專利名稱：一種復方抗結核制劑的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥科技領域，特別涉及一種含有利福平與異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+批嗪酰胺+加替沙星的混合物中一種的復方抗結核制劑的制備工藝。
背景技術：
結核病是一種古老的傳染病，歷史上對人類的危害觸目驚心。解放前民間稱結核病為癆病，并且有“十癆九死”的說法。自20世紀90年代以來結核病在全球“死灰復燃”， 許多國家包括結核病疫情控制較好的國家，不同程度地出現了疫情下降緩慢或嚴重反彈的局面，發病率以每年I. I %的速度增長，結核病再次成為威脅人類健康的主要傳染病，成為嚴重的公共衛生問題和重大的經濟社會問題。據世界衛生組織估計，全球每年新發結核病患者880萬例，其中傳染性結核病患者390萬例，每年因結核病死亡的患者約200萬人。面對全球結核病疫情日趨嚴重的局面，世界衛生組織將結核病列為重點控制的三種傳染病之一，并于1993年宣布全球結核病處于緊急狀態，強調遏制結核病的流行已經到了刻不容緩的程度。利福平分子式SC43H58N4O12,其為利福霉素的半合成衍生物，抗結核原理為與依賴RNA多聚酶的β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷 RNA轉錄過程，使DNA和蛋白質的合成停止。異煙肼分子式為C6H7N3O,其對結核分枝桿菌具有高度選擇性，抗菌能力強，易穿透入細胞內，異煙肼為前體藥物，它可被分枝桿菌的過氧化氫_過氧化酶激活成為活性型異煙肼，活性型異煙肼通過共價鍵與細菌的β -酮脂酰載體單被合成酶形成復合體，抑制細菌分枝桿菌酸的合成從而達到殺菌效果。吡嗪酰胺分子式為C5H5N3O,吡嗪酰胺滲透入吞噬細胞后并進入結核桿菌菌體內，菌體內的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉化為吡嗪酸而發揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學結構上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結核桿菌對氧的利用，而影響細菌的正常代謝，造成死亡。加替沙星分子式為C19H22FN3O4，加替沙星抗菌作用是通過抑制細菌的DNA 旋轉酶和拓撲異構酶IV，從而抑制細菌DNA復制、轉錄和修復過程。
目前用于抗結核病治療的一線藥物主要有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇等，但是當單獨使用以上藥物時極易產生耐藥性，所以世界衛生組織(WHO)及世界抗結核病和肺病聯合會(IUATLD)主張使用固定劑量復合制劑來代替單種藥物給藥的治療方法。 目前已出現的復方抗結核制劑形式包括二聯制劑，利福平/異煙肼(如衛非寧、異福片等)； 三聯制劑，利福平/異煙肼/吡嗪酰胺(如衛非特、異福酰胺片等);四聯制劑，利福平/異煙肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇(如乙胺吡嗪利福異煙片等)。但是在臨床應用過程中，經常會出現由于藥物生物利用度不高而導致的治療失敗現象，而結核病的發病率在某些地區仍在逐年遞增，故切實提高抗結核藥物的生物利用度迫在眉睫。
傳統的復方抗結核制劑的制備方法一般為將一定量活性成份利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇與適量的藥用輔料混合，采用濕法制粒或干法制粒后，將濕顆粒干燥壓制成片或灌制成膠囊。研究發現，復方制劑中活性成份利福平和異煙肼存在著嚴重的配伍禁忌，二者易發生聚合反應生成雜質腙，該反應無疑會對制劑的質量和藥物的生物利用度產生不良影響，傳統的制備工藝往往會忽略了這一點而使制劑的雜質增加，活性成份的生物利用度也相應地降低。因此，我們研制了一種復方抗結核制劑的新型制備工藝，本制劑采用分步制粒(對利福平特別使用干法制粒)，二次壓片的方法減少了利福平和異煙肼的接觸，從而大大降低了雜質腙的量，有效地提高了活性成份利福平和異煙肼的生物利用度， 為廣大結核病患者提供了用藥的安全性和有效性。發明內容
本發明的目的是提供一種四聯復方抗結核制劑的制備工藝，該工藝可以減少利福平和異煙肼的接觸，從而大大降低了雜質腙的量，有效地提高了活性成份利福平和異煙肼的生物利用度。
本發明是通過如下技術方案實現的本發明所述的四聯復方抗結核制劑的活性成份為異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與利福平或利福平的衍生物的混合。如上混合物中的一種與藥學上可接受輔料制備成片劑。
本發明的制備工藝如下將利福平單獨或與除異煙肼以外的活性成份與部分藥用輔料進行干法制粒，然后將其它活性成份與部分藥用輔料進行干法或濕法制粒，最后將兩種顆粒和剩余輔料混合進行二次壓片制備成片劑。
具體方法如下將利福平單獨和部分藥用輔料過篩混合進行干法制粒，然后將異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物、異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與相應量藥用輔料過篩混合進行干法或濕法制粒，最后將兩種顆粒和剩余輔料混合進行二次壓片制備成片劑；或者將利福平和除異煙肼以外的任意一種或兩種活性成份與一定比例的藥用輔料過篩混合進行干法制粒，然后將異煙肼、剩余活性成分和相應比例藥用輔料過篩混合進行干法或濕法制粒，最后將兩種顆粒與剩余輔料混合進行二次壓片制備成片劑。
