治療性腫瘤疫苗的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞，和將所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。特別地，本發(fā)明涉及一種治療性癌癥疫苗。更特別地，本發(fā)明涉及經(jīng)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理的樹突狀細(xì)胞(DC)。
【專利說(shuō)明】治療性腫瘤疫苗
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞，和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。特別地，本發(fā)明涉及一種治療性癌癥疫苗。更特別地，本發(fā)明涉及經(jīng)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理的樹突狀細(xì)胞(DC)。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤疫苗是近年研究的熱點(diǎn)之一，其原理是通過(guò)激活患者自身免疫系統(tǒng)，利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，以達(dá)到清除或控制腫瘤的目的。
[0003]DC在激活固有免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用(Banchereau etal.，1998，Nature 392:245-252) JC能夠提呈腫瘤抗原給初始腫瘤特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞。DC也是重要的細(xì)胞因子來(lái)源，如白介素_12 (Interleukin-12IL_12)、腫瘤壞死因子a (Tumor NecrosisFactor alpha TNF a )與a干擾素(Interferon alphal FN a ),這些細(xì)胞因子在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起作用(Banchereau et al.，1998，Nature 392:245-252)。因此，近幾年來(lái)，科學(xué)家正在努力開發(fā)激活DC活性以用于治療腫瘤的藥物。為了誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，DC必須攝取抗原、被TLR信號(hào)激活、遷移到次級(jí)淋巴器官并激活T細(xì)胞。
[0004]DC是免疫系統(tǒng)的中樞組分，橋聯(lián)固有免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在接收到成熟信號(hào)刺激后如炎性細(xì)胞因子、T細(xì)胞刺激或識(shí)別病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns, PAMP), DC上調(diào)細(xì)胞表面主要組織相容性抗原I and II (majorhistocompatibility complex II, MHCII)與共刺激分子的表達(dá)(Kawai T & Akira`S.Nature Immunology, 11, 373-384, 2010)。在成熟過(guò)程中，DC的作用從抗原攝取轉(zhuǎn)變成抗原提呈，并遷移到次級(jí)淋巴器官，刺激T淋巴細(xì)胞。利用DC特性用于臨床的工作已經(jīng)被大量開展如DC的間接體內(nèi)療法已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)操作(Gilboa E.JClin Invest.117(5):1195-1203，2007)。尤其是由于DC能夠激活初始T細(xì)胞，因此DC在惡性腫瘤治療方面的應(yīng)用是大有希望的(Figdor CG.et al.Nature Medicine 10,475-480,2004)。
[0005]DC輔助免疫療法已經(jīng)顯示出對(duì)增強(qiáng)腫瘤患者的免疫反應(yīng)是一種安全的方式。可是，到目前為止已經(jīng)取得的免疫反應(yīng)還沒有達(dá)到治療潛力，而且DC輔助療法目前還沒有成為臨床的標(biāo)準(zhǔn)治療(Gilboa E.J Clin Invest.117(5):1195-1203,2007 ；Steinman RM,Annual Review of Immunology, 30:1-22, 2012)。一項(xiàng)新近的 meta 研究發(fā)現(xiàn),使用成熟的DC治療338個(gè)黑色素瘤患者中，大約30%的病人有完全反應(yīng)(CR)，部分反應(yīng)(CR)或病情穩(wěn)定(SD) (Melanoma Research，21，165-174，2011)。在免疫學(xué)參數(shù)中，尤其是抗原特異性T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)被發(fā)現(xiàn)對(duì)于陽(yáng)性結(jié)果(CR，PR和SD)的產(chǎn)生是有意義的。
[0006]DC用于臨床治療的最關(guān)鍵的方面是DC對(duì)T淋巴細(xì)胞的刺激能力。Toll樣受體(TLR)已經(jīng)被認(rèn)為是一種激活DC的重要受體。TLR識(shí)別微生物病原體的特異的分子模式。在人類中，已經(jīng)鑒定到至少十種不同的TLR分子。通過(guò)微生物分子觸發(fā)的TLR信號(hào)強(qiáng)烈地激活 DC 上調(diào)共刺激分子(CD80 和 CD86) (Hertz et al.,2001, J.1mmunol.166:2444-2450)，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(TNF- a、IL_6 和 IL-12) (Thoma-Uszynski et al.,2001,J.1mmunol.154:3804-3810)。現(xiàn)在，眾多研究已經(jīng)鑒定了多種的結(jié)構(gòu)不同的細(xì)菌產(chǎn)物可作為TLR的配體和激動(dòng)劑，包括細(xì)菌脂多糖(TLR-4)、鞭毛蛋白(TLR-5)、脂磷壁酸(TLR-2)與Poly 1:C(TLR-3)。更特別的是，TLR-9已經(jīng)顯示是具有免疫刺激作用的細(xì)菌CpG DNA的配體(Hemmi et al., 2000, Nature 408:740745 ;Wagner, 2001, Immunity 14:499-502)。
