專利名稱：左旋沙丁胺醇與中藥單體成鹽的藥物顆粒的制備及該顆粒吸入式氣霧劑的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、支氣管痙攣、肺氣腫等癥狀的左旋沙丁胺醇與三種中藥單體化合物成鹽并制成藥物顆粒；本發明還特別提供了以上述藥物顆粒作為活性組分的吸入式氣霧劑的制備方法。
背景技術：
β 2受體激動劑是目前臨床應用最廣的支氣管舒張劑，而其中沙丁胺醇和特布他林是氣霧吸入中廣泛用于哮喘急性發作的治療的短效β2受體激動劑。吸入給藥，包括氣霧劑、干粉劑和霧化溶液，可直接作用于支氣管平滑肌。其平喘作用快，通常數分鐘內起效，療效可維持4 6小時，是緩解哮喘急性癥狀的首選藥物，也可作為運動性哮喘的預防藥物。但會有包括心悸、骨骼肌震顫、心律紊亂和低血鉀癥等在內的藥物過量或不良反應。沙丁胺醇每次吸入100 200微克；特布他林每次吸入250 500微克，但不宜長期單一使用。其中左旋沙丁胺醇效果更佳。長期應用短效β 2受體激動劑(包括吸入和口服)可造成藥物療效下降，停藥一段時間后才可恢復。國內外近年來已經出現聯合其他吸入用藥的報道，這些用藥可以改善藥物過量、不良反應和減少抗藥性。但聯合用藥的制備也卻是本領域技術人員所面臨的一個難題，如何使含活性成分的藥物顆粒超細化或納米化、分散性更好，對病灶的沉積效率高，并增加藥物對生物膜的透過性和有利于藥物透皮吸收及細胞內藥效的發揮、增加藥物溶解度，這些問題有待于本領域的技術人員進一步深入研究。

發明內容
本發明的目的旨在提供一種左旋沙丁胺醇與中藥單體的單一鹽類組分或多種鹽類組合用藥的藥物顆粒的制備方法，藥物顆粒具有良好的分散性能和穩定性，可顯著提高病灶部位藥物的沉積量，從而提升藥物的轉遞效率。本發明的另一個目的在于，含有上述藥物顆粒的吸入式氣霧劑的方法。本發明涉及的左旋沙丁胺醇與多個用于抗菌、平喘的中藥的單體化合物形成的酸鹽類，是一個單一的化合物，設計和組合成單方或多種酸鹽類組成的復方，可能得到現有單一沙丁胺醇類或左旋沙丁胺醇類更好的臨床效果和更多的臨床適應癥。本發明選用的與左旋沙丁胺醇成鹽的中藥單體化合物是阿魏酸、大黃酸、原兒茶酸。阿魏酸在阿魏、當歸、川芎、升麻、酸棗仁等中藥材中的含量較高，是這些中藥的有效成分之一。阿魏酸在藥化方面的作用包括抗炎、鎮靜作用；阿魏酸能增加冠脈血流量，保護缺血心肌；增加腎血流量，具有腎髓質擴血管性前列腺素樣作用；增強前列腺素活性，鎮痛，緩解血管痙攣等作用；阿魏酸對平滑肌有抗痙作用。大黃酸在藥效方面的作用包括抗腫瘤活性、抗菌活性如大黃酸對葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌、枯草桿菌、副傷寒桿菌、痢疾桿菌等均有抑制作用、免疫抑制作用、利尿作用、瀉下作用、抗炎作用、治療糖尿病腎病。原兒茶酸來源于鱗始蕨科植物烏蕨、冬青科植物冬青的葉等植物，對白色和金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、甲型鏈球菌、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌均有抑制作用，亦有祛痰、平喘作用。上述三種中藥的單體化合物與左旋沙丁胺醇成鹽，以其中一種或多種鹽類制成的單方制劑、復方制劑，極可能產生很好的藥物協同效用，包括延長作用時間，減少不良反應，加速藥物代謝等。—種左旋沙丁胺醇鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，包括以下步驟活性成分為左旋沙丁胺醇與中藥單體阿魏酸、大黃酸和原兒茶酸中一種或幾種反應生成的鹽；I)將所述的活性成分與含有環糊精、多糖、聚乳酸和蝦青素中的一種或多種的非活性成分溶解在有機溶劑中形成溶液；所述有機溶劑可溶于超臨界狀態的液體中；2)將I)步所得溶液與處于超臨界狀態的流體接觸以超臨界狀態的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，形成活性成分被非活性組分包覆，而不聚集的固體顆粒；所述超臨界流體狀態下的藥物顆粒形成工藝條件，因超臨界流體種類 不同有所差異，優選超臨界流體二氧化碳超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，優選30MPa，溫度在30° C與50° C之間，優選35° C。超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和350mL/min之間,優選200mL/min。所述溶液通過高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和IOmL/min 之間，優選 I. OmL/min ；3)實行氣固分離，排出所述超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒。