專利名稱：一種舒巴坦制備方法
技術領域：
本發明涉及一種舒巴坦制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
舒巴坦，化學名稱為(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-I-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-羧酸-4，4- 二氧化物；分子量233. 24 ;分子式=CltlH11NO5S,結構式為
權利要求
1.一種舒巴坦制備方法，其特征是，包括以下步驟 (I)以6-氨基青霉烷酸為原料，于-15飛。C，在亞硝酸鈉和氫溴酸作用下，反應得到含產物6 a -溴青霉烷酸的反應液；上述反應液再經萃取、鹽洗；然后往有機相中加入水,再加入固體無機堿調pH值至6 8 ;靜置分層,棄去有機相,得到6 a -溴青霉燒酸水溶液； (2 ) -5飛。C下，往步驟(I)中制得的6 a -溴青霉烷酸水溶液中滴加高錳酸鉀的磷酸水溶液，經反應制得含6 a -溴青霉烷砜酸的反應液；然后往含6 a -溴青霉烷砜酸的反應液中加入乙酸乙酯，用鹽酸調pH值I. 2以下，保持溫度O 5°C下加入25±5%的亞硫酸氫鈉水溶液至料液澄清，然后分出有機相，水相再用乙酸乙酯萃取三次或三次以上；合并有機相，減壓蒸去大部分溶劑，制得含6 a -溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液； (3)往步驟(2)中制得的6 a -溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液加入水，在pH值3. 5 4. O下分批加入鋅粉，進行還原反應得到含舒巴坦酸的反應液；反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液，然后將反應液過濾，濾液調pH至I. 6 2. 0,靜置分層,水相再經乙酸乙酯萃取后合并有機相；料液再經蒸餾至干、加水溶解、活性炭脫色、降溫至0-5°C析晶，過濾并干燥后制得舒巴坦固體。
2.如權利要求I所述的一種舒巴坦制備方法，其特征是，步驟(I)所涉及亞硝酸鈉的加入量以6-氨基青霉烷酸計為I. 0-3. Omol/mol ;所涉及氫溴酸的加入量以6-氨基青霉烷酸計為2. 5-4. 5mol/mol ;步驟(2)中所涉及高錳酸鉀的加入量以6-氨基青霉烷酸計為1.0-2. Omol/mol ;步驟(3)中所涉及鋅粉的加入量以6-氨基青霉烷酸計為4. 0-5. Omol/mol o
3.如權利要求2所述的一種舒巴坦制備方法，其特征是，步驟(I)所涉及亞硝酸鈉的加入量以6-氨基青霉烷酸計為I. 5-2. Omol/mol ;所涉及氫溴酸的加入量以6-氨基青霉烷酸計為3. 0-3. 5mol/mol ;步驟(2)中所涉及高錳酸鉀的加入量以6-氨基青霉烷酸計為I. 2-1. 6mol/mol o
4.如權利要求1-3中任意一項所述的一種舒巴坦制備方法，其特征是，所述步驟(I)有機相中水的加入量為6-氨基青霉烷酸的5-8倍(ml/g)。
5.如權利要求1-3中任意一項所述的一種舒巴坦制備方法，其特征是，所述步驟(2)反應完成后向6 a -溴青霉烷砜酸的反應液中加入的乙酸乙酯的量為6-氨基青霉烷酸的3-6倍(ml/g)。
6.如權利要求1-3中任意一項所述的一種舒巴坦制備方法，其特征是，所述步驟(3)水的加入量為6-氨基青霉燒酸的8-12倍(ml//g)。
7.如權利要求1-3中任意一項所述的一種舒巴坦制備方法，其特征是，所述步驟(3)飽和氯化鈉水溶液的加入量為為6-氨基青霉燒酸的3-5倍(ml/g)。
全文摘要
本發明公開了一種舒巴坦制備方法，屬于醫藥技術領域。本發明采用“一鍋法”，由6-APA出發，在亞硝酸鈉和氫溴酸作用下，經溴代反應得到含產物6α-溴青霉烷酸的反應液，然后進一步經氧化、還原反應得到固體舒巴坦。該反應制備過程中無需分離直接制得舒巴坦酸固體，操作簡單，易于工業化生產；該方法采用單溴代反應取代雙溴代反應，且不使用污染相對較大的溴素作為原料，而以氫溴酸作為原料，操作簡單，成本低；由該方法制得的舒巴坦固體，收率高，質量好。
文檔編號C07D499/86GK102702228SQ20121021279
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月26日 優先權日2012年6月26日
發明者吳柯, 周先國, 張兆珍, 張雷雷, 李保勇, 李哲, 楊慶坤, 董廷華 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司