專利名稱：一種治療哮喘類、肺部疾病的藥物顆粒的制備和吸入式復方氣霧劑的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、支氣管痙攣、肺氣腫、嬰兒哮喘急性發作等癥狀的藥物顆粒的制備和一種吸入式復方氣霧劑的制備方法。
背景技術：
肺吸入藥物目前認為是治療哮喘、COPD等肺部疾病和多種周身性免疫疾病行之有效的一個治療方法。一般認為，肺吸入方式的藥物能否有效通過肺部傳遞，得到最大的生物利用度，取決于藥物顆粒的大小以及藥物的分散性能。現在應用較多的機械研磨法制備的顆粒在1(Γ50μπι，粒徑分布寬，容易粘結等不足，無法解決提高利用度的問題。處于試驗室研發階段的噴霧干燥法可以制備達到要求的藥物顆粒，大小在5 μ m以下，但是由于高溫操 作，活性物質容易失活。其他方法如凍干法等也有影響活性物質穩定或藥物顆粒溶劑難以除盡等問題。新的更適合于產業化的藥物顆粒的制造方法，一直是學術界和工業界的一個關注熱點。目前以最為典型的沙丁胺醇的肺吸入藥物為例，最好的吸收率為35%，而目前在中國市場有中國制造的同類產品吸收率實際上低于這個數值。如何提高同類藥物的生物利用度和減少藥物顆粒太大造成的不良影響，成為工業界非常關注的一個熱點。超臨界流體結晶技術近年來被認為是非常有前景的納米材料制造的新途徑，機理是利用超臨界流體特有的高膨脹能力、有機溶劑萃取能力以及超臨界流體的反萃取能力，通過溫度和壓力的調節來制備超細微粒。在超臨界條件下，降低壓力可以導致飽和的產生，而且可以達到高的過飽和速率，固體溶質可以從超臨界溶液中結晶出來。近些年超臨界流體介入的快速膨脹工藝、氣體抗溶劑法等超臨界流體結晶法，因為能夠更為準確的控制結晶過程，能夠生產出粒徑很小、大小均勻的細微粒子，在新材料制備方面的應用受到研究者的重視。目前市場應用比較多的沙丁胺醇混懸氣霧劑、硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨組成的復方氣霧制劑，是支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、肺氣腫患者的一個良好選擇。因為混懸液中藥物顆粒的粒徑和分散度有欠理想，一般吸收率最高也只有30%左右。沙丁胺醇是選擇性β 2受體激動劑能選擇性激動支氣管平滑肌的β 2受體，對心臟的βI受體的激動作用較弱，選擇性激動支氣管平滑肌上β 2受體，松馳支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣，對支氣管擴張作用強，對心臟β I受體作用弱，是較為安全，最常用的平喘藥。不良反應是通常偶有惡心，神經系統興奮性增高，震顫，心率增快或心悸；該藥的缺點是久用易產生耐藥性。國內外的部分臨床表明布地奈德聯合沙丁胺醇聯合霧化吸入時，一方面可因支氣管舒張作用，增加激素進入支氣管樹的藥量，另一方面使激素受體活化，β 2受體的敏感性增強，使患者在治療早期的療效顯著提高，起到協同作用。另外兩藥聯合霧化吸入治療的優點尚在于同時置于一個霧化裝置中，可減少患者治療的吸入次數，使用更方便，從而增加了患者的依從性。布地奈德聯合沙丁胺醇霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重，在治療早期療效顯著，病情迅速改善。該藥聯合沙丁胺醇同時霧化吸入在治療早期更顯優勢，可更加即時改善病情，減輕或緩解臨床癥狀，易于被患者接受。但上述霧化治療方案治療必須借助于特殊的霧化裝置才能實現，隨身攜帶并不方便，尤其是對于出門工作、上學、旅游的人群。目前研究表明，能夠制備理想藥物顆粒的技術是制備納米混懸氣霧劑的關鍵。對于上述藥物也是如此。例如布地奈德藥物，由于其溶解性差，故生物利用度很低。為改善生物利用度，阿斯利康公司將其制成了干粉吸入劑。然而，由于個人吸氣量的差異，在劑量控制方面，干粉吸入劑不如氣霧劑，尤其是兒童和老年患者更是難以保證足夠量的藥物吸入。新近開發的布地奈德納米混懸劑是一個改進。等劑量給予布地奈德納米混懸型氣霧劑后，肺部吸收的藥物量顯著增加。這是因為納米混懸劑對黏膜組織有好的黏附性，不易被清除，而且由于藥物溶出速率的增加而使藥物更易于被組織吸收；同時，患者對布地奈德納米混懸型氣霧劑有更好的順應性。該劑型的活性成分僅涉及布地奈德，若在一種劑型中要涉及復方活性成分，仍需本領域的技術人員進一步研發。且若是復方劑型如何成功制得所述劑型并控制顆粒大小，也是本領域技術人員需要克服一個難點
發明內容
·
因此，本發明的一個目的在于，通過超臨界流體結晶技術成功提供上述治療哮喘類、肺部疾病的藥物顆粒的制備方法；其所制得的藥物顆粒可顯著提高肺部藥物的沉積量，從而提升藥物的轉遞效率。本發明的另一目的在于提供了一種治療哮喘類、肺部疾病的吸入式復方氣霧劑，其含有上述制得的藥物顆粒；提高了藥物的吸收效率。本發明的藥物顆粒的制備，包括下列步驟I)將活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的鹽類化合物的一種、布地奈德，以及非活性組分環糊精、多糖、聚乳酸的一種或多種溶解在有機溶劑中形成溶液；所述有機溶劑可溶于超臨界狀態的液體中；2)使I)步所得的溶液與處于超臨界狀態的流體接觸，以超臨界狀態的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，從而使得非活性組分沉積在活性組分上，形成包覆但不聚集的固體顆料；超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件為超臨界流體為二氧化碳超臨界流體的壓力在IOMPa與50MPa之間，優選12_35MPa，溫度在30° C與50° C之間，優選30-35° C ;超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和220mL/min之間，優選180-220mL/min ;所述溶液通過高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間，優選lmL/min。