專利名稱：一種無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及核苷類藥物領域，具體地說涉及一種無定形阿德福韋酯固體制劑的制備方法。
背景技術：
阿德福韋酯(Adegovir Dipivoxil)是一種新型的抗病毒藥物，其化學名稱為9-[[2-(雙特戊酰氧甲)磷酰甲氧]乙基]腺嘌呤。臨床研究資料表明，阿德福韋酯能有效地抑制HBV DNA的復制，使HBV DNA滴度迅速降低，而且在出現拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋酯能繼續有效地抑制變異株。阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，口服后，·在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA多聚酶或逆轉錄酶作用機制包括(I)競爭脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA連延長。二磷酸阿德福韋對HBV DNA多聚酶的抑制常數為O. lmmol/L ;對人類DNA多聚酶阿爾法和伽馬的抑制作用較弱，其抑制常數分別為I. 18mmol/L和O. 97mmol/L,因此，治療劑量對正常細胞沒有毒性。2002年9月阿德福韋酯由FDA批準上市，用于治療慢性乙型肝炎。已有的無定形阿德福韋酯制備方法均較復雜、成本高、不利于工業化生產。為了提高阿德福韋酯的生物利用度，獲得較好的溶出效果，簡化制備方法，發明人對無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法進行了研究。專利文獻CN1847252A公開了無定形阿德福韋酯的制備方法及其藥物組合物，將結晶狀或油狀阿德福韋酯純品，按其重量配比，加入有機溶劑，結晶狀或油狀阿德福韋酯純品與有機溶劑的重量配比為1:1-20，在20-801溶解后，減壓蒸干，蒸發溫度為20-80°C，得泡沫固體，最后于20-40°C真空干燥后即得。該申請由于干燥設備要求較高，不適合工業化生產。

發明內容
阿德福韋酯的水溶性差，口服生物利用度較低，本發明的目的在于提供一種無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型制備方法。本發明無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型含有重量百分比為1% 50%的阿德福韋酯和3% 99%的藥用輔料，優先含量為1% 30%的阿德福韋酯和80% 99%的藥用輔料，藥用輔料包括分散劑、崩解劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或多種。本發明的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型，是通過下述方法制得將結晶狀阿德福韋酯純品與藥用輔料按重量比為1:1-10混合，溶于體積分數為40%_100%的有機溶劑中，加熱至30-80°C使其充分溶解，加入包括分散劑在內的其他藥用輔料，濕法制粒，過10-60目篩，在20-80°C溫度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之間，加入輔料，壓片或裝入膠囊即得。本發明制備的無定形阿德福韋酯固體制劑通過X-RD光譜衍射法測定特征衍射角2 Θ，在結果中未發現阿德福韋酯晶體的特征峰，所以本發明所制的阿德福韋酯固體制劑為無定形形式(見圖I、圖2)。采用本發明權利要求書以外的其他分散劑時，所制備的阿德福韋酯固體制劑通過X-RD光譜衍射法測定特征衍射角2 Θ，在結果中發現部分阿德福韋酯晶體的特征峰，效果很不理想。(見圖3)。本發明所需的分散劑是聚維酮。本發明所需的崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、預膠化淀粉、羧甲 基淀粉鈉、羥丙甲纖維素，交聯聚維酮和交聯羧甲纖維素鈉中的任何一種或混合物。
本發明所需的填充劑包括預膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或混合物。本發明所需的粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯砒咯烷酮、淀粉、糊精、明膠和羧甲基纖維素中的一種或混合物。本發明所需的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的任何一種或混合物。本發明所需的有機溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種。本發明制得的該劑型具有服用方便的優點，且制備方法簡單、降低了生產成本，適合工業化生產。


圖I是阿德福韋酯晶體X-RD光譜衍射圖譜。圖2是發明制備的無定形阿德福韋酯X-RD光譜衍射圖譜。圖3是采用其他分散劑制備的無定形阿德福韋酯X-RD光譜衍射圖。
具體實施例方式實施例I :
權利要求
1.一種無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于包括以下步驟 將結晶狀阿德福韋酯純品與藥用輔料按重量比為1:1-10混合，溶于體積分數為40%-100%的有機溶劑中，加熱至30-80°C使其充分溶解，加入分散劑和其他藥用輔料，濕法制粒，過10-60目篩，在20-80°C溫度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之間，加入輔料，壓片或裝入膠囊即得。
2.根據權利要求I所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于所述其他藥用輔料是崩解劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或多種。
3.根據權利要求I所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于分散劑是聚維酮。
4.根據權利要求2所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于崩解劑包括羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素，交聯聚維酮和交聯羧甲纖維素鈉中的任何一種或混合物。
5.根據權利要求2所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于填充劑包括預膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或混合物。
6.根據權利要求2所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯砒咯烷酮、淀粉、糊精、明膠和羧甲基纖維素中的一種或混合物。
7.根據權利要求2所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂富馬酸鈉和滑石粉中的任何一種或混合物。
8.根據權利要求2所述的無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法，其特征在于所使用的有機溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種。
9.一種無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型，其特征在于是通過下述方法制得將結晶狀阿德福韋酯純品與藥用輔料按重量比為1:1-10混合，溶于體積分數為40%-100%的有機溶劑中，加熱至30-80°C使其充分溶解，加入包括分散劑在內的其他藥用輔料，濕法制粒，過10-60目篩，在20-80°C溫度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之間，加入輔料，壓片或裝入膠囊即得。
全文摘要
本發明涉及無定形阿德福韋酯固體分散口服劑型的制備方法。由含(按重量計)1%～50%的阿德福韋酯晶體和3%～99%的藥用輔料。將結晶狀阿德福韋酯純品與藥用輔料按重量比為1:1-10混合，溶于體積分數為40%-100%的有機溶劑中，加熱至30-80℃使其充分溶解，加入分散劑及其他藥用輔料，濕法制粒，過10-60目篩，在20-80℃溫度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之間，加入輔料，壓片或裝入膠囊即得。本發明阿德福韋酯口服劑型改進了制備方法、降低了生產成本，適合工業化生產。
文檔編號A61K31/675GK102920673SQ201210482380
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月23日 優先權日2012年11月23日
發明者程佩玲, 沈曉蓉 申請人:南京森博醫藥研發有限公司