用于痤瘡患者的局部用洗液組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及穩定的和良好耐受的局部用洗液組合物，并且涉及它們作為化妝品或藥品的應用，所述組合物被用于清潔皮膚，優選痤瘡患者的皮膚，而不損害其皮膚屏障或導致皮脂產生的過度-補償。更優選地，本發明涉及局部用洗液組合物，其包含：a)至少一種表面活性劑，b)葡糖酸的鋅鹽，c)甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物。
【專利說明】用于痤瘡患者的局部用洗液組合物
[0001]本發明涉及穩定的和良好耐受的局部使用的洗液組合物，并且涉及它們作為化妝品或藥品的應用，所述組合物被用于清潔皮膚，優選痤瘡患者的皮膚，而不損害其皮膚屏障或導致皮脂產生的過度-補償。
[0002]痤瘡是一種常見的多因素的病理過程，其攻擊富含皮脂腺的皮膚(面部、肩部區域、手臂和擦爛(intertriginal)區域)。這是最常見的皮膚病發生形式。以下五個致病因素在痤瘡的形成中發揮了決定性的作用:
1.遺傳傾向；
2.皮脂產生過剩(皮脂溢)；
3.雄激素；
4.毛囊角化紊亂(粉刺發生(comedogenesis));和
5.細菌定植和炎癥因子。
[0003]有幾種形式的痤瘡，所有常見因素侵犯毛囊皮脂腺囊泡(pilosebaceousfollicle)。特別可提到的是聚合性痤瘡、頸項部瘢痕瘤性痤瘡、藥物性痤瘡(acnemedicamentosa)、復發性粟粒性痤瘡、壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、經前期痤瘡、職業性痤瘡、紅斑痤瘡、老年性痤瘡、日光性痤瘡(solar acne)和尋常痤瘡。
[0004]尋常痤瘡，也已知為多態性青少年痤瘡，為最常見的。其包括四個階段:
-第I階段對應于粉刺型痤瘡(comedonic acne),其特征在于大量的開放的和/或封閉的粉刺 和微囊腫(microcysts)；
-第2階段或丘疫膿皰型痤瘡(papulopustular acne),是輕度至中度的嚴重程度。其特征在于通過打開的和/或閉合的粉刺、微囊腫的存在，而且還具有紅色的丘疹和膿皰。它主要影響臉，并留下一些疤痕；
-第3階段或丘疫粉刺型痤瘡(papulocomedonic acne),是較嚴重的,且延伸到背部、胸部和肩膀。它伴隨著大量的疤痕；
-第4階段或結節囊腫性痤瘡(nodulocystic acne),伴隨著大量的癥痕。它表現出結節和也具有疼痛的大容量的深紅色膿皰。
[0005]可用活性劑，諸如抗皮脂溢藥和抗感染藥，例如過氧化苯甲酰(特別是由PierreFabre公司銷售的產品Eclaran?)、維甲類,諸如維甲酸(特別是由Galderma公司銷售的產品Retacnyl?)或異維甲酸(特別是由Laboratoires Roche公司銷售的產品Roaccutane?),或還有用萘甲酸衍生物，治療以上描述的各種形式的痤瘡。萘甲酸衍生物，諸如，特別是，6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-苯基]-2-萘甲酸,其通常被稱為阿達帕林(由Galderma公司銷售的產品Differing)，被廣泛描述和公認為治療痤瘡的與維甲酸同樣有效的活性成分。
[0006]使用Rx (要用處方(presciptions))產品(主要是局部/ 口服維甲類)出現一些不良事件(AE)，并產生重要的相關AE和頻繁的皮膚副作用，諸如Ziana:27%的研究對象具有與應用部位相關的AE，而最重要的是皮膚干燥。
[0007]用一般的方式，抗痤瘡治療可以引起皮膚干燥，這可能是由于皮膚屏障損傷，導致水份從角質層丟失增加(TEWL:經表皮水分流失(Trans Epidermal Water Loss))。因此，一個完整的皮膚屏障對于皮膚的保護作用的物理和化學要素二者的正確運作是至關重要的。痤瘡通過炎癥過程和皮脂生產過剩而直接影響皮膚屏障功能。過多的皮脂產生導致在關鍵屏障組成中的皮膚脂質和結構變化上的不平衡，諸如脂肪酸缺乏，并且也消耗膽固醇和神經酰胺類(ceramides),這反過來又導致增加的TEWL。皮膚屏障損傷和增加的TEWL可以加重痤瘡。因此，皮膚科醫生認可保濕劑和清潔劑作為處方藥治療的輔助劑價值。