[0007]Toll 樣受體(TLR)是一種模式識(shí)別受體家族(pattern recognitionreceptors,PRR)，是主要的識(shí)別微生物病原體誘導(dǎo)固有免疫反應(yīng)的傳感器。TLR識(shí)別微生物的不同結(jié)構(gòu)，被稱為“PAMP”(pathogen associatedmo lecular patterns)。配體結(jié)合到 TLR 引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥與免疫因子。PRR也包括細(xì)胞內(nèi)蛋白，如NOD樣受體、RIG-1樣解旋酶(RLH)以及細(xì)胞外受體如清道夫受體和C型凝集素受體。TLR典型地被微生物信號(hào)或者內(nèi)源性配體(如熱休克蛋白、纖連蛋白與纖維蛋白原)或化學(xué)合成的藥物激活。在人類，已經(jīng)鑒定到十種TLR。這些受體包括一種保守的跨膜分子家族，在胞外區(qū)富含亮氨酸重復(fù)序列，含有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域與一個(gè)細(xì)胞內(nèi)TIR(Toll/IL-lR)結(jié)構(gòu)域。表達(dá)于細(xì)胞表面的TLR(TLR1，-2，-4，-5,-6)偵測(cè)局部微環(huán)境中的病原體。TLR4通過(guò)胞外段識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁成分脂多糖(LPS),除了單磷酰脂A(monophosphoryllipid A,MPLA)外。脂蛋白與脂磷壁酸被 TLR2分別聯(lián)合TLRl與TLR6識(shí)別。TLR5識(shí)別細(xì)菌鞭毛蛋白。相反，某些TLR (TLR-3，-7/8，-9)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)并被快速募集到內(nèi)體-溶酶體區(qū)室，在區(qū)室內(nèi)的TLR能夠偵測(cè)微生物核酸(分別是 dsRNA, ssRNA 與含有未甲基化的 CpG模序的 ss DNA) (Napolitani G.et al.NatureImmunology 6，769，2005.)。配體結(jié)合到TLR誘導(dǎo)細(xì)胞銜接蛋白募集，在細(xì)胞質(zhì)形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。這導(dǎo)致信號(hào)通路包括NF-KB與MAPK p38和JNK的激活，調(diào)節(jié)參與炎癥(細(xì)胞因子)與免疫(MHC分子、黏附分子)的基因的表達(dá)。由于不同的TLR信號(hào)通過(guò)不同的銜接蛋白的聯(lián)合，因此募集不同的轉(zhuǎn)錄因子與誘導(dǎo)不同的基因表達(dá)。內(nèi)體受體TLR7，-8，-9在配體結(jié)合后被激活，并與銜接蛋白 MyD88 (myeloid diff erentiation primary response gene)相互作用，接著與幾種信號(hào)復(fù)合物聯(lián)合，最后導(dǎo)致IRF7，NF-KB和MAPK的激活。IRF7的表達(dá)促進(jìn)I型干擾素(IFN)的高表達(dá)。LPS與TLR4結(jié)合后，募集幾種銜接蛋白(TIRAP，MyD88，TRAM和TRIF)到TIR胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。這些銜接蛋白隨后參與MyD88和TRIF依賴的信號(hào)通路。
[0008]由于目前的腫瘤疫苗無(wú)法激活足夠的免疫反應(yīng)來(lái)抗擊腫瘤，因此有必要開發(fā)新的腫瘤疫苗來(lái)治療腫瘤。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明人首次出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原的組合處理DC細(xì)胞，能夠特別有效地激活DC細(xì)胞從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，由此可用于治療癌癥。
[0010]因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原。
[0011]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于刺激免疫系統(tǒng)的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。[0012]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
[0013]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療癌癥的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
[0014]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于處理樹突狀細(xì)胞的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。
[0015]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
[0016]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于刺激免疫系統(tǒng)的藥物中的用途。
[0017]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的藥物中的用途。
[0018]另外，本發(fā)明還提供了一種藥物、藥物組合或藥盒(kit)，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原。本發(fā)明還提供了一種經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞，其經(jīng)過(guò)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原的處理。本發(fā)明還提供了一種治療性癌癥疫苗，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原或者經(jīng)過(guò)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理的樹突狀細(xì)胞。
[0019]本發(fā)明至少部分地基于發(fā)現(xiàn)聯(lián)合施用兩種或更多種獨(dú)特的TLR激動(dòng)劑有很強(qiáng)的免疫刺激活性。另外，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合施用兩種TLR激動(dòng)劑的情況下，用針對(duì)來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與增殖性腫瘤相關(guān)內(nèi)`皮細(xì)胞的抗原處理樹突狀細(xì)胞，然后將樹突狀細(xì)胞施用給患者能夠從三方面抑制了腫瘤干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及血管生成。