3)實行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒；或者是所述I)中將活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇鹽類化合物的一種和非活性組分包含環糊精、多糖類、聚乳酸類的一種或多種溶解在有機溶劑中形成溶液；將布地奈德溶解在與上述相同或不同的另外一種有機溶劑形成另一種溶液；上述有機溶劑均可溶于超臨界狀態的液體中；—將上述兩種溶液從不同的閥口與超臨界流體接觸；其它步驟同上。所述環糊精為α、β、Y -環糊精、由3-6個乙氧基鏈改性的環糊精衍生物的一種或幾種的混合物。聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們衍生物。多糖為幾丁質、幾丁質寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。所述的抗氧化劑包括但不限于無水亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。所述有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜其中一種或兩種以上，優選溶劑為乙醇。所述I)所得的溶液中加入助溶劑，可以是甲醇、水、丙酮、二甲亞砜、乙二醇其中一種或兩種以上。由上述制備方法所得的藥物顆粒可進一步制得復方氣霧劑，其制備包括以下步驟 將制備好的所述的藥物顆粒加入拋射劑或包含拋射劑、助溶劑、增稠劑在內的組分構成的混合物混合。上述氣霧劑還可任選地加入有賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑一種或多種。本發明所述的復方氣霧劑中藥物顆粒的制備是通過超臨界流體結晶技術的工藝得到，在超臨界流體狀態下得到的藥物顆粒外覆有環糊精、多糖類、聚乳酸類的一種或多種形成的外層。本發明的藥物顆粒大小控制在O. 2 3μπι之間，顆粒沒有形成聚集，具有良好的分散性能和穩定性，且由于制粒是采用本發明所述的超臨界流體結晶技術完成，顆粒中殘留的溶劑非常少，達到國家藥監局的要求。通過本發明的方法得到的所述藥物顆粒在由拋射劑等組成的氣霧劑混懸液中，具有良好的分散性能和穩定性。由于外覆非活性組分采用了可具有促進吸收、緩釋控釋的一些材料如聚乳酸、環糊精等，可以可選的實現活性成分的延遲釋放等功能，本發明吸入復合氣霧劑比治療同類疾病的其他氣霧劑產品相比，藥物的半衰期更長，藥效更為穩定和持續。所述方法得到的藥物顆粒也可以制成粉霧劑，以干燥粉的形式用于治療所述的疾病。本發明可很大程度的解決了藥物吸收度不高的問題。由于本發明的藥物顆粒和復方氣霧劑的兩種活性成分的相互補充作用，可極大程度上降低用藥量的同時，減少了單獨用藥時的多種副作用，較少了耐藥性。本發明提供一種具有治療成年、幼小支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、支氣管痙攣、肺氣腫、嬰兒哮喘急性發作等癥狀的組合物，這個由左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的鹽類化合物的一種與布地奈德通過超臨界流體結晶技術得到納米級的組合物，可以克服現有技術的一些缺點，制成定量吸入式的氣霧劑，療效增加，半衰期延長，藥的耐受性增加，副作用減少。本發明中所述的左旋硫酸沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇鹽類的其中一種和布地奈德的重量比為1:5和4:1之間。適合的沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇的生理上可接受的鹽類包括硫酸鹽、氯化物、溴化物化物、馬來酸、檸檬酸、戊二酸等，第一個活性成分優選是左旋硫酸沙丁胺醇，優選左旋沙丁胺醇的硫酸鹽。作為藥物顆粒外覆的非活性組分(即附加劑)包含環糊精、多糖、聚乳酸、抗氧化劑中的一種或多種。其中非活性組分占藥物顆粒總重的O. 01% 99. 99%。環糊精、多糖、聚乳酸中的一種或幾種優選占藥物顆粒質量的5% 99%。所述吸入復方氣霧劑的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、HFA134a (四氟乙烷)、HFA227 (七氟丙烷)、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮氣中一種或兩種以上混合物。所述吸入氣霧劑所采用拋射劑為HFA134a (四氟乙烷)、HFA227 (七氟丙烷)時，將制備好的所述的藥物顆粒與直接與所述拋射劑混合制備得到吸入式復方氣霧劑。即可不含有表面活性劑；以及不含有極性高于拋射劑極性的助溶劑。本發明通過超臨界流體結晶技術得到被一種或多種藥物顆粒的非活性組分(即附加劑)包裹的沙丁胺醇鹽類與布地奈德的組合物顆粒，在所述的氣霧劑的混懸溶液中具有良好的分散性能和穩定性，藥物的傳遞效率得到有效提高。
具體實施方式
