需推出一種新型的治療藥物和更持續長久并提高藥效的給藥形式。
[0025]本發明人意外地發現陶扎色替及其結構類似的化合物在治療缺血性腦損傷上有意想不到的效果。陶扎色替(英文:Tozasertib ;化學名稱:N_[4_[[4_(4_甲基-1-哌嗪基)-6-[(5_甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]環丙烷甲酰胺；別名:MK 0457或VX 680，是近年來發現的一種抗腫瘤藥物，目前對于陶扎色替類化合物治療缺血性腦損傷尚無報道。

【發明內容】

[0026]本發明提供了陶扎色替類化合物或`其可藥用鹽在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的新用途。
[0027]本發明還提供了新的治療缺血性腦損傷的普通制劑和緩釋長效制劑。
[0028]本發明的技術方案如下:
[0029]一種式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的用途，其特征在于所述式(I)化合物結構如下:
[0030]
【權利要求】
1.一種式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備治療缺血性腦損傷的藥物中的用途，其特征在于所述式(I)化合物結構如下:
2.權利要求1的用途，其特征在于:所述的脂族基選自烷基或環烷基。
3.權利要求1的用途，其特征在于Rl選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、叔丁基、環丁基或環戊基。
4.權利要求1或3的用途，其特征在于R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、叔丁基、環丁基或環戊基。
5.權利要求4的用途，其特征在于R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、叔丁基、環丁基或環戊基。
6.權利要求1的用途，其特征在于式(I)化合物選自下列化合物:⑷N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_2_嘧啶基]硫]苯基]環丙烷甲酰胺，結構式如下:
7.權利要求1-6中任一項的用途，其特征在于將式(I)化合物或其可藥用鹽制備成各種常用的制劑，包括:普通制劑、長效緩釋制劑。
8.權利要求7的用途，所述的普通制劑為片劑、粉針劑或膠囊劑等，優選粉針劑；所述長效緩釋制劑為納米粒制劑、微球制劑、水凝膠制劑、聚乙二醇修飾制劑或脂質體形式的制劑，優選納米粒制劑、微球制劑或脂質體制劑。
9.權利要求8的用途，所述的納米粒或微球制劑中包括高聚物，所述高聚物選自:聚乳酸羥基乙酸、聚酸酐、聚乙烯醇、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸樹脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一種或多種，或選自所述高聚物的不同單體之間的共聚物。
10.權利要求8的用途，所述脂質體制劑制備時采用的膜材包括卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、膽固醇、腦磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、磷脂酰絲胺酸、磷脂酰肌醇、神經鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷酸酯、二肉豆酰卵磷月旨、硬脂酰胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸等包括天然或合成的磷脂、類脂或其組合。
11.權利要求9的用途，所述的高聚物選自:乳酸-羥基乙酸共聚物、乳酸-羥基乙酸-乙二醇共聚物、聚乙交酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、十八烷二酸酐-乙二醇嵌段共聚物、聚羥基丁酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚馬來酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、殼聚糖、聚醚砜、纖維素、葡聚糖、海藻酸鹽、右旋糖酐、透明質酸、明膠、泊洛沙姆、纖維蛋白原、白蛋白或膠原蛋白等中的一種或多種。
【文檔編號】A61K31/506GK103622967SQ201210303266
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月24日 優先權日:2012年8月24日
【發明者】常輝, 李勱 申請人:常輝