本發明所述及的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
所述填充劑為為微晶纖維素、預膠化淀粉、可壓性淀粉、糊精、淀粉、蔗糖、甘露醇、 山梨醇、木糖醇、交聯聚維酮、糖粉、乳糖、葡萄糖、D-木糖、肌醇、膠性二氧化硅、羧甲基淀粉鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣中的一種或一種以上；所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羥丙基淀粉、海藻酸鈉、表面活性劑、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、甲基纖維素、甘氨酸、變性淀粉、蘋果酸、枸櫞酸、海藻酸、海藻酸鈉、預凝膠淀粉、膠體二氧化硅、羥乙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或一種以上；所述粘合劑為微晶纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素、糖粉、糊精、白糊精、淀粉漿、蔗糖、 羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纖維素、聚丙烯、聚異丁烯、聚醋酸乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸甲酯、西黃耆膠、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉/鉀/鈣、 蔗糖、阿拉伯膠漿、明膠漿、卡波普中的一種或一種以上；所述潤滑劑為滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸鎂、十二烷基磺酸鈉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯、乙酰代單甘油酯、二甲硅油、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、甘油、可可脂、白凡士林、油酸、 軟皂、氫化植物油、氫氧化鋁、脂肪酸聚甘油酯、膠性二氧化硅、硅酸及其鹽、液體石蠟、硬脂酸及其鹽、硬脂酰胺、棕櫚酸鈉、蓖麻油、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、橄欖油、磷酸鈣中的一種或一種以上。
按照本發明制備片劑的薄膜包衣液由歐巴代II和水制備而成。
按照本發明所述的復方制劑的片劑，其特征在于包括如下步驟a素片的制備將異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與利福平分別過60目篩；將利福平、利福平 +吡嗪酰胺的混合物、利福平+加替沙星的混合物、利福平+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與一定比例填充劑/粘合劑、一定比例崩解劑和一定比例潤滑劑(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼與相應量填充劑/粘合劑、相應量崩解劑和相應量潤滑劑(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；最后將剩余崩解劑、潤滑劑和上述兩種顆粒混合均勻，壓片，即得；b包衣液的配制在適宜容器中加入一定量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，取處方量的包衣粉均勻地加入到旋渦中，同時應盡量避免有粉末漂浮在液體表面，待將所有包衣粉加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌，即得；c薄膜包衣片的制備將片芯置于包衣床內，保持床溫50±5°C，進行包衣，即得。
所述的薄膜包衣材料為歐巴代、尤特奇L30D-55或尤特奇NE30D中的一種或一種以上；所述的包衣液制備的攪拌時間為30-60min。


圖I為實施例3未分步制粒時利福平有關物質圖譜；圖2為實施例3分步制粒時利福平有關物質圖譜；圖3為自制片劑(實施例3)與市售片劑在pHl. 2的鹽酸中利福平溶出度對比圖；圖4為自制片劑(實施例3)與市售片劑在pHl. 2的鹽酸中異煙肼溶出度對比圖；圖5為自制片劑(實施例3)與市售片劑在pHl. 2的鹽酸中吡嗪酰胺溶出度對比圖；圖6為自制片劑(實施例3)與市售片劑在pHl. 2的鹽酸中加替沙星溶出度對比圖。
具體實施方式
實施例I素片處方利福平異煙肼75g 37. 5g Hg 6g微晶纖維素糊精交聯羧甲基纖維素鈉5g O. 3g硬脂酸鎂包衣液處方歐巴代II Zic_12. 5g 62. 5g制成500片素片的制備將利福平和異煙肼過60目篩；首先將利福平、1/2處方量微晶纖維素、1/2 處方量糊精、1/3處方量交聯羧甲基纖維素鈉和1/3處方量硬脂酸鎂(過60目篩)混合，干法制粒；然后將異煙肼、1/2處方量微晶纖維素、1/2處方量糊精、1/3處方量交聯羧甲基纖維素鈉和1/3處方量硬脂酸鎂(過60目篩)混合，干法或濕法制粒；最后將兩種顆粒與剩余藥用輔料混合進行二次壓片，即得；包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失， 繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例2 素片處方素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g微晶纖維素34g糊精28g交聯羧甲基纖維素鈉9g硬脂酸鎂3. 2g包衣液處方歐巴代II 12. 5g M_62. 