通過以下實例進一步說明本發明，但本發明不限于以下實例。氣霧劑在肺部的傳遞效率通過雙級液體碰撞取樣器作為肺部模型來檢測；所述復方氣霧劑的藥物顆粒是通過在超臨界流體狀態下的結晶得到。實施例I.左旋硫酸沙丁胺醇50mg,布地奈德25mg, Y -環糊精300mg,溶于400mL乙醇溶液，將配置好的溶液放入I. OL的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內達到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力(12MPa)、溫度(33° C)恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液通過高效色譜泵，而高壓釜B內的超臨界二氧化碳通過高壓釜C內的頂部兩同軸相對噴嘴同時泵入，速率分別為lmL/min和220mL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體，將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、附加劑環糊精先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約130mg。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量35ppm，符合藥品規定最大值600ppm的要求。固體顆粒載藥量經測試為
6.1%，左旋硫酸沙丁胺醇與布地奈德重量比約為2. 2 :1。實施例2. 左旋硫酸沙丁胺醇50mg和Y -環糊精300mg溶于250mL乙醇溶液，將配置好的溶液放入250mL的高壓釜A中；布地奈德25mg溶于250mL 二氯甲烷溶液，將配置好的溶液放入500mL的高壓釜B內；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜C中，待高壓釜內達到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力(12MPa)、溫度(33° C)恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液和高壓釜B內的溶液分別通過高效色譜泵由高壓釜C內的頂部同軸相對噴嘴的內側通道同時泵入，速率分別為lmL/min和lmL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體，將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、附加劑Y-環糊精先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持高壓釜C壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到大約141mg。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量41ppm，符合藥品規定最大值600ppm的要求。固體顆粒載藥量經測試為5. 5%,左旋硫酸沙丁胺醇與布地奈德重量比約為I. 8 :1。實施例3.左旋硫酸沙丁胺醇50mg溶于250mL乙醇溶液，將配置好的溶液放入250mL的高壓釜A中；布地奈德25mg，聚乳酸300mg，溶于250mL 二氯甲烷溶液，將配置好的溶液放入500mL的高壓釜B內；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜C中，待高壓釜內達到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力(12MPa)、溫度(33° C)恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液和高壓釜B內的溶液分別通過高效色譜泵由高壓釜C內的頂部同軸內側通道同時泵入，速率分別為lmL/min和lmL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體,將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、附加劑聚乳酸先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持高壓釜C內壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗·30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到大約128mg。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量25ppm,符合藥品規定最大值600ppm的要求。固體顆粒載藥量經測試為6. 5%,左旋硫酸沙丁胺醇與布地奈德重量比約為2 :1。實施例4.通過上述方法制的復方組合物的藥物顆粒，用于制備定量吸入氣霧劑。氣霧劑中可能含有其他附加劑如表面活性劑、增溶劑等。具體實施舉例如下將上述實例I中得到的藥物顆粒50mg灌裝，封接計量閥門系統，壓入混合拋射劑(丙烷/二氯二氟甲烷=1/1)即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達71 %。制的氣霧劑每罐50掀，每掀含左旋硫酸沙丁胺醇42 μ g，含布地奈德19 μ go實施例5.將上述實例3中得到的藥物顆粒46mg與ISmL三氯氟甲烷混合后灌裝，封接計量閥門系統，壓入拋射劑二氯二氟甲烷約12克，即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達75%。制的氣霧劑每罐50掀，每掀含左旋硫酸沙丁胺醇41 μ g，含布地奈德21 μ g。實例6·將上述實例2中得到的藥物顆粒52mg灌裝，封接計量閥門系統，壓入拋射劑HFA134a (四氟乙烷)約12克，即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達80%。制的氣霧劑每罐50掀，每掀含左旋硫酸沙丁胺醇41 μ g，含布地奈