或者是所述I)步中將活性成分溶解在有機溶劑中形成一種溶液；將含有環糊精、多糖、聚乳酸和蝦青素的一種或多種非活性成分溶解在與以上相同或不同的有機溶劑形成另一種溶液；所述2)中使所述兩種溶液與處于超臨界狀態的流體接觸。其它步聚同上。本發明所得藥物顆粒粒徑大小為O. 2 100 μ m。優選應用的顆粒范圍為O. 2 5 μ m0所述的有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。將所述的方法制得的藥物顆粒加入相應的藥物輔料制得生理學上認可的制劑形式。如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑、凝膠劑或吸入式氣霧劑。由由述的方法制得的藥物顆粒制備吸入式氣霧劑的制備方法，包括以下步驟將所述的藥物顆粒與拋射劑混合，或是與包含拋射劑、助溶劑和增稠劑在內的多種組分構成的混合物混合制得。還任選地加入或不加入賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑中一種或幾種。所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮氣中一種或兩種以上混合物。當拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷時，所述的藥物顆粒與拋射劑直接混合制得吸入式氣霧劑。可不含有其它表面活性劑；以及任選地基本上不含有極性高于拋射劑極性的助溶劑。本發明所述的活性成分的制備是(L) -4-[2-(叔丁氨基)-1_羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚分別與4-羥-3-甲氧基肉桂酸、1，8- 二羥基-3-羧基蒽醌、3，4- 二羥基苯甲酸按照5/1 1/5摩爾比例混合后發生作用，加熱或不加熱條件下攪拌生成鹽類，經過濾、洗滌、干燥，或進一步重結晶，可得到純度大于99. 5 %的所述三類鹽類化合物。本發明提供了所述左旋沙丁胺醇與三種中藥單體的成鹽方法，以及其鹽類或鹽類組合物在超臨界流體條件下的藥物顆粒的制備方法。本發明由含有所述的鹽作為活性物質的核心組成，在本發明的超臨界流體工藝條件下，所述鹽的沉積比非活性成分快，試驗中粒子表面積的包覆程度在70% 85%之間，這樣保證了藥物的活性物質很好的被非活性成分包覆。本發明藥物顆粒內核是以其中一種或多種鹽類為活性物質，外覆由非活性組分包含環糊精、多糖類、聚乳酸類、抗氧化劑的一種或多種形成的外膜，形成的顆粒大小為
O.2 100 μ m。本發明通過超臨界流體結晶技術得到被一種或多種藥物顆粒的非活性組分 (即附加劑)包裹的左旋沙丁胺醇與中藥單體的組合物顆粒，在所述的氣霧劑的混懸溶液中具有良好的分散性能和穩定性，藥物的傳遞效率得到有效提高。由這些外覆由緩、控釋功能的輔料構成的藥物顆粒，制成的制劑形式可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑或凝膠劑、定量吸入氣霧劑等生理學上可以認可的制劑形式。特別提供的一種定量吸入氣霧劑的方法具備攜帶方便、作用快速的特點。通過藥物顆粒的納米化、藥物的組合、劑型的合理設計，有望得到生物利用度增加、藥量減少、副作用減輕、代謝更快、藥效持續時間更長的藥物。
具體實施例方式通過以下實例進一步說明本發明，但本發明不限于以下實例。氣霧劑在肺部的傳遞效率通過雙級液體碰撞取樣器作為肺部模型來檢測；所述藥物制劑的藥物顆粒是通過經過超臨界流體狀態下的結晶得到。所采用的左旋沙丁胺醇和三種中藥單體的純度均高于99. 0% (HPLC)0實施例I.將(L)-4-[2-(叔丁氨基)-1_羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚 4. 79g (0.02mOl)與4-羥-3-甲氧基肉桂酸4. IOg (O. 021mol)溶在IOOmL乙醇中，加熱回流2-7小時，冷卻至Ij室溫，過濾、用3X10mL乙醇洗脫，抽濾、真空干燥至恒重，得到8. 2g固體物質。液相色譜測定純度大于或等于99.5%。固體的狀態可以是無定形態、多晶、共晶、水合物、溶劑化物。實施例2.將(L)-4-[2-(叔丁氨基)-1_羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚 4. 79g (0.02mOl)與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌5. 69g (O. 02mol)溶在IOOmL甲醇和IOmL丙酮的混合溶液中，加熱回流2-7小時，蒸出甲醇同時補加乙醇60mL，甲醇蒸除時停止加熱，冷卻到室溫，過濾、用3X10mL乙醇洗脫，抽濾、真空干燥至恒重。得到9.84g固體物質。液相色譜測定純度>99. 8%。固體的狀態可以是無定形態、多晶、共晶、水合物、溶劑化物。實施例3.將(L)-4-[2-(叔丁氨基)-1_羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚 4. 79g (0.02mOl)與3，4- 二羥基苯甲酸3. 23g (O. 021mol)溶在IOOmL乙醇中，加熱回流2_7小時，冷卻到室溫，過濾、用3X10mL乙醇，抽濾、真空干燥至恒重，得到7. 62g固體物質。液相色譜測定純度大于或等于99.5%。固體的狀態可以是無定形態、多晶、共晶、水合物、溶劑化物。
