一種含類葉牡丹的總皂苷和總生物堿的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】一種含類葉牡丹的總皂苷和總生物堿藥物組合物，其有效成分是類葉牡丹的總生物堿和總皂苷，類葉牡丹總生物堿與總皂苷的質量比例為1∶10-1∶100。本發明將類葉牡丹的總皂苷類成分與總生物堿類成分有機地組合起來，共同發揮“祛風除濕、抗炎鎮痛”的功效。實驗證明，該組合物對抗非特異性和特異性炎癥模型具有抑制作用，且具有較強的鎮痛作用。能夠顯著提高RA大鼠滑膜細胞的凋亡率，從而阻止關節的進一步破壞，有效治療類風濕性關節炎，具有較好的抗炎和免疫調節作用。而且生物堿與皂苷類化合物合用具有協同增效作用。不同與以飲片配伍為基礎的中藥復方，該組合物的化學成分比較明確，超過50％的化學成分可以獲得準確的定性和定量，因此易于進行質量控制，能夠滿足現代制藥工業的要求。
【專利說明】一種含類葉牡丹的總皂苷和總生物堿的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種含類葉牡丹的總皂苷和總生物堿的藥物組合物，該藥物組合物含有一定比例的類葉牡丹總生物堿和類葉牡丹總皂苷，主要用于治療風濕及類風濕性疾病，同時組合應用具有減毒增效作用。
【背景技術】
[0002]多年的臨床實踐表明，中西醫結合防治風濕及類風濕性疾病療效肯定，中藥在減輕患者癥狀，改善免疫功能和機體狀況，提高患者生存質量等方面效果顯著。但是，以往的抗風濕及類風濕性中藥多數由大復方構成，在實際生產中難以滿足藥品“安全、有效、質量穩定”的要求；而中藥活性單體或者單一的藥材提取物又失去了中藥多途徑、多靶點整合調節的特點，難以取得令人滿意的療效。因此，需要開發療效確切、化學組成相對簡單的活性組分配伍中藥，使之能夠適應現代醫藥工業和藥物評價體系的要求。
[0003]類葉牡丹(Radix et Rhizoma Leonticis)為小檗科紅毛七屬植物紅毛七Caulophyllum robustum Maxim.的根狀莖及根,具有抗炎、鎮痛、抑菌及抗腫瘤等多種藥理作用。該物種為中國植物圖譜數據庫收錄的有毒植物，其毒性為小鼠腹腔注射根莖的水、乙醇和乙醚提取物1000mg/kg，出現活動減少，共濟失調，驚厥死亡。類葉牡丹的毒性主要來自其所含的生物堿類成分包括木蘭堿、塔斯品堿、甲基金雀花堿、d-羽扇豆堿等，這些成分也是其抗炎鎮痛作用的主要成分。另外，類葉牡丹中還含有大量皂苷類成分，包括葳嚴仙皂苷A、B、C、D、E等，皂苷類成分具有較強的抗炎作用，但不具有鎮痛作用。
[0004]類葉牡丹的總皂苷組分和總生物堿組分均有抗炎作用，鎮痛的有效組分是總生物堿提取物，總皂苷組分單獨使用鎮痛作用不明顯，而總皂苷組分與總生物堿組分混合使用的鎮痛效果明顯優于單獨使用總生物堿組分，提示類葉牡丹中總生物堿和總皂苷在鎮痛方面可能具有協同作用。同時也提示在用于鎮痛的中藥配伍上，用含有總皂苷組分和總生物堿組分的中藥配伍可能有增效作用，并可減低生物堿的用量，使其在安全范圍內，達到避免生物堿毒副作用的目的。

【發明內容】

[0005]本發明的目的在于提供一種含類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物，其特征是:有效成分是類葉牡丹總生物堿和總皂苷，類葉牡丹總生物堿和總皂苷的質量比為1: 10 ~1: 100。
[0006]本發明提供的藥物組合物與藥物允許的賦形劑或敷料制備成藥物制劑，制劑形式為液體制劑或固體制劑。
[0007]類葉牡丹總皂苷和總生物堿可以采用相關領域技術人員了解的各種方法制備獲得，包括化學合成和生物轉化方法。
[0008]所述的藥物組合物，含有木蘭堿，塔斯品堿和甲基金雀花堿，其含量范圍為5-20%，這些化合物也可以通過化學合成或生物轉化的途徑獲得；含有葳嚴仙皂苷A、葳嚴仙皂苷B、葳嚴仙皂苷C、葳嚴仙皂苷D、葳嚴仙皂苷G、3-0-a-L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷-28-0-13-D-吡喃葡萄糖-(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷、常春藤皂苷元-28-0-a-L-吡喃鼠李糖-(I — 4) — β -D-吡喃葡萄糖(I — 6) - β -D-吡喃葡萄糖苷，常春藤皂苷元-3_0-13-D-吡喃葡萄糖-(I — 3)-a-L-吡喃阿拉伯糖苷、3-0- β -D-吡喃葡萄糖- (I — 3)-a -L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷元一28-0-a -L-吡喃鼠李糖-(I — 4) — β -D-吡喃葡萄糖苷、3-0- β -D-吡喃葡萄糖-(I — 2) [ β -D-吡喃葡萄糖-(I — 3) ] - a -L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷元--28-0- a -L-吡喃鼠李糖-(I — 4) —β-D-吡喃葡萄糖-(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷)、3-0-13-D-吡喃葡萄糖-(I — 2) - a -L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷元-28-0-a-L-吡喃鼠李糖-(I — 4) —β-D-吡喃葡萄糖-(1- 6)-β-?