專利名稱：新型阿莫西林舒巴坦組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素藥物，尤其涉及一種新型阿莫西林舒巴坦組合物。
背景技術(shù)：
舒巴坦為人工合成的不可逆的競爭性內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身的抗菌活性弱，略強(qiáng)于克拉維酸，單用時(shí)僅對淋球菌和不動(dòng)桿菌屬有殺菌作用，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌生產(chǎn)的絕大多數(shù)β_內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用，但對金屬β_內(nèi)酰胺酶無效。舒巴坦與青霉素類或頭孢菌素類藥物聯(lián)用，一般可以出現(xiàn)明顯的協(xié)同作用，極大地提高了前兩者的抗菌活性，也擴(kuò)大了抗菌譜。如舒巴坦與作為殺菌性廣譜抗生素的阿莫西林聯(lián)用 時(shí)，舒巴坦可有效地抑制耐藥菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶，從而使阿莫西林免遭酶的破壞，解決了阿莫西林耐藥的問題。阿莫西林舒巴坦復(fù)方制劑抗菌作用更強(qiáng)，特別是對產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的耐藥菌有療效。由于阿莫西林分子不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，且水溶性差，其注射劑中多用其鈉鹽。舒巴坦也存在一定不穩(wěn)定性問題，受pH、溫度、氧化等因素影響，其β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)易開環(huán)，導(dǎo)致整個(gè)分子被破壞，含量下降，有關(guān)物增加。因此，阿莫西林舒巴坦在生產(chǎn)、貯存及臨床使用過程中應(yīng)注意避免與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性溶液接觸，避免陽光直射，在溫度和濕度相對較低的環(huán)境下使用。藥品說明書中特別指出需遮光，密封，置陰(不超過20°C)涼干燥處保存。如上因素給生產(chǎn)商和醫(yī)患帶來了極大地不便，因此急迫需要通過改良工藝或開發(fā)新型制劑來改善以上臨床使用及實(shí)際生產(chǎn)中所出現(xiàn)的問題。現(xiàn)有的已上市的阿莫西林舒巴坦產(chǎn)品能夠抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，使菌體膨脹破裂，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解。人體細(xì)胞無細(xì)胞壁，所以該藥對人體無毒性作用。威奇達(dá)對臨床常見的各種革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌包括厭氧菌都有明顯殺滅作用，尤其當(dāng)這些菌株對阿莫西林或氨芐西林耐藥時(shí)，威奇達(dá)更表現(xiàn)出卓越的效果。中國專利CN101322701A公開了一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉及其凍干粉針劑的制備方法，通過采用高速逆流色譜將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉進(jìn)行分離純化，然后冷凍干燥，無菌分裝，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉。該專利從一定程度上提高了制劑的純度，但只是將兩種成分簡單的無菌分裝制得，并沒有對活性成分進(jìn)行相應(yīng)保護(hù)，導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性差，影響臨床療效。中國專利CN101890008A提供了一種阿莫西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射齊U，其通過一定的原輔料組合將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉制成微球，再無菌分裝制得；中國專利CN101822669A提供了一種阿莫西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物脂質(zhì)體注射劑，采用二棕櫚酰磷脂酰膽堿、去氧膽酸鈉等輔料制備而成的脂質(zhì)體注射劑，這兩種制劑均在一定程度上增加了活性成分的穩(wěn)定性，與傳統(tǒng)注射劑相比具有一定優(yōu)越性，但還是存在著包封率低、易粘連聚集、易破裂、突釋效應(yīng)、可能引起免疫反應(yīng)等問題。另外，這些新劑型在國內(nèi)放大生產(chǎn)的成熟度尚不夠，對制備工藝條件要求很苛刻，生產(chǎn)難度大，工藝重現(xiàn)性差，生產(chǎn)成本高，這無形中增大了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而也并不是理想的選擇。聚乙二醇(PEG)，以其良好的水溶性、無毒、良好的生物相容性等其他高分子無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，使其成為一種重要的生物修飾材料，是被美國FDA批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。在增強(qiáng)各種藥物(蛋白質(zhì)、抗腫瘤藥和抗生素等)的療效和擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍方面具有非常誘人的發(fā)展前景。葡萄糖醛酸是糖生物代謝的中間體，是人體本體物質(zhì)，無毒害，不會(huì)產(chǎn)生副作用。肝細(xì)胞以葡萄糖醛酸與肝臟內(nèi)的膽紅素、代謝廢物、藥物、毒素結(jié)合后經(jīng)腎臟排泄體外，因而具有保護(hù)肝臟及解毒作用。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種新型阿莫西林舒巴坦組合物，在提高藥物水溶性的同時(shí)，確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性以及進(jìn)入體內(nèi)后的有效含量。此夕卜，還降低了舒巴坦的用量，節(jié)約了成本。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和活性成分為舒巴坦的藥物成分，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇分子結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和活性成分為舒巴坦的藥物成分，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇分子結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于所述的活性成分為舒巴坦的藥物成分為舒巴坦，按活性成分為阿莫西林和舒巴坦的重量份數(shù)計(jì)，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦的配比為I 18:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于按活性成分為阿莫西林與舒巴坦的重量份數(shù)計(jì)，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦的配比為I 6:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物為片劑、普通粉針劑及凍干粉針劑中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于所述的活性成分為舒巴坦的藥物成分為舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式為
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于按活性成 分為阿莫西林和舒巴坦的重量份數(shù)計(jì)，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比為I 22:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于按活性成分為阿莫西林和舒巴坦的重量份數(shù)計(jì)，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比為6 I 0:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物為片劑、普通粉針劑、凍干粉針劑中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物為凍干粉針劑，其中添加了支架劑一甘露醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的新型阿莫西林舒巴坦組合物，其特征在于所述的甘露醇與阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的總量之比為O. 09 O. 3 :1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)過修飾的新型阿莫西林舒巴坦組合物，對阿莫西林進(jìn)行聚乙二醇化，來實(shí)現(xiàn)提高藥物水溶性的同時(shí)，保證其具有良好穩(wěn)定性。因而將兩種活性成分分別進(jìn)行分子修飾后，改善了理化性質(zhì)，大大提高了穩(wěn)定性，保證了進(jìn)入體內(nèi)后的有效含量，解決了已上市的普通制劑產(chǎn)品在配置成輸液后含量大幅下降的問題，從根本上解決了該復(fù)方制劑在生產(chǎn)、儲存、配制和輸注過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性問題，還大大減少了舒巴坦的用量，舒巴坦通過用葡萄糖醛酸進(jìn)行修飾，改善了原分子結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，解決了舒巴坦變質(zhì)降解后含量低、有關(guān)物高等問題。
文檔編號A61P39/02GK103006646SQ201210592280
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者馬慧麗, 董朝蓬, 王 忠, 王榮端, 王燕燕 申請人:石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司