[0020]因此，在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)激活DC治療腫瘤的藥物，該藥物含有至少兩種TLR激動(dòng)劑與至少三種分別來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與增殖性腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的抗原。
[0021]在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)給予有效劑量的藥物來(lái)激活DC治療腫瘤的方法，該藥物含有至少兩種TLR激動(dòng)劑與至少三種分別來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與增殖性腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的抗原。
[0022]在又一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)給予足夠量的用藥物預(yù)處理的DC并通過(guò)激活DC來(lái)治療腫瘤的方法，該藥物含有至少兩種TLR激動(dòng)劑與至少三種分別來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與增殖性腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的抗原。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0023]圖1是激活DC抗原提呈的藥物與方法的示意圖，其中激活DC以誘導(dǎo)廣泛的抗腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞與腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫反應(yīng)，其中AACSc表示抗血管發(fā)生腫瘤干細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞(Anti AngiogenesisCancer Stem Cell and Cancer Cell)。
[0024]圖2顯示了通過(guò)ELISA方法定量人DC產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子IL_12p70，其中DC經(jīng)以下藥物預(yù)處理:0K-432、1C、CpG、AACSc, 0K-432+IC以及對(duì)照PBS緩沖液，其中IC表示Poly 1:C，CpG表示非甲基化CpG寡核苷酸，AACSc表示包含兩種TLR激動(dòng)劑(Poly 1:C和0K-432)和三種癌癥相關(guān)抗原(hTERT、MUCl和VEGFR2)的抗血管發(fā)生，腫瘤干細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞疫苗。
[0025]圖3是一系列ELISP0T試驗(yàn)的檢測(cè)圖，其顯示經(jīng)AACSc疫苗預(yù)處理的DC相比于僅用腫瘤相關(guān)抗原(TAA)(其包含三種癌癥相關(guān)抗原(hTERT、MUCl和VEGFR2))或腫瘤裂解物預(yù)處理的DC更強(qiáng)地活化抗TAA(tumor-associated antigen)特異性人T淋巴細(xì)胞。圖3A顯示在針對(duì)抗hTERT細(xì)胞應(yīng)答的活化中，相比于腫瘤裂解物(MDA-MB-231裂解物)+TLR激動(dòng)劑(Poly 1:C和0K-432)，AACSc預(yù)處理的DC表現(xiàn)出更強(qiáng)的活性。AACSc表示包含兩種TLR激動(dòng)劑Poly 1:C和0K-432以及三種癌癥相關(guān)抗原h(huán)TERT、MUCl和VEGFR2的疫苗；圖3B顯示AACSc在活化抗MUClT細(xì)胞應(yīng)答中活性更強(qiáng)，縮寫如圖3A中所述；圖3(:顯示AACSc在活化抗VEGFR T細(xì)胞應(yīng)答中活性更強(qiáng)，縮寫如圖3A中所述。
[0026]圖4是標(biāo)準(zhǔn)的51Cr釋放試驗(yàn)的結(jié)果圖，顯示用AACSc疫苗或其他藥物預(yù)處理的自體DC在體外激活HLA-A2+T淋巴細(xì)胞的溶瘤活性.所述激活HLA-A2+T淋巴細(xì)胞對(duì)HLA-A2+、hTERT+及MUCl+人類腫瘤細(xì)胞(MDA-MD-231細(xì)胞)的溶瘤活性，其中TAA表示hTERT、MUCl和VEGFR2的混合物，腫瘤裂解物表示MDA-MB-231裂解物，TLR激動(dòng)劑表示Poly 1:C和OK-432，AACSc表示包含兩種TLR激動(dòng)劑Poly 1:(:和01(-432以及三種癌癥相關(guān)抗原h(huán)TERT、MUCl和VEGFR2的疫苗。
[0027]圖5是標(biāo)準(zhǔn)的51Cr釋放試驗(yàn)的結(jié)果圖，顯示用AACSc疫苗或其他藥物預(yù)處理的自體DC在體外激活HLA-A2+T淋巴細(xì)胞殺傷增殖內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)活性.所述激活HLA-A2+T淋巴細(xì)胞對(duì)增殖性HLA-A2+及VEGFR2+人類血管內(nèi)皮細(xì)胞(原代HLA-A2+人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC))的殺傷活性，其中TAA表示hTERT、MUCl和VEGFR2的混合物，腫瘤裂解物表示MDA-MB-231裂解物，TLR激動(dòng)劑表示Poly1:C和OK-432，AACSc表示包含兩種TLR激動(dòng)劑Poly 1:C和0K-432以及三種癌癥相關(guān)抗原h(huán)TERT、MUCl和VEGFR2的疫苗。
【具體實(shí)施方式】`
[0028]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原。在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑。在另一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含至少兩種TLR激動(dòng)劑和至少三種癌癥相關(guān)抗原。
