用于預防及治療多種自身免疫疾病的新化合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供一系列新化合物或鹽，用于預防及治療多種免疫性疾病。該類化合物具有良好的JAK1，JAK2，和JAK3激酶活性抑制作用。多種免疫性疾病是由不正常的細胞因子信號通過這些激酶傳導引發的。這些疾病包括自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病(多發性硬化癥，紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，牛皮癬，癌癥，哮喘，眼干燥癥，特應性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應，潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，白血病，阿爾茨海默氏病，1型糖尿病等)。
【專利說明】用于預防及治療多種自身免疫疾病的新化合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一系列新異惡唑和3-氧代丁腈類化合物及其制備方法，包含它們作為有效成份的藥物組合物及其在免疫性疾病中應用。
[0002]發明背景
[0003]Janus激酶(JAKS)是一類細胞內非受體酪氨酸激酶，屬于蛋白質激酶家族中成員。JAKs的分子量約為120-140kDa。在哺乳動物中，JAKs家族共有四個成員JAK1，JAK2和JAK3和TYK2。這些激酶通過同細胞因子和細胞因子受體的相互作用來發揮自己的作用(參考文獻:Rodig S.et al" Disruption of the Jakl gene demonstratesobligatoryand nonredundant roles of the Jaks in cytokine-1nduced biologic responses".Celll998，93(3),373-83)。
[0004]JAKS激酶存在于細胞因子受體中富含脯氨酸的區域。細胞因子同細胞因子受體的結合導致受體構象變化和相關的Janus激酶聚集，觸發Janus激酶之間的磷酸化反應，并顯著增加它們的催化活性，從而加速了細胞因子受體的磷酸化活化和Janus激酶受體鏈的聚集。這些過程最終會產生一個激活的受體復合物(參考文獻:Pellegrini S.et al, Eur.J.Biochem.1997，248(3)，615-33)。
[0005]這種復合物會吸附新的底物分子并將其進一步磷酸化。STATs蛋白便是其中一種底物分子。STATs蛋白被磷酸化后會從激活的受體復合物上脫落，然后形成二聚體。磷酸化的STATs 二聚體然后再轉運到細胞核內，在那里他們調節選定的基因的轉錄，從而發揮作用(參考文獻:Leonard WJ and O’Shea JJ, " JAKs and STATs:biological implications".Annu.Rev.Tmmunol.1998,16,293-322)。
[0006]哺乳動物JAK激酶的四個成員在血液的形成和免疫反應中細胞因子受體信號傳輸中是至關重要的。JAK基因的突變和易位會導致JAKs蛋白質的組成性激活。組成性激活導致各種造血系統惡性腫瘤，包括骨髓增生性疾病和白血病。與此相反，損失功能性JAK3和TYK2基因突變導致免疫缺陷。JAK3主要表達在造血細胞中，如NK細胞，T細胞和B細胞。它通過響應于白細胞介素受體的酪氨酸磷酸化來激活和轉導信號。JAK3非活性突變會導致常染色體顯性遺傳的SCID (重癥聯合免疫缺陷病)。JAK/STAT傳輸路徑也已被證明在哮喘反應，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，慢性過敏性反應及其他呼吸道炎癥性疾病的發病機制中有重要的作用。
[0007]總之，許多疾病同被上調的JAKs活性所涉及的細胞因子信號傳導有關。抑制JAKs激酶的活性可能提供一種治療，預防和抑制由JAKs介導的疾病的方法，例如，自身免疫性疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病和癌癥等。具體包括(但不限于):多發性硬化癥，紅斑狼瘡，類風濕關節炎，牛皮癬， 癌癥，哮喘，眼干燥癥，過敏性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應，潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，白血病，I型糖尿病和其它可通過免疫抑制來治療的疾病(參考文獻:Costa-Pereira,A.et al etc." Dysregulation of Januskinases and signal transducers and activators oftranscription in cancer ",Am.J.Cancer.Res.2011,1 (6), 806-816)。[0008]頭菲替尼Tofacitinib是目前唯一被FDA批準在美國市場上銷售的JAKs抑制劑，用于治療類風濕關節炎(參考文獻:Kremer, J.et al " The safety and efficacyof a JAKinhibitor in patients with active rheumatoid arthritis:Results of adouble-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels ofCP-690,550versus placebo".Arthritis&Rheumatism 2009，60 (7)，1895-1905)。
