專利名稱：一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及頭孢呋辛酯膠囊，具體涉及一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的前體，屬于廣譜抗菌藥物，對革蘭陽性球菌、革蘭陰性菌和大腸桿菌等具有較強抗菌活性，其通過口服、吸收后在體內水解釋放出頭孢呋辛來發揮抗菌活性，最為重要的是，該藥物對腎臟毒性較低。頭孢呋辛酯味苦，質地松散，流動性差，遇水易發生凝膠化，市售主要是片劑和膠囊劑。片劑制備主要采用干法制粒后壓片、粉末直接壓片和濕法制粒后壓片三種，一般需要添加大量的填充劑來增加片劑的重量及體積使其更利于壓片，通常還需包衣掩蓋苦味，成本較高，且影響藥物溶出。濕法制粒過程中還存在加入潤濕劑后的嚴重凝膠化問題，不利于規模化生產。膠囊劑克服了片劑制備及使用過程中所存在的上述問題，成為近年來研究的熱點，但膠囊劑在使用過程中遇水凝膠化而致溶出度下降的問題一直困擾著研究人員。現有技術中，中國期刊《河北化工》(2010, 33(8) :47_48)公開了一種頭孢呋辛酯膠囊的配方及其制備方法，其中，頭孢呋辛酯膠囊配方為頭孢呋辛酯74g、微晶纖維素12g、羧甲基淀粉鈉30g、十二燒基硫酸鈉1. 8g、二氧化娃7. 2g ;制備時采用干法制粒工藝。經測定，該配方及制備方法所得頭孢呋辛酯膠囊15min平均的溶出度為90. 5%，45min平均的溶出度為94. 4%，一定程度上解決了膠囊劑溶出時遇水凝膠化及溶出度低的問題。但是，上述頭孢呋辛酯膠囊并沒有完全解決溶出時遇水凝膠化的問題，溶出度依然偏低。同時，頭孢呋辛酯原料及其大量使用的二氧化硅、微晶纖維素的堆密度均較小，致使所得顆粒的堆密度低于O. 4 g/ml，這導致藥物溶出時顆粒漂浮在溶出介質表面，進一步減小了藥物溶出度。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中頭孢呋辛酯膠囊在水中溶出時凝膠化現象嚴重， 從而致溶出度較慢的問題，提供了一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊及其制備方法，所得膠囊在溶出時分散性和親水性好，無凝膠化現象，溶出度得以大幅提聞。為此，本發明提供了一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，包括以下重量百分比的原、輔料頭孢呋辛酯55-70% ;微粉硅膠1-3% ;抗凝膠輔助劑1-3% ;崩解劑15-30% ；填充劑5-20% ;所述抗凝膠輔助劑為硬脂酸和/或滑石粉。優選地，包括以下重量百分比的原、輔料頭孢呋辛酯55-70%;微粉硅膠1. 5-2. 5% ;抗凝膠輔助劑1. 5-2. 5% ;崩解劑20-25% ;填充劑10-15%。最優地，由以下重量百分比的原、輔料組成頭孢呋辛酯55-70%;微粉硅膠1. 5-2. 5% ;硬脂酸或滑石粉1. 5-2. 5% ;崩解劑20-25% ;填充劑10-15%。
進一步地，所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或多種。本發明還進一步提供了該遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的三種制備方法，分別為
方法一按重量比投入所述頭孢呋辛酯、所述微粉硅膠、所述抗凝膠輔助劑，混合均勻，干法制粒，再向所得顆粒中加入所述填充劑，混合均勻，充填入膠囊即可；
方法二 按重量比投入所述頭孢呋辛酯、所述微粉硅膠、所述抗凝膠輔助劑、10-90%重量比的所述崩解劑，混合均勻，干法制粒，再向所得顆粒中加入剩余的所述崩解劑、所述填充劑，混合均勻，充填入膠囊即可； 方法三按重量比投入所述頭孢呋辛酯、所述微粉硅膠、所述抗凝膠輔助劑、所述崩解齊U，混合均勻，干法制粒，再向所得顆粒中加入所述填充劑，混合均勻，充填入膠囊即可。優選地，在所述干法制粒前混合時，先將所述頭孢呋辛酯和所述微粉硅膠混合、過篩，再與其他輔料混合均勻。所述過篩目數為30-50目；優選地，為40目。優選地，所述干法制粒時，18-30目篩；優選地，過24目篩。本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊及其制備方法相比現有技術具有以下優點
(I)本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊中，微粉硅膠發揮載體作用，吸附并隔離藥物顆粒，阻止藥物遇水凝膠化，并通過自身比表面積大(170-210m2/g)且吸濕性好的特點增加顆粒的整體分散性和親水性，使藥物迅速分散，從而進一步提高溶出度。同時，本發明還包括堆密度大于O. 5g/ml的抗凝膠輔助劑硬脂酸和/或滑石粉，其在發揮原有助流和/或潤滑作用的同時，可使藥物顆粒堆密度大幅提高，達到O. 4-0. 6g/ml，避免藥物溶出時漂浮在溶出介質表面，從而進一步提高溶出率，15min平均溶出度達92%以上，45min平均溶出度達97%以上，均高于現有文獻記載和市售產品。此外，本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，在配方中也可以根據需要加入pH調節劑、增溶劑等輔料，從而滿足藥物制備或使用需要。(2)本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，采用干法制粒工藝，避免濕法制粒導致的制備過程中的凝膠化問題，也大幅降低了濕熱造成的頭孢呋辛酯質量降低、穩定性下降等風險。