[0008]皮膚科醫生推薦的治療痤瘡的皮膚護理方案包括以下步驟:
第I步:清洗
第2步:用藥(Rx治療)
第3步:水合和保護(Hydrate & Protect)
擁有改善痤瘡體征/癥狀的護膚品(Skin Care Products)是有用的。[0009]本發明涉及將用于第I步的作為洗滌產品的組合物。雖然清潔不直接解決痤瘡幕后的病因機理，但認為包括日常清潔在內的良好的皮膚護理，是實現痤瘡患者的皮膚學健康的重要部分。
[0010]在痤瘡患者中經常有“過度清潔”的傾向。許多人使用收斂性洗液(astringentwashes)、擦洗劑(scrubs)、研磨劑，企圖徹底清除皮脂和污垢。粗暴的清潔(Harshcleansing)對痤瘡皮膚是有害的，特別是當正在接受醫療中，對已經受損的皮膚屏障提供進一步的損害。過份清潔可能會刺激皮脂生產過剩，從而可能使痤瘡加重。
[0011]本發明的一個目的是提供穩定和良好的耐受性的、局部的皮膚科用/藥用洗液組合物，即有效地清潔痤瘡患者的皮膚，而不損害皮膚的屏障或導致過度補償性皮脂產生。因此，在一個實施方案中，本發明提供組合物，以減少痤瘡的副作用，諸如減少繼發于痤瘡治療的不良事件(減少皮膚干燥；減少紅斑；減少刺痛/燒灼感)。
[0012]令人驚訝的是，專利權人發現，該組合物包括至少:
a)—種表面活性劑，
b)葡糖酸的鋅鹽，
c)甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物。
[0013]滿足以下需求:
-清洗/清潔皮膚，
-調節皮脂的配方，
-無致粉刺性(non-comedogenic)作用，
-維持皮膚屏障的完整性，和 -具有如患者所需的可接受性的額外作用:發泡作用。
[0014]為了實現清潔作用，本發明要求存在至少一種表面活性劑。為了賦予良好的耐受性和無刺激性，即保持皮膚屏障的完整性，本領域技術人員知道，非離子型表面活性劑是良好耐受的表面活性劑并且可以被使用。然而，這些非離子型表面活性劑沒有良好的發泡性能。已知有良好的發泡性能的表面活性劑有刺激性的缺點。
[0015]要解決的第一個問題是找到合適的表面活性劑，其給予組合物的清潔性能，以及良好的耐受性和所需的發泡作用。
[0016]作為要解決本發明中的問題的解決方案，本發明向組合物提供了適于痤瘡和敏感的皮膚的、新生代的溫和的陰離子表面活性劑，以提供一種依據本發明的無皂、發泡的洗滌清潔組合物。
[0017]依據本發明，表面活性劑被認為是溫和的，當應用它們時，它們導致最小程度的皮膚的腫脹、緊繃(binding)和刺激。月桂基硫酸鈉被經常選作刺激性的表面活性劑的參考實例。溫和的表面活性劑不僅比月桂基硫酸鈉的刺激性少，也比月桂基醚硫酸鈉的刺激性少。
[0018]由于存在負性電荷部分，如此命名依據本發明的陰離子表面活性劑。陰離子表面活性劑的通用形式是RX_ M+
其中R是碳鏈長度，M是中和的基團(諸如鈉、鉀、鎂、鋅、銨、三乙醇胺)，X是帶負電荷的部分，它可以是下列的任何部分:羧酸根、磺酸根、硫酸根或磷酸根。
[0019]這些表面活性劑具有去垢和/或清潔性能。溫和的陰離子表面活性劑，在單獨或聯合應用時，更特別選自下面的列表:
-羧酸鹽衍生物，諸如烷基羥乙磺酸鹽或酰基羥乙磺酸鹽(鈉、鉀、銨或鎂鹽)，如由clariant銷售的椰油酰輕乙磺酸鈉，商品名為Hostapon SC1-85G,或得自Innospec的稱為Iselux的月桂酰甲基羥乙磺酸鹽，
氨基酸和酰基氨基酸，諸如谷氨酸鹽、酰基谷氨酸鹽:由Zschimmer & Schartz銷售的稱為Protelan AGL 95的月桂酰基谷氨酸鹽，也由Zschimmer & Schartz銷售并稱為Protelan AG8的辛酰基谷氨酸鈉，肌氨酸鹽或酰基肌氨酸鹽，諸如由Zschimmer &Schartz銷售的稱為 Protelan LS9011的月桂酰基肌氨酸鈉，甘氨酸鹽或酰基甘氨酸鹽，諸如得自Clariant的稱為Hostapon SG的椰油酰基甘氨酸鹽，脂肪酸精氨酸鹽、丙氨酸鹽(alaninate)或酰基氨基丙酸鹽(alaminate)、酰基肽類、椰油酰基蘋果氨基酸,諸如得自SEPPIC的Proteol APL,乳酰乳酸鹽(Iactylates)或酰基乳酰乳酸鹽、月桂基葡糖苷羧酸鈉(sodium lauryl glucose carboxylate)(自 Cognis 的 plantapon LGC sorb),月桂基聚氧乙烯醚-13羧酸鈉。