5g素片的制備片芯的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼過60目篩。首先將利福平、 1/3處方量微晶纖維素、1/3處方量糊精、1/4處方量的CC-Na和1/6處方量的硬脂酸鎂(過 60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；或者將利福平、吡嗪酰胺、、2/3處方量微晶纖維素、2/3 處方量糊精、1/2處方量的CC-Na和1/3處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、剩余活性成份、相應比例的藥用輔料混合均勻，干法或濕法制粒，整粒；最后將剩余處方量的崩解劑和硬脂酸鎂與上述兩種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時， 可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消制成500片失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例3素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g糊精43g交聯羧甲基纖維素鈉Ilg硬脂酸鎂4. 5g 包衣液處方歐巴代II12. 5gM_62. 5g制成500片素片的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼及加替沙星過60目篩。首先將利福平、1/4 處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60 目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、吡嗪酰胺、加替沙星、3/4處方量微晶纖維素、 3/4處方量糊精、1/2處方量的CC-Na和1/4處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；最后將剩余處方量的崩解劑和硬脂酸鎂與上述兩種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時， 可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例4素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g糊精43g羧甲基淀粉鈉Hg蔗糖脂肪酸酯4. 5g包衣液處方歐巴代II12. 5g水62. 5gCN 102920707 A書明說6/10 頁制成500片方法同實施例3實施例5素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g 糊精43g交聯羧甲基纖維素鈉Hg硬脂酸鎂4. 5g包衣液處方歐巴代II12. 5g水62. 5g制成500片素片的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼及加替沙星過60目篩。首先將利福平、1/4 處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60 目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、吡嗪酰胺、加替沙星、3/4處方量微晶纖維素、 3/4處方量糊精、1/2處方量的CC-Na和1/4處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，加水制軟才，過20目篩濕法制粒，干燥，20目篩整粒；最后將剩余處方量的崩解劑和硬脂酸鎂與上述兩種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時， 可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例6素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g糊精43g交聯羧甲基纖維素鈉Ilg微粉娃膠4. 5g 包衣液處方歐巴代II12. 5g9M_62. 5g制成500片素片的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼及加替沙星過60目篩。首先將利福平、加替沙星、1/2處方量微晶纖維素、1/2處方量糊精、1/3處方量的CC-Na和1/6處方量的微粉硅膠(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、吡嗪酰胺、1/2處方量微晶纖維素、 1/2處方量糊精、1/3處方量的CC-Na和1/6處方量的微粉硅膠(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；最后將剩余處方量的崩解劑和微粉硅膠與上述兩種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時， 可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例7素片處方利福平75g異煙肼40. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素50g糊精43g羧甲基淀粉鈉Hg微粉硅膠4. 5g包衣液處方歐巴代II12. 5g水62. 5g制成500片方法同實施例6實施例8素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g糊精43g交聯羧甲基纖維素鈉Hg硬脂酸鎂4. 