[0029]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于刺激免疫系統(tǒng)的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。本發(fā)明還提供了一種用于刺激免疫系統(tǒng)的方法，其包括:將治療有效量的至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原施用給有此需要的對(duì)象，從而在原位處理樹突狀細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑處理樹突狀細(xì)胞。在另一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。優(yōu)選地，所述方法用至少兩種TLR激動(dòng)劑和至少三種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。
[0030]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。本發(fā)明還提供了一種用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的方法，其包括:將治療有效量的至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原施用給有此需要的對(duì)象，從而在原位處理樹突狀細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑處理樹突狀細(xì)胞。在另一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。優(yōu)選地，所述方法用至少兩種TLR激動(dòng)劑和至少三種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。
[0031]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療癌癥的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將治療有效量的所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的方法，其包括:將治療有效量的至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原施用給有此需要的對(duì)象，從而在原位處理樹突狀細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑處理樹突狀細(xì)胞。在另一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。優(yōu)選地，所述方法用至少兩種TLR激動(dòng)劑和至少三種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。
[0032]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于處理樹突狀細(xì)胞的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑處理樹突狀細(xì)胞。在另一些實(shí)施方案中，所述方法用至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。優(yōu)選地，所述方法用至少兩種TLR激動(dòng)劑和至少三種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，所述處理在原位進(jìn)行。
[0033]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在一些實(shí)施方案中，所述TLR激動(dòng)劑為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑。在`另一些實(shí)施方案中，所述癌癥相關(guān)抗原為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原。
[0034]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于刺激免疫系統(tǒng)的藥物中的用途。在一些實(shí)施方案中，所述TLR激動(dòng)劑為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑。在另一些實(shí)施方案中，所述癌癥相關(guān)抗原為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原。
[0035]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的藥物中的用途。在一些實(shí)施方案中，所述TLR激動(dòng)劑為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑。在另一些實(shí)施方案中，所述癌癥相關(guān)抗原為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原。
[0036]在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其用于治療癌癥、刺激免疫系統(tǒng)或者改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答，所述藥物組合物包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原。在一些實(shí)施方案中，所述TLR激動(dòng)劑為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑。在另一些實(shí)施方案中，所述癌癥相關(guān)抗原為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原。[0037]另外，本發(fā)明還提供了一種藥物、藥物組合或藥盒(kit)，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原或者經(jīng)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理的樹突狀細(xì)胞。本發(fā)明還提供了一種經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞，其經(jīng)過(guò)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原的處理。本發(fā)明還提供了一種治療性癌癥疫苗，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原或者經(jīng)過(guò)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理的樹突狀細(xì)胞。
