專利名稱：小檗紅堿12-位衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學和藥物治療性領域，具體涉及可作為胰島素增敏劑的小檗紅堿12-位衍生物及其藥物組合物和醫藥用途。
背景技術：
糖尿病是ー組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床代謝性疾病，因胰島素分泌絕對或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質 等一系列代謝紊亂。臨床以高血糖為主要共同標志，久病可引起多個系統損害。在糖尿病人群中發生心血管疾病、腎臟順上、失明、肢端壞疽等嚴重并發癥均明顯高于非糖尿病人群。因此，糖尿病及其并發癥已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。隨著生活水平的提高，人口老齡化、肥胖、不健康飲食及缺乏運動的生活方式，使糖尿病發病率越來越高，據統計，現在全球糖尿病人超過I. 9億，預測在2025年患病人數將達到3. 3億。糖尿病一般分為兩類，I型和II型。I型糖尿病又稱胰島素依賴型糖尿病，占糖尿病中的5%，具有明顯的遺傳和早發傾向。II型糖尿病為非胰島素依賴型糖尿病，在糖尿病中占95%，也有很強的遺傳性和環境因素，并呈顯著地異質性，發病機制多樣且復雜，個體差異較大。總的來說可概括為胰島素分泌的相對不足和胰島素抵抗。研究證實，II型糖尿病的發病原因主要是胰島素受體或與胰島素作用相關的受體功能低下，造成胰島素抵抗狀態。研究脂肪細胞和肌肉細胞內胰島素信號傳導途徑的基礎上，設計開發胰島素增敏劑，改善胰島素抵抗狀態，是目前II型糖尿病新藥研究的重點，也是其主要方向之一。目前臨床上用于治療糖尿病的ロ服藥物主要有胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑和減少碳水化合物吸收的藥物這三大類。其中胰島素分泌促進劑分為磺酰脲類和非磺酰脲類，磺酰脲類胰島素分泌促進劑存在引發低血糖的危險，而非磺酰脲類主要作為膳食調節劑用于控制餐后高血糖，并不能改善胰島素抵抗，并有短時的過敏反應。胰島素增敏劑分為噻唑烷ニ酮類和雙胍類。其中噻唑烷ニ酮類胰島素是ー類高選擇性的PPAR Y激動劑，其作用機理為通過增加敏感性從而有效的控制人體血糖水平，但是其仍然存在體重増加和水腫等不良反應。雙胍類胰島素增敏劑是目前肥胖糖尿病病人的ー線用藥，為達到改善胰島素敏感性的效果，往往需要雇傭較大劑量的此類藥物，并伴隨有消化道癥狀的不良反應且心腎功能障礙的老人服用該藥有引發乳酸中毒的危險。最后ー類減少碳水化合物吸收的藥物主要包括a-葡萄糖苷酶抑制劑和醛糖還原酶抑制劑。a-葡萄糖苷酶抑制劑能通過競爭抑制小腸絨毛中參與碳水化合物降解的a -葡萄糖苷酶活性，抑制碳水化合物和雙糖的分解和消化，延遲并減少在小腸上段葡萄糖的吸收從而控制餐后血糖的升高，其主要的不良反應為腹部不適、脹氣、排氣等消化道反應。而醛糖還原酶則會引起視覺損害和腎衰竭。現臨床上使用的治療II型糖尿病藥物不能完全控制血糖，且不是對所有的糖尿病人有效，每類藥物都純在或多或少的副反應。對于胰島素病人，提高胰島素受體及相關受體的表達，將有助于胰島素(內源和外源的)發揮作用，從而產生降低病人血糖的效果。因此設計開發胰島素增敏劑，是目前II型糖尿病新藥研究的重點和方向之一。
小檗堿(berberine)是存在于黃連中的主要生物堿類藥效成分，所以又稱黃連素。小檗堿屬季銨型生物堿，為兩個異喹啉環稠合而成，分子式為C2tlH19O5N，為黃色針晶或核晶，其鹽酸鹽為黃色結晶性粉末、無臭、味極苦。小檗堿具有多種藥理作用，在臨床上主要用于治療細菌性痢疾和腸炎，其最大特點是副作用極為少見。小檗堿作為抗菌藥在臨床上已應用多年，是ー種廣譜抗菌藥物。近年來臨床用于治療II型糖尿病取得了較好的效果。蔣建東在W02004032924中報道了小檗堿作為胰島素受體或其相關受體增敏劑的用途，黃連素和胰島素聯合用于治療II型糖尿病與単獨用胰島素治療II型糖尿病相比，黃連素和胰島素的聯用使胰島素的用量大大的降低通式顯示了與単獨使用胰島素相同或更好的降糖效果。小檗堿在治療II型糖尿病方面雖有一定的優勢，但多數是與西藥合用輔助治療，且劑型単一，因此深入研究其作用機制對治療II型糖尿病具有重要的意義。