5g包衣液處方歐巴代II12. 5gM_62. 5g制成500片素片的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼及加替沙星過60目篩。首先將利福平、1/4 處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60 目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、吡嗪酰胺、1/2處方量微晶纖維素、1/2處方量糊精、1/3處方量的CC-Na和1/6處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；然后將加替沙星、1/4處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12 處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將剩余處方量的崩解劑和硬脂酸鎂與上述三種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時， 可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例9素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g乳糖25g糊精28g羧甲基淀粉鈉Hg硬脂酸鎂4. 5g包衣液處方歐巴代II12. 5g水62. 5g制成500片素片的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼及加替沙星過60目篩。首先將利福平、1/4 處方量微晶纖維素、1/4處方量乳糖、1/4處方量糊精、1/6處方量的CMS-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、吡嗪酰胺、1/2處方量微晶纖維素、1/2處方量乳糖、1/2處方量糊精、1/3處方量的CMS-Na和1/6處方量的硬脂酸鎂 (過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；然后將加替沙星、1/4處方量微晶纖維素、1/4處方量乳糖、1/4處方量糊精、1/6處方量的CMS-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；再將剩余處方量的崩解劑和硬脂酸鎂與上述三種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉速以保持適當的旋潤，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例10素片處方利福平75g異煙肼37. 5g吡嗪酰胺200g加替沙星137. 5g微晶纖維素41. 5g糊精43g交聯羧甲基纖維素Ilg硬脂酸鎂4. 5g 包衣液處方歐巴代II12. 5gM_62. 5g制成500片素片的制備將利福平、吡嗪酰胺、異煙肼及加替沙星過60目篩。首先將利福平、1/4 處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60 目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；將異煙肼、1/4處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；將吡嗪酰胺、1/4處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；1/4處方量微晶纖維素、1/4處方量糊精、1/6處方量的CC-Na和1/12處方量的硬脂酸鎂(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒；將加替沙星、最后將剩余處方量的崩解劑和硬脂酸鎂與上述四種顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水(75%乙醇)，開動攪拌機，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時， 可以提高轉速以保持適當的旋渦，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續攪拌45 min,即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內，保持床溫50°C ±5°C，進行包衣，即得。
實施例3 一·利福平有關物質考察由于本發明的目的是降低利福平與異煙肼接觸產生的雜質腙的量，故考察了利福平與異煙肼分步制粒制劑(實施例3)與未分步制粒制劑的利福平有關物質，結果見圖I和2，未分步制粒時雜質腙量為O. 54%，分步制粒后雜質腙量為O. 15%，結果表明本制劑有效地減少了利福平和異煙肼的接觸，從而大大降低了雜質腙的量。
二.體外溶出度的考察本發明考察了制劑中利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和異煙肼分別在pHl. 2和6. 8的溶出介質中的釋放狀況，以市售抗結核包芯片XEED 和加喹沙 為參比制劑，結果分別如圖2、圖3、圖4和圖5，結果表明利福平與異煙肼分別在胃環境和腸環境中溶出，有效地避免了二者在胃環境中的相互作用。
權利要求