[0038]在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于處理樹突狀細(xì)胞的方法，其包括:用至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞。
[0039]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述治療通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn):用所述至少一種TLR激動(dòng)劑和所述至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
[0040]在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于刺激免疫系統(tǒng)的藥物中的用途，其中所述刺激通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn):用所述至少一種TLR激動(dòng)劑和所述至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
[0041]在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的藥物中的用途，其中所述改善通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn):用所述至少一種TLR激動(dòng)劑和所述至少一種癌癥相關(guān)抗原處理樹突狀細(xì)胞；和將所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
[0042]在又一個(gè)方面中，本 發(fā)明提供了至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原在制備用于處理樹突狀細(xì)胞的藥物中的用途。
[0043]在一個(gè)方面中，本發(fā)明還特別地提供了一種癌癥疫苗(特別地為治療性癌癥疫苗)，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原，或者包含經(jīng)至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原處理的樹突狀細(xì)胞。
[0044]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供了藥物組合、藥物、樹突狀細(xì)胞、藥盒或者癌癥疫苗，其用于治療癌癥、刺激免疫系統(tǒng)和/或改善針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答。
[0045]在又一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供了如上所述的藥物組合、藥物、樹突狀細(xì)胞、藥盒或者癌癥疫苗在制備用于治療癌癥、刺激免疫系統(tǒng)和/或改善針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答之藥物中的用途。
[0046]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述至少一種TLR激動(dòng)劑為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑，優(yōu)選至少兩種TLR激動(dòng)劑，更優(yōu)選兩種TLR激動(dòng)劑。特別地，所述TLR激動(dòng)劑包括:TLR1激動(dòng)劑、TLR2激動(dòng)劑、TLR3激動(dòng)劑(例如Poly 1: C)、TLR4激動(dòng)劑(例如單磷酰脂A)、TLR5激動(dòng)劑(例如鞭毛蛋白)、TLR6激動(dòng)劑、TLR7激動(dòng)劑、TLR8激動(dòng)劑、TLR9激動(dòng)劑(例如非甲基化CpG寡核苷酸)、非特定TLR激動(dòng)劑(例如0K-432)或其任意組合。優(yōu)選地，本發(fā)明中的所述至少一種TLR激動(dòng)劑為TLR3激動(dòng)劑和非特定TLR激動(dòng)劑，更優(yōu)選為Poly 1:C和0K-432。
[0047]在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，所述至少一種癌癥相關(guān)抗原為至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原，優(yōu)選至少三種癌癥相關(guān)抗原，更優(yōu)選三種癌癥相關(guān)抗原。特別地，所述至少一種癌癥相關(guān)抗原包括至少一種來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原、至少一種來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原或其任意組合。更特別地，所述至少一種來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原包括至少一種來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原。優(yōu)選地，所述至少一種癌癥相關(guān)抗原包括至少兩種來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原和至少一種來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原。
[0048]在本發(fā)明的又一些實(shí)施方案中，所述來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的抗原包括:端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、黑素細(xì)胞分化抗原 A(melanocyte differentiation antigenMelan-A)、酪氨酸酶、黑色素瘤抗原_1 (melanoma-associated anti gen-1MAGE-1)、黑色素瘤抗原_2、黑色素瘤抗原-3、黑色素瘤抗原-4、黑色素瘤抗原-12、黑色素瘤相關(guān)抗原I (Melanoma-associatedantigen recognizedby T cells)、粘蛋白I (MUCl)、粘蛋白2、粘蛋白3、粘蛋白4、粘蛋白 18、癌胚抗原(Cancer Embryo Antigen CEA)、前列腺特異性抗原(prostate specificantigen PSA)、前列腺特異性膜抗原(prostate-specif icmembrane antigen P SM) > α-胎球蛋白、gp 100抗原、NY-ES0-1抗原或其任意抗原性片段。
[0049]在本發(fā)明的又一些實(shí)施方案中，所述來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的抗原包括:端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)例如 hTERT、粘蛋白 I (mucin I, MUCI)或其任意抗原性片段。
