專利名稱：伊維菌素水溶性固體分散體及其制備方法
伊維菌素水溶性固體分散體及其制備方法技術領域
本發明屬于化學制藥領域，涉及一種藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
伊維菌素是由阿維鏈霉菌(streptomyces avermitilis)發酵產生的半合成大環內酯類多組分抗生素，具有廣譜、高效、低毒驅殺昆蟲作用。目前廣泛用于畜禽體內外驅蟲藥、植物殺蟲劑及有害昆蟲滅殺劑等。
伊維菌素于1981年作為獸用驅蟲藥開始投放市場，至今已開發研制出一系列制劑。按給藥途徑可分為兩大類一類是經胃腸道給藥制劑，包括預混劑、片劑、糊劑、膠囊劑、 口服液等；二是非胃腸道給藥制劑，包括注射劑、透皮劑和氣霧劑等。由于伊維菌素難溶于水，其注射劑多由有機溶劑配制而成，因肌肉注射和靜脈注射易引起中毒反應，目前僅限于皮下注射，動物注射部位疼痛明顯，對動物的驚擾較大。而由于伊維菌素難溶于水，其預混劑、片劑、糊劑、膠囊劑等的生物利用度也不高。
針對難溶性藥物口服給藥生物利用度低的問題，國內外藥學工作者進行了大量的探索和研究。傳統的藥劑學增溶手段包括選擇合適的藥物晶型，超細粉碎，成鹽，添加增溶劑、助溶劑等。此外，選用合適的載體和制劑技術改善難溶性藥物的理化性質，提高其與胃腸道粘膜的親和性和透過性等，也是促進其口服吸收的有效途徑。為此，有研究者將伊維菌素用環糊精包合制成伊維菌素_環糊精包合物，或者將伊維菌素用膽鹽/磷脂混合膠束系統制成脂質體，或者將伊維菌素制成納米級微乳劑等來改善其水溶性。但迄今為止，未見將伊維菌素制成水溶性固體分散體的研究報道。發明內容
有鑒于此，本發明的目的在于提供一種伊維菌素水溶性固體分散體及其制備方法，可以有效提高伊維菌素的水溶性，改善其口服生物利用度，且穩定性好、毒副作用降低。
為達到上述目的，本發明采用如下技術方案I.伊維菌素水溶性固體分散體，由伊維菌素和十二烷基硫酸鈉(SDS)通過溶劑法制得，所述伊維菌素和SDS的重量比為1:2-3。
優選的，所述伊維菌素和SDS的重量比為1:2。
2.所述伊維菌素水溶性固體分散體的制備方法，是將SDS溶于無水乙醇中，加入伊維菌素，回流加熱至100°c使完全溶解，再減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎過篩，即得伊維菌素水溶性固體分散體。
本發明的有益效果在于現有技術中多采用水溶性載體或水溶性載體加表面活性劑的方式制備水溶性固體分散體，水溶性載體包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物(ΡΕ0)、混合脂肪酸酯、甘露醇、尿素等，這些載體可單獨或聯合應用，研究表明表面活性劑可以促進藥物在腸道的吸收，但目前尚未見單獨采用表面活性劑制備水溶性固體分散體的報道。本發明單獨使用表面活性劑SDS制得了一種伊維菌素水溶性固體分散體，經實驗證實，能夠顯著提高伊維菌素的水溶性，改善其口服生物利用度，且穩定性好、毒副作用降低。該固體分散體可進一步用于制備伊維菌素預混劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服固體制劑，應用前景好。


圖I為SDS (A)、伊維菌素(B)、伊維菌素-SDS(I: I)固體分散體(C)、伊維菌素-SDS(1:2)固體分散體(D)的差示量熱掃描(DSC)圖。圖2為SDS (A)、伊維菌素(B)和伊維菌素_SDS(1:2)固體分散體(C)的高效液相色譜(HPLC)圖。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對參照附圖對本發明的優選實施例進行詳細的描述。實施例I、伊維菌素-SDS固體分散體的制備采用溶劑法制備伊維菌素-SDS固體分散體
(I)稱取SDS IOg溶于無水乙醇5ml中，加入伊維菌素20g，回流加熱至100°C使完全溶解，再減壓蒸餾除去溶劑，真空干燥，粉碎過60目篩，即得伊維菌素-SDS (2:1)固體分散體。(2)稱取SDS IOg溶于無水乙醇5ml中，加入伊維菌素10g，回流加熱至100°C使完全溶解，再減壓蒸餾除去溶劑，真空干燥，粉碎過60目篩，即得伊維菌素-SDS(I: I)固體分散體。(3)稱取SDS 20g溶于無水乙醇5ml中，加入伊維菌素10g，回流加熱至100°C使完全溶解，再減壓蒸餾除去溶劑，真空干燥，粉碎過60目篩，即得伊維菌素-SDS(1:2)固體分散體。(4)稱取SDS 30g溶于無水乙醇IOml中，加入伊維菌素10g，回流加熱至100°C使完全溶解，再減壓蒸餾除去溶劑，真空干燥，粉碎過60目篩，即得伊維菌素-SDS (1:3)固體分散體。實施例2、伊維菌素-SDS固體分散體的結構分析