1.一種復方抗結核制劑的制備工藝，該制劑含有的活性成份為異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物、異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與利福平的混合物，其特征在于，將利福平單獨或與除異煙肼以外的活性成份和部分藥用輔料進行干法制粒，然后將其他活性成份與部分藥用輔料進行干法或濕法制粒，最后將兩種顆粒和剩余輔料混合進行二次壓片制備成片劑。
2.根據權利要求I所述的制備工藝，其特征在于，將利福平單獨和部分藥用輔料過篩混合進行干法制粒，然后將異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物、異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與部分藥用輔料過篩混合進行干法或濕法制粒，最后將兩種顆粒和剩余輔料過篩混合進行二次壓片制備成片劑。
3.根據權利要求I所述的制備工藝，其特征在于，將利福平和除異煙肼以外的任意一種或兩種活性成份與一定比例的藥用輔料過篩混合進行干法制粒，然后將異煙肼、剩余活性成分和相應比例藥用輔料過篩混合進行干法或濕法制粒，最后將兩種顆粒與剩余輔料混合進行二次壓片制備成片劑。
4.根據權利要求1-3任何一項所述的制備工藝，其特征在于，所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。
5.根據權利要求4所述的制備工藝，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、可壓性淀粉、糊精、淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、交聯聚維酮、糖粉、乳糖、葡萄糖、D-木糖、肌醇、膠性二氧化硅、羧甲基淀粉鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣中的一種或一種以上； 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羥丙基淀粉、海藻酸鈉、表面活性劑、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、甲基纖維素、甘氨酸、變性淀粉、蘋果酸、枸櫞酸、海藻酸、海藻酸鈉、預凝膠淀粉、膠體二氧化硅、羥乙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或一種以上；所述粘合劑為微晶纖維素、聚維酮、輕丙甲纖維素、糖粉、糊精、白糊精、淀粉衆、蔗糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纖維素、聚丙烯、聚異丁烯、聚醋酸乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸甲酯、西黃耆膠、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉/鉀/鈣、蔗糖、阿拉伯膠漿、明膠漿、卡波普中的一種或一種以上；所述潤滑劑為滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸鎂、十二烷基磺酸鈉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯、乙酰代單甘油酯、二甲硅油、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、甘油、可可脂、白凡士林、油酸、軟皂、氫化植物油、氫氧化鋁、脂肪酸聚甘油酯、膠性二氧化硅、硅酸及其鹽、液體石蠟、硬脂酸及其鹽、硬脂酰胺、棕櫚酸鈉、蓖麻油、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、橄欖油、磷酸鈣中的一種或一種以上。
6.根據權利要求I所述的制備工藝，其特征在于，片劑包薄膜衣，包衣液由歐巴代II和水制備而成。
7.根據權利要求6所述的制備，其特征在于包括如下步驟； a素片的制備將異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+加替沙星的混合物、異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種與利福平分別過60目篩；將利福平單獨與一定比例藥用輔料混合進行干法制粒或者將利福平與除異煙肼以外的活性成份與一定比例藥用輔料混合均勻，干法制粒，整粒；再將異煙肼、剩余活性成份與一定比例藥用輔料混合均勻，干法制 粒，整粒；最后將剩余輔料和上述兩種顆粒混合均勻，壓片，即得；b包衣液的配制；c薄膜包衣片的制備。
全文摘要
本發明提供了一種復方抗結核制劑的制備工藝。其含有活性成份為利福平與異煙肼、異煙肼+吡嗪酰胺的混合物、異煙肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一種。本發明通過將利福平和部分藥用輔料過篩混合后干法制粒，或者將利福平與除異煙肼外的任意活性成份及相應量藥用輔料混合后干法制粒；然后將異煙肼、剩余活性成份和相應量的藥用輔料過篩混合進行干法或濕法制粒；最后將剩余藥用輔料與兩種顆粒混合進行二次壓片得到制劑。其特征在于通過分步制粒減少了利福平與異煙肼的接觸，可以有效地降低異煙肼與利福平反應生成的雜質腙的量，大大提高了異煙肼和利福平的生物利用度，為廣大結核病患者提供了用藥的有效性和安全性。
文檔編號A61P31/06GK102920707SQ201210431969
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月2日 優先權日2012年11月2日
發明者張天虹, 萬新煥 申請人:沈陽藥科大學