[0050]在本發(fā)明的又一些實(shí)施方案中，所述來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的抗原包括:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 I (Vascular Endothelial Growthfactor receptor-lVEGFRl)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2、腫瘤內(nèi)皮標(biāo)記物8 (Tumor Endothelial Marker 8TEM8)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體I (fibroblast Growth factor receptor-1)、內(nèi)皮素、Tie2受體、血管動(dòng)蛋白、生存素及血小板源生長(zhǎng)因子受體β (platelet-derived growth factorreceptorbeta PDGFRbeta)或其任意抗原性片段。
[0051]在本發(fā)明一些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述癌癥相關(guān)抗原包括hTERT、MUCl和VEGFR2或其任意抗原性片段。
[0052]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述癌癥選自:黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺腫瘤、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、眼癌、膀胱癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及轉(zhuǎn)移癌。
[0053]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述樹突狀細(xì)胞為異體或自體樹突狀細(xì)胞，優(yōu)選自體樹突狀細(xì)胞。
[0054] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的疫苗、藥物、藥物組合或組合物還包含根據(jù)施用方式所選的適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體，其可以通過(guò)任何適合的方式施用于需要處理的細(xì)胞和/或需要治療的患者/受試者。精確的劑量將取決于多個(gè)因素。
[0055]本領(lǐng)域中相關(guān)技術(shù)人員可使用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛑苿┡渲聘鶕?jù)本發(fā)明的疫苗、藥物、藥物組合或組合物，例如:等張賦形劑如氯化鈉注射液、林格氏注射液，乳酸林格氏注射液。根據(jù)要求，可以加入防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其它一些添加劑。口服施用的藥物組合物可以是片劑、膠囊、粉劑或口服液等形式。片劑可以包括固體載體，如明膠或輔劑。液體藥物組合物通常包括液體載體，如水、石油、動(dòng)物或植物油、礦物油或合成油。也可以包括生理鹽水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇類，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
[0056]以上所提到的技術(shù)和方案的例子以及其它一些根據(jù)本發(fā)明所使用的技術(shù)和方案可以在 Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A.(ed), 1980.中找到。
[0057]定義
[0058]除非另有定義，本文使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的相同含義。關(guān)于本領(lǐng)域的定義及術(shù)語(yǔ)，專業(yè)人員具體可參考CurrentProtocols in MolecularBiology (Ausubel)。氨基酸殘基的縮寫是本領(lǐng)域中所用的指代20個(gè)常用L-氨基酸之一的標(biāo)準(zhǔn)3字母和/或I字母代碼。
[0059]盡管本發(fā)明的廣義范圍所示的數(shù)字范圍和參數(shù)近似值，但是具體實(shí)施例中所示的數(shù)值盡可能準(zhǔn)確的進(jìn)行記載。然而，任何數(shù)值本來(lái)就必然含有一定的誤差，其是由它們各自的測(cè)量中存在的標(biāo)準(zhǔn)偏差所致。另外，本文公開的所有范圍應(yīng)理解為涵蓋其中包含的任何和所有子范圍。例如記載的“I至10”的范圍應(yīng)認(rèn)為包含最小值I和最大值10之間(包含端點(diǎn))的任何和所有子范圍；也就是說(shuō)，所有以最小值I或更大起始的子范圍，例如I至
6.1，以及以最大值10或更小終止的子范圍，例如5.5至10。另外，任何稱為“并入本文”的參考文獻(xiàn)應(yīng)理解為以其整體并入。
[0060]另外應(yīng)注意，如本說(shuō)明書中所使用的，單數(shù)形式包括其所指對(duì)象的復(fù)數(shù)形式，除非清楚且明確的限于一個(gè)所指對(duì)象。術(shù)語(yǔ)“或”可與術(shù)語(yǔ)“和/或”互換使用，除非上下文另有清楚指明。
[0061]本文使用的術(shù)語(yǔ)“TLR激動(dòng)劑”是指能夠激活toll樣受體(“TLR”)的任何分子，其包括但不限于多種TLR配體。特別地，TLR激動(dòng)劑包括但不限于TLRl激動(dòng)劑、TLR2激動(dòng)劑、TLR3激動(dòng)劑(例如Poly 1:C)、TLR4激動(dòng)劑(例如單磷酰脂A)、TLR5激動(dòng)劑(例如鞭毛蛋白)、TLR6激動(dòng)劑、TLR7激動(dòng)劑、TLR8激動(dòng)劑、TLR9激動(dòng)劑(例如非甲基化CpG寡核苷酸)、非特定TLR激動(dòng)劑(例`如0K-432)或其任意組合。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，TLR激動(dòng)劑是指TLR 3激動(dòng)劑Poly 1: C和/或TLR4激動(dòng)劑0K-432。另外，本文使用的術(shù)語(yǔ)“非特定TLR激動(dòng)劑”是指激活多于一種特定toll樣受體的TLR激動(dòng)劑，即激活選自TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8 和 TLR9 中一種或更多種的激動(dòng)劑，例如激活TLRl和TLR2的TLR激動(dòng)劑、激活TLRl和TLR3的TLR激動(dòng)劑、激活TLR2和TLR3的TLR激動(dòng)劑、激活TLR3和TLR4的TLR激動(dòng)劑等、或者激活TLR1、TLR2和TLR3的TLR激動(dòng)劑。