實施例4.實例3中制的左旋沙丁胺醇的酸鹽50mg溶在400mL乙醇和DMF (90/10)組成的溶劑，攪拌下升溫到50-100° C，優選60° C，保持2-3小時，形成的有機溶液和超臨界流體CO2分別被高壓泵輸送到霧化罐中，速度分別為I. lmL/min和200mL/min，經過噴嘴形成細小液滴。超臨界流體作為溶質的反溶劑，降低溶質的溶解度使其析出并形成超細微粒。溶質的固體微粒形成并被回收到袋式過濾器中。含有超臨界流體和有機溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，重量約30mg，純度大于99. 5%。顆粒大小分布均勻，大小尺寸在O. 1-5 μ m0固體的狀態可以是無定形態、多晶、共晶、水合物、溶劑化物。實施例5.實例中I中制的左旋沙丁胺醇的酸鹽55mg (O. 127mmol)和實例3中制的左旋沙丁胺醇酸鹽50mg (O. 127mmol)溶在600mL乙醇和DMF (90/10)組成的溶劑攪拌下升溫到 50-90° C之間，保持2-3小時，形成的有機溶液和超臨界流體CO2 (超臨界流體的壓力控制在40MPa)分別被高壓泵輸送到霧化罐中，速度分別為I. 3mL/min和150mL/min，經過噴嘴形成細小液滴。超臨界流體作為溶質的反溶劑，降低溶質的溶解度使其析出并形成超細微粒。溶質的固體微粒形成并被回收到袋式過濾器中。含有超臨界流體和有機溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，重量約70mg，兩種酸鹽的純度大于99. 5%。顆粒大小分布均勻，大小尺寸在O. 1-10 μ m。實施例6.實例3中得到的固體I. Og與￥-環糊精1.(^、聚乳酸-乙二醇共聚物2.(^，溶解于4. OL DMF和乙醇的溶劑(20/80)。將配置好的溶液放入IOL的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內達到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為20g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力在40MPa、溫度在35° C恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液通過高效色譜泵，而高壓釜B內的超臨界二氧化碳通過高壓釜C內的頂部兩同軸相對噴嘴同時泵入，速率分別為O. 7mL/min和150mL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體，將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、包衣劑環糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約1.41g。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量50ppm,符合藥品規定最大值600ppm的要求。活性成分與包衣劑的質量比為35/65。實施例7.實例3中得到的固體O. 5g、實例I中得到固體O. 4g與Y-環糊精I. 0g、聚乳酸-乙二醇共聚物2. Og混合，溶解于4. OL DMF和乙醇的溶劑(20/80)。將配置好的溶液放入IOL的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內達到45MPa，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力40MPa、溫度35° C恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液通過高效色譜泵，而高壓釜B內的超臨界二氧化碳通過高壓釜C內的頂部兩同軸相對噴嘴同時泵入，速率分別為O. 8mL/min和250mL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體，將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、包衣劑環糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約1.41g。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量50ppm，符合藥品規定最大值600ppm的要求。活性成分與包衣劑的質量比為33/73。實施例8.通過實例1、2、3、4、5、6、7方法制的藥物顆粒可以制備成一種或兩種以上組份構成的制劑。除氣霧劑之外，均采用沙丁胺醇常規制劑的配方形式。所述制劑形式(除氣霧劑之外)可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑或凝膠劑等生理學上可以認可的制劑形式。通過方法制的實例6、7制的的藥物顆粒，用于制備定量吸入氣霧劑。氣霧劑中可能含有其他附加劑如表面活性劑、增溶劑等。具體實施舉例如下