-吡喃葡萄糖-(I — 4)-a-L-吡喃鼠李糖-(I — 4) —β-D-吡喃葡萄糖-(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷、齊墩果酸-3-0-β-D-吡喃葡萄糖-(I — 2)-a-L-吡喃阿拉伯糖苷、3-0-13_D-吡喃葡萄糖-(I — 2)-a-L-吡喃阿拉伯糖-齊墩果酸皂苷元-28-0-a-L-吡喃鼠李糖-(I — 4) — β -D-吡喃葡萄糖(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷、3-0-β-D-吡喃葡萄糖-(I — 3)-a-L-吡喃阿拉伯糖-齊墩果酸皂苷元-28-0-a-L-吡喃鼠李糖-(I — 4) — β -D-吡喃葡萄糖(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷、刺囊酸-3-0-β-D-吡喃葡萄糖-(I — 2)-a-L-吡喃阿拉伯糖苷，3-0-β -D-吡喃葡萄糖- (I — 2) - a -L-吡喃阿拉伯糖-刺囊酸皂-28-0-a-L-吡喃鼠李糖-(I — 4) —β-D-吡喃葡萄糖-(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷，3-0-13-D-吡喃葡萄糖-(I — 2)-β-?-吡喃葡萄糖-(I — 6)-β-?-吡喃葡萄糖苷、3-0-β-D-吡喃葡萄糖-(I — 2) [ β -D-吡喃葡萄糖-(I — 3)]-a-L-吡喃阿拉伯糖-刺囊酸皂苷元-28-0- a -L-吡喃鼠李糖-(I — 4) — β -D-吡喃葡萄糖-(I — 6) - β -D-吡喃葡萄糖苷等，其含量范圍為10-70%，這些化合物也可以通過化學合成或生物轉化的途徑獲得。
[0009]本發明的另一個目的是提 供該組合物在治療風濕或者類風濕性疾病藥物中的應用。該組合物也可與其他藥物組合，在制備治療風濕或者類風濕性疾病輔助藥物中的應用。
[0010]本發明將類葉牡丹的總皂苷類成分與總生物堿類成分有機地組合起來，共同發揮“祛風除濕、抗炎鎮痛”的功效。實驗證明，該組合物對抗非特異性和特異性炎癥模型具有抑制作用，且具有較強的鎮痛作用。能夠顯著提高RA大鼠滑膜細胞的凋亡率，從而阻止關節的進一步破壞，有效治療類風濕性關節炎，具有較好的抗炎和免疫調節作用。而且生物堿與皂苷類化合物合用具有協同增效作用。不同與以飲片配伍為基礎的中藥復方，該組合物的化學成分比較明確，超過50%的化學成分可以獲得準確的定性和定量，因此易于進行質量控制，能夠滿足現代制藥工業的要求。
【具體實施方式】
[0011]為了更好地理解本發明，結合以下實施例作進一步的說明。
[0012]實施例1
[0013]取類葉牡丹藥材粗粉，以適量50%的乙醇加熱回流提取藥材，提取液冷卻過夜后過濾，濾液濃縮上DlOl大孔吸附樹脂，先用水沖洗，然后用30-70%的乙醇沖洗，洗脫物濃縮、冷凍干燥即得。采用HPLC-ELSD法對提取物進行檢測，分析條件是AgilentExtend-C18，流動相為H2O-CH3CN,水相在30min內從70%線性降低至10%;ELSD參數:漂移管溫度105°C，載氣流速2.7L/min ;分別以葳嚴仙皂苷B，D，G、1nticinD、類葉牡丹苷D，塔斯品堿、甲基金雀花堿為檢測成分，采用外標法測定其含量。其中葳嚴仙皂苷B，D，G的含量分別為1%，9%，27%，lonticin D的含量為5%，類葉牡丹苷D的含量為8%。塔斯品堿、甲基金雀花堿含量分別為0.2%，0.3%。
[0014]實施例2組合物I (類葉牡丹總堿:類葉牡丹總皂苷=I: 40)鎮痛作用實驗將痛域值篩選合格的雌性小鼠，隨機分組，禁食6h后，其中3組分別灌胃不同劑量的總提取物，一組灌胃等量的生理鹽水，一組灌胃去痛片，另三組分別灌胃1%。總生物堿、4%總皂苷、0.5%。總生物堿與2%總皂苷的混合物給藥劑量。測定給藥前、給藥后0.5、1、2、3及4h小鼠的痛閾值，超過60s按60s計算。實驗結果見表1。
[0015]表1類葉牡丹供試品對小鼠熱板鎮痛實驗的影響
[0016]
【權利要求】
1.一種含類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物，其特征是:有效成分是類葉牡丹總生物堿和總皂苷，類葉牡丹總生物堿和總皂苷的質量比為1: 10~1: 100。
2.根據權利要求1所述的一種類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物，其特征是:類葉牡丹總生物堿與總皂苷的質量比為1: 10~1: 40。
3.根據權利要求1或2所述的一種含類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物，其特征是:該組合物與藥物允許的賦形劑或敷料制備成藥物制劑，制劑形式為液體制劑或固體制劑。
4.根據權利要求3所述的一種含類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物其特征是:所述藥物制劑的給藥形式為口服給藥或注射給藥。
5.根據權利要求1所述的一種含類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物在制備治療風濕及類風濕性疾病的藥物中的應用。
6.根據權利要求1所述的一種類葉牡丹總生物堿和總皂苷的藥物組合物，其特征是:該組合物與其他藥物組合，在制備治療風濕及類風濕性疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K36/29GK103655663SQ201210332553
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月11日 優先權日:2012年9月11日
【發明者】匡海學, 李國玉, 呂邵娃, 王秋紅, 夏永剛 申請人:匡海學