[0062]本文使用的術(shù)語(yǔ)“0K-432”是指一種用于治療癌癥的鏈球菌制劑，其具有免疫活性作用，又稱為0K432或PicibaniI。
[0063]本文使用的術(shù)語(yǔ)“Poly 1:C”是指聚肌胞苷酸，又稱為聚肌苷酸-聚胞苷酸。其為一種雙鏈RNA類似物，已知Poly 1: C與TLR3相互作用。
[0064]本文使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥相關(guān)抗原”和“腫瘤相關(guān)抗原”可互換地使用，其是指與癌癥或腫瘤有關(guān)的抗原，特別地指腫瘤抗原，即由腫瘤產(chǎn)生的抗原性物質(zhì)，例如腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞、增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的抗原性物質(zhì)。所述癌癥相關(guān)抗原在宿主中引發(fā)了免疫應(yīng)答。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述癌癥相關(guān)抗原為天然或重組的多肽或其抗原性片段。
[0065]本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗原性片段”是指天然或合成多肽的片段，其保留了所述天然或合成多肽的抗原特性，即能夠引發(fā)針對(duì)所述天然或合成多肽的免疫應(yīng)答。
[0066]本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”、“組合藥物”和“藥物組合”可互換地使用，其表示組合在一起以實(shí)現(xiàn)某種特定目的的至少一種藥物以及任選地可藥用賦形劑或輔料的組合。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包括在時(shí)間和/或空間上分開的組合，只要其能夠共同作用以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。例如，所述藥物組合物中所含的成分(例如TLR激動(dòng)劑和/或癌癥相關(guān)抗原)可以以整體施用于對(duì)象，或者分開施用于對(duì)象。當(dāng)所述藥物組合物中所含的成分分開地施用于對(duì)象時(shí)，所述成分可以同時(shí)或依次施用于對(duì)象。
[0067]本文使用的術(shù)語(yǔ)“腫瘤細(xì)胞”是指以不受控的方式生長(zhǎng)和分裂的細(xì)胞，也經(jīng)常被稱為“癌細(xì)胞”。
[0068]本文使用的術(shù)語(yǔ)“腫瘤干細(xì)胞”是指具有正常干細(xì)胞特征的腫瘤細(xì)胞，其具有產(chǎn)生在腫瘤組織中存在的所有細(xì)胞類型的能力。該術(shù)語(yǔ)的定義還可參見http://en.wikipedia.0rg/wiki/Cancer stem cell。
[0069]本文使用的術(shù)語(yǔ)“增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞”是指在腫瘤發(fā)生過(guò)程中出現(xiàn)異常增生的內(nèi)皮細(xì)胞。所述增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞。
[0070]本文使用的術(shù)語(yǔ)“來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原”是指與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)的癌癥相關(guān)抗原，特別地為由腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生或者由腫瘤干細(xì)胞所表達(dá)的抗原性物質(zhì)。
[0071]本文使用的術(shù)語(yǔ)“來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原”是指與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的癌癥相關(guān)抗原，特別地為由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生或者由腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的抗原性物質(zhì)。
[0072]本文使用的術(shù)語(yǔ)“來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原”是指與增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的癌癥相關(guān)抗原，特別地為由增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生或者由其所表達(dá)的抗原性物質(zhì)。
[0073]本文使用的術(shù)語(yǔ)“hTERT”指人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶或其抗原性片段。特別地，所述hTERT包含014746的121位至1132位氨基酸所示的序列(例如SEQ ID NO:1的121位至1132位氨基酸所示的序列)，如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含至少一種TLR激動(dòng)劑和至少一種癌癥相關(guān)抗原。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種TLR激動(dòng)劑，例如包含兩種TLR激動(dòng)劑。