葉小利等在CN1974569中報道了 8-辛基小檗堿的良好降血糖活性；袁呂江等人在CN102079765中報道了ー類9-0-糖苷-小檗堿鹽酸鹽，其降糖活性明顯優于小檗堿鹽酸鹽；徐麗君等人在CN1872852中報道的ー類小檗堿8-位衍生物對大鼠具有明顯的降糖調脂作用；胡立宏等人在CN101153039中報道了一系列的13，13a- ニ氫小檗堿衍生物，該類化合物對肌肉細胞有促進葡萄糖吸收的作用，整體動物實驗表明該類化合物具有改善耐糖量和胰島素抵抗、減輕肥胖、環節脂肪肝等功效。但到目前為止，國內外尚未見有關小檗堿12-位衍生物及其在抗糖尿病方面藥理活性的研究報道。小檗紅堿又名9-羥基小檗堿，是小檗堿9-位去甲基衍生物，可以通過自然資源豐富的小檗堿直接制得，以此為原料，可以通過Mannich反應在9-羥基對位引入不同的取代基團，因此有必要深入研究該類化合物結構與活性的關系，以尋找體內活性更好的小檗堿衍生物。
權利要求
1.結構如下通式(I)所示的小檗紅堿12-位衍生物或其生理上可接受的鹽，其中R1、! 2各自獨立為H或者Critl的烷烴、不飽和烴基、芳基、取代芳基或者R1和R2連接形成環狀。
2.根據權利要求I所述的一種通式(I)的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于所述R1/ R2為鏈長為廣10的飽和直鏈烷烴，或者主鏈長為f 10的飽和支鏈烷烴。
3.根據權利要求I所述的一種通式(I)的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于所述R1/ R2為鏈長為廣10的不飽和支鏈或者支鏈烷烴，其中包括烯烴和炔烴。
4.根據權利要求I所述的一種通式(I)的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于所述R1/ R2為無取代基團芳基或者被官能團取代的芳基。
5.根據權利要求4所述的一種通式(I)的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于所述的芳基為苯環或者其他芳雜環。
6.根據權利要求4所述的一種通式(I)的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于所述的芳環取代基為1-3個。
7.根據權利要求6所述的一種通式(I)的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于所訴的芳環取代基選自CV4烴基、Cr4烷氧基、Cr4烷酰基、Cr4烷酰氧基、Cr4烷磺酰基、CV4酰胺、CV4磺酰胺、齒素、三氟甲基、硝基、氰基、烷氨基、氨基、羥基、羧基中的I個或者多個。
8.本發明的另一目的是提供包括治療有效劑量的權利要求1-7所述的12-取代胺甲基小檗紅堿衍生物或其生理上可接受的鹽的藥物組合。
9.本發明的一個目的是提供上述小檗紅堿12-位衍生物或其生理上可接受的鹽在制備用于治療由胰島素抵抗引起的糖尿病、肥胖癥、脂肪肝及其并發癥的藥物中的用途。
10.本發明的另一目的是提供包括治療有效劑量的小檗紅堿12-位衍生物或其生理上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于治療由胰島素低糖引起的糖尿病、肥胖癥、脂肪肝及其并發癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供一類具有如式(I)所示結構的小檗紅堿12-位衍生物或其生理上可接受的鹽、其用途以及包括該衍生物的藥物組合物。體外細胞試驗表明所述小檗紅堿12-位衍生物對脂肪細胞和肌肉細胞有促進葡萄糖吸收的作用，具有改善糖耐量和胰島素抗的作用。該類化合物可用于治療由胰島素抵抗引起的糖尿病、肥胖癥、脂肪肝及其并發癥。
文檔編號A61P3/06GK102850346SQ201210368920
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月27日 優先權日2012年9月27日
發明者吳勇, 海俐, 吳建波, 雷凡, 張勇, 李曉岑 申請人:四川大學