德 16 μ go
權利要求
1.一種可治療哮喘類、肺部疾病的藥物顆粒的制備方法，其特征在于，包括下列步驟 1)將活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的鹽類化合物的一種、布地奈德，以及非活性組分環糊精、多糖、聚乳酸的一種或多種溶解在有機溶劑中形成溶液；所述有機溶劑可溶于超臨界狀態的液體中； 2)將I)所得的溶液與處于超臨界狀態的流體接觸，以超臨界狀態的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性組分先后沉積析出，從而使得非活性組分沉積在活性成分上形成包覆但不聚集的固體顆料；超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件為超臨界流體為二氧化碳超臨界流體的壓力在IOMPa與50MPa之間，溫度在30° C與50° C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和220mL/min之間；所述溶液通過高壓釜泵入的速率在O.5mT,/miη 和 10mT,/miη 之間。
3)實行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于， 所述I)步中將活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇鹽類化合物的一種和非活性組分包含環糊精、多糖、聚乳酸的一種或多種溶解在有機溶劑中形成溶液；將布地奈德溶解在與上述相同或不同的另外一種有機溶劑形成另一種溶液； 上述有機溶劑均可溶于超臨界狀態的液體中； 所述2)步中將上述兩種溶液從不同的閥口與超臨界流體接觸。
3.根據權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，I)步所述的溶液中加入助溶劑以形成均一溶液。
4.根據權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜其中一種或幾種。
5.根據權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述環糊精為α、β、Υ-環糊精、由3-6個乙氧基鏈改性的環糊精衍生物的一種或幾種的混合物； 所述的聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物； 所述的多糖為幾丁質、幾丁質寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。
所述的抗氧化劑包括但不限于無水亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
6.根據權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的左旋硫酸沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇鹽類的其中一種和布地奈德的重量比為I : 5和4:1之間。
7.權利要求I或2所述的方法制得的藥物顆粒制備吸入式復方氣霧劑的制備方法，包括以下步驟將制備好的所述的藥物顆粒直接與拋射劑混合，或是與包含有拋射劑、助溶劑、增稠劑在內的組分構成的混合物混合。
8.根據權利要求7所述的制備方法，還任選地加入有賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑一種或多種。
9.根據權利要求7所述的制備方法，所述拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮氣中一種或兩種以上混合物。
10.根據權利要求7所述的制備方法，所述拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷時，將制備好的所述的藥物顆粒與直接與所述拋射劑混合制備得到吸入式復方氣霧劑。
全文摘要
一種治療哮喘類、肺部疾病的藥物顆粒的制備和吸入式復方氣霧劑的制備，本發明涉及由左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的鹽類的一種和布地奈德組成的藥物顆粒和吸入式復方氣霧劑制備。氣霧劑中的藥物組分是所述兩種活性物質與環糊精、多糖類、聚乳酸、抗氧化劑中的一種或多種在超臨界流體狀態下形成的顆粒，顆粒平均直徑在0.2μm與3μm之間，這種藥物顆粒可以制成吸入式復方氣霧劑。
文檔編號A61P11/06GK102872027SQ20121034668
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者劉曉忠 申請人:劉曉忠