專利名稱：乙?；邹继J醇在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及乙?；邹继J醇的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
肺纖維化是各種異質(zhì)性間質(zhì)性肺疾病最重要的共同病理改變之一，是導(dǎo)致肺臟功能障礙，甚至不可逆地發(fā)展為呼吸衰竭、死亡的主要原因。肺纖維化病理過程基本清楚，分早期損傷、炎癥免疫反應(yīng)、成纖維化三個階段，每個階段的參與因子也逐步確定，但各參與因子的具體作用機(jī)制尚需研究闡明。病原微生物、粉塵、藥物、化學(xué)制劑、放射線等多種因素均可誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生，但其詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。肺纖維化可發(fā)生于任何年齡，全球發(fā)病率為7 -10/10萬，患者平均生存時間為3-4年，且隨著年齡的增長，發(fā)病率逐漸增高而平均生存時間逐漸縮短。迄今為止，尚無有效的治療藥物。
目前抗肺纖維化的藥物主要有1)糖皮質(zhì)激素，是目前臨床治療的主要選擇，但這類藥物副反應(yīng)大，嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能，增加繼發(fā)感染的可能性；2)干擾素Y，不良反應(yīng)較多，易誘發(fā)耐受；3)細(xì)胞毒性藥物(巰唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)，治療藥物選擇性差、不良反應(yīng)多；5)其他藥物，秋水仙堿、吡啡呢酮等。
乙?；邹继J醇為白藜蘆醇的前藥。白藜蘆醇是一種非黃酮類的多酚化合物，具有廣泛的生物活性，能夠抗 腫瘤、保護(hù)心血管、抗氧化、抗菌和抗炎等，可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、 保健、食品、化妝品等領(lǐng)域。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供乙酰化白藜蘆醇在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化疾病藥物中的新用途。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下由于白藜蘆醇不穩(wěn)定，在機(jī)體內(nèi)吸收、代謝、消除迅速，生物利用度低。針對白藜蘆醇的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，發(fā)明人比較了白藜蘆醇與乙酰化白藜蘆醇的藥代動力學(xué)參數(shù)及體內(nèi)分布。發(fā)現(xiàn)在組織分布實(shí)驗中，灌服乙?；邹继J醇的大鼠肺組織中白藜蘆醇濃度顯著高于灌服白藜蘆醇的大鼠肺組織，高達(dá)20倍之多，說明乙?；邹继J醇對于肺組織具有一定的靶向性，同時也會造成白藜蘆醇在肺部的積蓄?？疾煲阴；邹继J醇的抗肺纖維化作用，發(fā)現(xiàn)乙酰化白藜蘆醇具有潛在的抗肺纖維化作用。
具體實(shí)施方式
以下是發(fā)明人提供的乙?；邹继J醇抗肺纖維化疾病的部分藥效學(xué)試驗及結(jié)果。
乙?；邹继J醇可通過現(xiàn)有文獻(xiàn)制備或商業(yè)渠道購買，其CAS NO :42206-94_0，別名/化學(xué)名三乙?；邹继J醇，分子式/結(jié)構(gòu)式=C2tlH18O6，分子量354. 35。
I實(shí)驗動物清潔級健康昆明種小鼠80只，體重18 22 g，由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗動物中心提供，適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后用于實(shí)驗。
2動物造模方法用O. 1%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(O. I ml/10g體重)，小鼠仰臥固定于鼠臺上，頸部酒精消毒后逐層分離并暴露氣管，注射器經(jīng)氣管軟骨環(huán)間隙朝向心端刺入氣管，然后緩慢注 Λ O. 05 ml BLM生理鹽水溶液(5 mg/kg)或生理鹽水溶液，注后立即將動物直立并左右旋轉(zhuǎn)，使藥液在肺內(nèi)均勻分布。實(shí)驗期間，小鼠自由飲水和進(jìn)食。
3動物分組與處理方法昆明種小鼠隨機(jī)分為4組正常組、模型組、白藜蘆醇(RES)治療組和乙?；邹继J醇 (TARES)治療組，每組20只。昆明種小鼠造模后第二天，分別給各組小鼠生理鹽水，TARES和 RES。RES治療組于造模第二天起給RES 100 mg/kg灌胃，RES 155.5 mg/kg灌胃，正常組和模型組給予等容積的生理鹽水灌胃。正常組、模型組、RES治療組和TARES治療組于給藥后 21天頸椎脫臼處死，分離出雙肺，取右肺置于4%甲醛溶液中固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色； 部分肺組織在冰浴條件下制成5%勻漿并冷凍保存，用于生化指標(biāo)測定；部分肺組織冷凍保存，用于羥脯氨酸含量測定。
4乙?；邹继J醇對肺纖維化小鼠肺組織病病的影響組織病理學(xué)觀察取右肺，4%甲醛溶液固定，常規(guī)病理學(xué)方法脫水、包埋、切片、HE染色。根據(jù)Szapiel等方法評價肺泡炎癥和肺纖維化程度。肺泡炎癥及纖維化的判斷0級 無肺泡炎或纖維化；1級病變范圍占全肺的20%以下；2級病變范圍占全肺的20% 50% ； 3級病變范圍超過全肺的50%。
病理組織學(xué)改變HE染色顯微鏡觀察可見模型組肺泡結(jié)構(gòu)破壞，纖維化明顯，證明造模成功。與模型組相比，乙?；邹继J醇治療組實(shí)驗小鼠在肺泡結(jié)構(gòu)破壞及纖維化程度方面均有不同程度減輕(p〈0. 01)(見表I)。表I乙酸化白藜蘆醇對小鼠纖維化肺組織肺抱炎程度及纖維化程度的影響(灶s, n=20)
權(quán)利要求
1.乙?；邹继J醇在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了乙?；邹继J醇在制備預(yù)防和/或治療肺纖維化疾病藥物中的用途。本發(fā)明通過氣管內(nèi)滴注博萊霉素復(fù)制小鼠肺纖維化模型，研究乙酰化白藜蘆醇對小鼠肺組織病理改變及相關(guān)指標(biāo)的影響，證實(shí)其抗肺纖維化作用，為乙酰化白藜蘆醇用于制備防治肺纖維化藥物提供依據(jù)。
文檔編號A61P11/00GK102973546SQ201210498399
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者劉雪英, 梁力, 趙詣林, 王慶偉, 李曉曄, 李晰, 張鑫磊 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)