將上述實例6中得到的藥物顆粒I. 23g灌裝分裝成40罐裝，封接計量閥門系統， 壓入單一或混合拋射劑(丙烷/四氟乙烷=1/4)即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達80%。制的氣霧劑每罐100掀，每掀含沙丁胺醇65 μ g，含阿魏酸42 μ go
權利要求
1.一種左旋沙丁胺醇鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，其特征在于包括以下步驟 活性成分為左旋沙丁胺醇與中藥單體阿魏酸、大黃酸和原兒茶酸中一種或幾種反應生成的鹽； O將所述的活性成分與含有環糊精、多糖、聚乳酸和蝦青素在內中的一種或多種的非活性成分溶解在有機溶劑中形成溶液；所述有機溶劑可溶于超臨界狀態的液體中； 2)將I)步所得溶液與處于超臨界狀態的流體接觸以超臨界狀態的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，形成活性成分被非活性組分包覆而不聚集的固體顆粒；超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件，超臨界流體二氧化碳，超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，溫度在30° C與50° C之間，超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和350mL/min之間,所述溶液通過高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間； 3)實行氣固分離，排出所述超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述I)步中將活性成分溶解在有機溶劑中形成一種溶液； 將含有環糊精、多糖、聚乳酸和蝦青素的一種或多種非活性成分溶解在與以上相同或不同的有機溶劑形成另一種溶液； 所述2)中使所述兩種溶液與處于超臨界狀態的流體接觸。
3.根據權利要求I或2所述方法，其特征在于，所述環糊精為α、β、Y-環糊精、由3-6個乙氧基鏈改性的環糊精衍生物的一種或幾種的混合物； 所述的聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物； 所述的多糖為幾丁質、幾丁質寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。
4.根據權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。
5.權利要求I或2所述的方法制得的藥物顆粒加入相應的藥物輔料制得生理學上認可的制劑形式。
6.權利要求5所述制劑形式是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑、凝膠劑或定量吸入氣霧劑。
7.由權利要求I或2所述的方法制得的藥物顆粒制備吸入式氣霧劑的制備方法，包括以下步驟將所述的藥物顆粒與拋射劑混合，或是與包含拋射劑、助溶劑和增稠劑在內的多種組分構成的混合物混合制得。
8.根據權利要求7所述的方法，任選地加入賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑中一種或幾種。
9.根據權利要求7所述的方法，所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮氣中一種或兩種以上混合物。
10.根據權利要求7所述的方法，當拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷時，所述的藥物顆粒與拋射劑直接混合制得吸入式氣霧劑。
全文摘要
左旋沙丁胺醇與中藥單體成鹽的藥物顆粒的制備及該顆粒吸入式氣霧劑的制備。本發明提供了左旋沙丁胺醇與中藥單體化合物阿魏酸、大黃酸、原兒茶酸作用形成三類沙丁胺醇酸鹽的制備方法，還提供了在超臨界流體狀態下包含所述鹽類單一活性組分或兩個以上活性組分與藥用輔料形成的藥物顆粒制備方法，以及至少包含一種鹽類在內的單方、復方藥物制劑的組合。形成的藥物顆粒可以制成定量吸入氣霧劑、粉霧劑以及其他生理學上可以接受的其他制劑類型。
文檔編號A61K31/192GK102871967SQ201210346699
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者劉曉忠 申請人:劉曉忠