另外，本發明將頭孢呋辛酯、微粉硅膠和抗凝膠輔助劑混合均勻后干法制粒(方法二中加入了部分崩解劑，方法三中加入了全部崩解劑)，最后再加入填充劑(方法二中加入了剩余的崩解劑)，這有利于根據模具大小、膠囊型號調整處方裝量；量產時，也便于根據藥品規格，以及膠囊殼所能充填的藥物內容物裝量，調整外加填充劑的用量。(3)本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，在所述干法制粒前的混合時，先將頭孢呋辛酯和微粉硅膠混合、過30-50目篩，優選地過40目篩，再與其他輔料混合均勻。混合過程及過篩過程均增加了兩者結合的機會和時間，吸附率和隔離效果更佳，從而進一步改善遇水凝膠化問題，所得產品15min平均溶出度達94%以上，45min平均溶出度更是達99%以上。另一方面，也可以改善微粉硅膠因屬于超微細化粒子、堆密度低(約O. 029-0. 042g/ml)而致的過篩時粉塵飄揚、工作環境較差、物料損失的問題。(4)本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，還提供了一種內加崩解劑和外加崩解劑混合加入的方法，外加崩解劑崩解過程發生在顆粒之間，提高了藥物的崩解速度；而內加崩解劑崩解發生在顆粒內部，提高了藥物溶出度，從而進一步防止遇水凝膠化而致的藥物溶出度降低。
具體實施例方式為了使本發明的內容更容易被清楚的理解，下面根據本發明的具體實施例作進一步詳細的說明。以下實施例中，頭孢呋辛酯原料購自廣東立國制藥有限公司，堆密度約O. 17g/ml ；其他輔料均為常規藥用輔料。測試例的市售膠囊購自汕頭金石制藥總廠，市售片劑購自葛蘭素史克公司。儀器型號及來源為
權利要求
1.一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，其特征在于，包括以下重量百分比的原、 輔料頭孢呋辛酯55-70% ;微粉硅膠1-3% ;抗凝膠輔助劑1-3% ;崩解劑15-30% ;填充劑5-20% ；所述抗凝膠輔助劑為硬脂酸和/或滑石粉。
2.根據權利要求1所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，其特征在于，包括以下重量百分比的原、輔料頭孢呋辛酯55-70% ;微粉硅膠1. 5-2. 5% ;硬脂酸或滑石粉1. 5-2. 5% ;崩解劑20-25% ； 填充劑10-15%。
3.根據權利要求1所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，其特征在于，由以下重量百分比的原、輔料組成頭孢呋辛酯55-70% ;微粉硅膠1. 5-2. 5% ;硬脂酸或滑石粉1. 5-2. 5% ;崩解劑20-25% ； 填充劑10-15%。
4.根據權利要求1-3中任意一項所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，其特征在于，所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或多種。
6.權利要求1-5中任意一項所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法， 其特征在于，采用以下方法按重量比投入所述頭孢呋辛酯、所述微粉硅膠、所述抗凝膠輔助劑，混合均勻，干法制粒，再向所得顆粒中加入所述填充劑，混合均勻，充填入膠囊即可；或以下方法按重量比投入所述頭孢呋辛酯、所述微粉硅膠、所述抗凝膠輔助劑、 10-90%重量比的所述崩解劑，混合均勻，干法制粒，再向所得顆粒中加入剩余的所述崩解劑、所述填充劑，混合均勻，充填入膠囊即可；或以下方法按重量比投入所述頭孢呋辛酯、所述微粉硅膠、所述抗凝膠輔助劑、所述崩解劑，混合均勻，干法制粒，再向所得顆粒中所述填充劑，混合均勻，充填入膠囊即可。
7.根據權利要求6所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，其特征在于，在所述干法制粒前混合時，先將所述頭孢呋辛酯和所述微粉硅膠混合、過篩，再與其他輔料混合均勻。
8.根據權利要求7所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，其特征在于，所述頭孢呋辛酯和所述微粉硅膠混合后，過30-50目篩。
9.根據權利要求6-8任意一項所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，其特征在于，所述干法制粒時，過18-30目篩。
10.根據權利要求6-9任意一項所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊的制備方法，其特征在于，所述干法制粒時，過24目篩。
全文摘要
本發明涉及一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢呋辛酯膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域，其包括以下重量百分比的原、輔料頭孢呋辛酯55-70%；微粉硅膠1-3%；抗凝膠輔助劑1-3%；崩解劑15-30%；填充劑5-20%；所述抗凝膠輔助劑為硬脂酸和/或滑石粉，采用干法制粒方法。本發明克服了現有技術中頭孢呋辛酯膠囊在水中溶出時凝膠化現象嚴重，從而致溶出度低的問題，制備的膠囊在溶出時分散性和親水性好，無凝膠化現象，溶出度得以大幅提高。
文檔編號A61P31/04GK103006614SQ20121058484
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月31日 優先權日2012年12月31日
發明者李遠福, 陳娟, 翟晶晶 申請人:蘇州中化藥品工業有限公司