[0009]然而，服用頭菲替尼的患者有一些不良反應，可能有嚴重的感染及增加癌癥和心臟衰竭的風險。這些不良反應可能是由tofacitinib對JAK1，JAK2和JAK3具有抑制作用所導致。另外，tofacitinib在某些動物或人體中的半衰期較短，需要日服兩次。因此，具有更好藥代特性的JAKs抑制劑會提供更好的療效和減少患者的不良反應。

【發明內容】

[0010]本發明的一方面涉及一種治療，預防或抑制患者體內的不良免疫和炎癥性疾病的的方法，其特征在于，包括給予所述患者有效劑量的通式I，II化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0011]在本發明的第一方面，本發明提供了通式1、II化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構體及其溶劑化物:
[0012]
【權利要求】
1.通式I或II表示的化合物，它們的立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物
2.在權利要求1中由通式I表示的化合物中，優選當R2 = H時所產生的由通式V表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽。
3.在權利要求2中由通式V表示的化合物中，首選當R1為CH3時所產生的由通式VI表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽:
4.權利要求2中由通式V表示的化合物，在人或哺乳動物體內會轉化產生的由通式VII表示的化合物。優選通式VII表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽作為權利要求4:
5.在權利要求4中由通式VII表示的化合物中，首選R1為CH3時由通式VIII表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽:
6.根據權利要求1~5任一項所述的化合物，其中Ar為式(VII):
7.通式IX和XI表示的化合物，它們的立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物:
8.根據權利要求7所述的化合物，其中Ar為式(VII):
9.由通式XII和XIII表示的化合物，它們的對映體和非對映體或其可藥用的鹽:
10.下列結構式表示的化合物，或者其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物
11.一種藥物組合物，其中包含活性有效量的權利要求1~10任一項所述的化合物。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中還含有依那西普、英利昔單抗、阿達木單抗、甲氨喋呤和/或艾拉莫德。
13.權利要求1~10任一項所述的化合物在制備能夠治療或者預防一種或者多種與抑制JAKs激酶活性相關的疾病的藥物中的應用。
14.根據權利要求13所述的應用，其中所述疾病為自身免疫性疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病和癌癥。
15.根據權利要求13或14所述的應用，其中所述疾病為多發性硬化癥，紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，牛皮癬，癌癥，哮喘，眼干燥癥，特應性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應，潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，白血病，阿爾茨海默氏病，I型糖尿病。
16.根據權利要求15所述的應用，其中所述疾病為類風濕性關節炎。
17.一種治療或者預防與抑制JAKs激酶活性相關的疾病的方法，包括給藥對象治療有效量的權利要求1~10任一項的化合物。
18.一種用于治療，預防和抑制自身免疫性疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病和癌癥等這些類疾病的方法。其中包括(但不限于)多發性硬化癥，紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，牛皮癬，癌癥，哮喘，眼干燥癥，特應性皮炎，自身免疫性甲狀腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反應，潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，白血病，阿爾茨海默氏病，I型糖尿病和其它免疫抑制劑會有療效的方法，所述方法包括給患者或動物有效劑量的對治療有幫助的如權利要求ι-?ο中的化合物。
19.一種根據權利要求18的用于治療類風濕性關節炎方法。
20.一種用有效劑量的如權利要求1-10中的化合物來抑制一種或者多種JAKs激酶活性的方法，來達到治療所述患者的目的。
21.—種藥物,它包括一種惰性載體和化合物,如權利要求1-10 (優選自權利要求10的化合物)中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分、并含有可藥用的載體或賦形劑；針劑，口服，皮膚或肌肉注射，眼滴。
22.—種產品，其包含藥物組合物或復方藥(例如依那西普，英利昔單抗，阿達木單抗，甲氨喋呤，艾拉莫德等等)。
【文檔編號】A61P35/00GK103896946SQ201210579810
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2012年12月28日
【發明者】何偉 申請人:浙江導明醫藥科技有限公司