3.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述至少一種TLR激動(dòng)劑選自:TLR1激動(dòng)劑、TLR2激動(dòng)劑、TLR3激動(dòng)劑(例如Poly 1:C)、TLR4激動(dòng)劑(例如單磷酰脂A)、TLR5激動(dòng)劑(例如鞭毛蛋白)、TLR6激動(dòng)劑、TLR7激動(dòng)劑、TLR8激動(dòng)劑、TLR9激動(dòng)劑(例如非甲基化CpG寡核苷酸)、非特定TLR激動(dòng)劑(例如0K-432)和其任意組合。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述至少一種TLR激動(dòng)劑至少包括TLR3激動(dòng)劑和非特定TLR激動(dòng)劑，優(yōu)選至少包括PolyI = C和0K-432。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種癌癥相關(guān)抗原，優(yōu)選至少三種癌癥相關(guān)抗原。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述至少一種癌癥相關(guān)抗原包括至少一種來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原和至少一種來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原，更優(yōu)選地所述至少一種來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原包括至少一種來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的抗原選自:端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、黑素細(xì)胞分化抗原A、酪氨酸酶、黑色素瘤抗原-1、黑色素瘤抗原_2、黑色素瘤抗原-3、黑色素瘤抗原_4、黑色素瘤抗原-12、黑色素瘤相關(guān)抗原1、粘蛋白I (MUCl)、粘蛋白2、粘蛋白3、粘蛋白4、粘蛋白18、癌胚抗原、前列腺特異性抗原、前列腺特異性膜抗原、α -胎球蛋白、gplOO抗原、NY-ESO-1抗原及其任意抗原性片段。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥`物組合物，其中所述來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的抗原選自:端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、粘蛋白I及其任意抗原性片段。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的抗原選自:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2、腫瘤內(nèi)皮標(biāo)記物8、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1、內(nèi)皮素、Tie2受體、血管動(dòng)蛋白、生存素、血小板源生長(zhǎng)因子受體β及其任意抗原性片段。
10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述癌癥選自:黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺腫瘤、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、眼癌、膀胱癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及轉(zhuǎn)移癌。
11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述至少一種癌癥相關(guān)抗原包括至少兩種來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞的癌癥相關(guān)抗原和至少一種來(lái)源于增生的腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的抗原，例如包括端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶或其任意抗原性片段、粘蛋白I或其任意抗原性片段和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2或其任意抗原性片段。
12.經(jīng)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述藥物組合物處理的樹突狀細(xì)胞。
13.藥盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物和/或經(jīng)根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物處理的樹突狀細(xì)胞。
14.治療性癌癥疫苗，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物和/或經(jīng)過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物處理的樹突狀細(xì)胞。
15.一種獲得樹突狀細(xì)胞的方法，其包括:用權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述藥物組合物處理樹突狀細(xì)胞。
16.—種用于治療癌癥的方法,其包括: 將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求12所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
17.一種用于刺激免疫系統(tǒng)的方法，其包括: 將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求12所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
18.一種用于改善對(duì)象中針對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答的方法，其包括: 將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求12所述經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞施用給有此需要的對(duì)象。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或18的方法，其中所述癌癥選自:黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺腫瘤、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌、眼癌、膀胱癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及轉(zhuǎn)移癌。
20.根據(jù)權(quán)利要求12-19任一項(xiàng)的方法，其中所述樹突狀細(xì)胞為異體或自體樹突狀細(xì)胞，優(yōu)選自體樹突狀細(xì)胞。`
【文檔編號(hào)】A61P35/04GK103768604SQ201210409853
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月24日
【發(fā)明者】黃雪芬 申請(qǐng)人:北京圣沃德生物科技有限公司