分別精密稱取伊維菌素、SDS、伊維菌素-SDS (I: I)固體分散體、伊維菌素-SDS (1:2)固體分散體各5mg，置鋁坩堝中，以空鋁坩為參考池，加熱速率為10°C /min，在溫度3(T250°C范圍內進行DSC測定。結果見圖1，曲線A為SDS的DSC曲線，出現了多個峰，文獻認為180-185°C的峰為SDS的熔點峰；曲線B為伊維菌素的DSC曲線，僅于149. 3°C出現吸熱峰，為伊維菌素的熔點峰；曲線C為伊維菌素-SDS(I: I)固體分散體的DSC曲線，曲線D為伊維菌素-SDS(1:2)固體分散體的DSC曲線，其中僅有SDS的熔點峰，而伊維菌素的熔點峰消失，表明上述固體分散體中已不存在伊維菌素結晶，伊維菌素可能以無定型完全分散于SDS中。分別精密稱取伊維菌素、SDS、伊維菌素-SDS (1:2)固體分散體進行HPLC測定。色譜條件如下流動相乙腈-甲醇-水(體積比53: 35: 12),柱溫30°C,流速I. 00ml/min,樣品濃度0. lmg/ml，進樣量10ul，檢測波長254nm。結果見圖2，伊維菌素-SDS (1:2)固體分散體與伊維菌素在同一保留時間出峰，且在其余時間基本未出峰，表明沒有新物質生成。
實施例3、伊維菌素-SDS固體分散體的水溶性檢測
分別稱取伊維菌素(過60目篩)、伊維菌素-SDS不同比例固體分散體、伊維菌素-SDS (1:2)物理混合物(將伊維菌素IOg和SDS 20g混勻過60目篩制得)，以伊維菌素計均為O. lg，加水3ml，25°C超聲，觀察樣品溶解情況。結果見表1，與伊維菌素相比，伊維菌素-SDS固體分散體的水溶性顯著提高，且隨著SDS比例的增加，水溶性有逐漸增大的趨勢。綜合成本、效果兩方面來看，伊維菌素_SDS(1:2)固體分散體的水溶性好且生產成本低，是最佳選擇。同時，比較伊維菌素、伊維菌素-SDS(1:2)固體分散體和伊維菌素-SDS(1:2)物理混合物的水溶性可以發現，與伊維菌素相比，伊維菌素-SDS (1:2)物理混合物的水溶性沒有改善，說明伊維菌素_SDS(1:2)固體分散體的水溶性增大是由于形成了固體分散體，同時SDS發揮了表面活性劑的增溶作用，將伊維菌素包被分散于水的緣故。表I伊維菌素-SDS固體分散體的水溶性檢測結果及評價
權利要求
1.伊維菌素水溶性固體分散體，其特征在于，由伊維菌素和十二烷基硫酸鈉通過溶劑法制得，所述伊維菌素和十二烷基硫酸鈉的重量比為1:2-3。
2.根據權利要求I所述的伊維菌素水溶性固體分散體，其特征在于，所述伊維菌素和十二烷基硫酸鈉的重量比為1:2。
3.權利要求I所述的伊維菌素水溶性固體分散體的制備方法，其特征在于，將十二烷基硫酸鈉溶于無水乙醇中，加入伊維菌素，回流加熱至100°c使完全溶解，再減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎過篩，即得伊維菌素水溶性固體分散體。
全文摘要
本發明公開了一種伊維菌素水溶性固體分散體及其制備方法，由伊維菌素和十二烷基硫酸鈉(SDS)通過溶劑法制得，伊維菌素和十二烷基硫酸鈉的重量比為1:2-3；與現有技術多采用水溶性載體或水溶性載體加表面活性劑的方式制備水溶性固體分散體相比，本發明單獨使用表面活性劑SDS制得了伊維菌素水溶性固體分散體，經實驗證實，該固體分散體能夠顯著提高伊維菌素的水溶性，改善其口服生物利用度，且穩定性好、毒副作用降低；該固體分散體可進一步用于制備伊維菌素預混劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服固體制劑，應用前景好。
文檔編號A61K31/7048GK102908316SQ20121044974
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月12日 優先權日2012年11月12日
發明者陳力, 肖國君, 楊小慧 申請人:西南大學