[0020]-硫酸鹽衍生物:
烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽、烷基酰胺醚硫酸鹽、烷基芳基聚醚硫酸鹽、單甘油酯硫酸鹽，諸如由Zschimmer & Schartz用商品名Zetesol ZN銷售的椰油醇聚醚硫酸酯鋅(zinccoceth sulfate),
-磺酸鹽衍生物:
烷基磺酸鹽、烷基酰胺基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、α -烯基磺酸鹽(olefinsulfonates)和優選C14-C16 α -烯基磺酸鹽,優選其鈉鹽,諸如得自Clariant的Hostapur 0SB，烷烴磺酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽，諸如磺基琥珀酸二辛酯鈉，也已知其名稱為多庫酷納(sodium docusate)、烷基釀橫基玻拍酸鹽、烷基酸胺基橫基玻拍酸鹽；烷基橫基乙酸酯；烷基牛磺酸鹽或酰基牛磺酸鹽，諸如脂肪酸甲基牛磺酸鹽、由S印pic以商品名Somepon T25銷售的甲基椰油酰基牛磺酸鈉，
-磷酸鹽:
烷基釀憐酸鹽、烷基憐酸鹽
在優選的實施方案中，本發明提供適于痤瘡和敏感的皮膚的、具有新一代的非常溫和的表面活性劑的組合物，所述表面活性劑選自下列單獨使用或聯合使用的表面活性劑:椰油醇聚醚硫酸酯鋅、椰油酰輕乙磺酸鈉((sodium cocoyl isethionate))、月桂酰甲基輕乙磺酸鈉、甲基椰油酰基牛磺酸鈉、C14-C16 α -烯基磺酸鹽，優選其鈉鹽或氨基酸衍生物，諸如月桂酰基肌氨酸鈉或月桂酰基谷氨酸鈉。
[0021]更優選地，用于本組合物中的陰離子表面活性劑是椰油醇聚醚硫酸酯鋅，其鋅部分具有舒緩、抗刺激和收斂的效應，對本發明組合物的應用有益。
[0022]因此，用相對于組合物總重量的活性物質(AM)的重量表示，陰離子表面活性劑的濃度在0.25%和20%之間。在一個優選的實施例中，用相對于組合物總重量的活性物質(AM)的重量表示，陰離子表面活性劑的濃度在I和15% AM之間。活性物質是指包含在制劑中的純表面活性劑的百分比。在許多情況下，商業上可獲得的表面活性劑以水溶液出售。AM的量可依用于稀釋凈表面活性劑的水量和從商用供應商提供的原料的等級的不同而變化。
[0023]在優選的實施方案中，陰離子表面活性劑是椰油醇聚醚硫酸酯鋅，按相對于組合物總重量的活性物質(AM)的重量計表示，其濃度在0.25 %和20%之間。優選地，椰油醇聚醚硫酸酯鋅的濃度，按相對于組合物總重量的活性物質(AM)的重量計表示，在1%和15 %AM之間，優選在2%和8%之間。
[0024]本領域技術人員可使用各種含有提議的各種稀釋的椰油醇聚醚硫酸酯鋅的商用產品。按相對于溶液的總重量的活性物質(AM)的重量表示，一些具體的商用產品提議25%的椰油醇聚醚硫酸酯鋅溶液，諸如:得自Zschimmer & Scharz的Zetesol ZN。因此,在另一個備選的優選實施例中，所述椰油醇聚醚硫酸酯鋅(Zetesol ZN)的量，按相對于組合物總重量的重量表示,在5%和40%之間,優選是19.5%。
[0025]在依據本發明的組合物中，因此，本領域的技術人員將采用商用表面活性劑用于組合物的合適濃度，以達到相對于組合物總重量的活性物質的1%和10%之間所需的準確濃度。
[0026]依據本發明，組合物也包含葡糖酸鋅。
[0027]葡糖酸鋅(也稱為gluconium)是葡糖酸的鋅鹽。其是由兩個摩爾葡糖酸根和一個摩爾的鋅構成的離子型化合物。葡糖酸鋅是作為膳食補充劑遞送鋅的廣受歡迎的形式。
[0028]葡糖酸是天然存在的，且通過葡萄糖的發酵經工業化制備，發酵典型地是由黑曲霉(Aspergillus,也由其它真菌,如青霉屬,或由細菌,如醋酸桿菌屬(Acetobacter)、假單胞菌屬iPseudomonas)和葡萄糖酸菌iQluconobacter')進行。它在純的形式時是一種白色至灰白色粉末。也可通過電解氧化制備它，盡管這是一種更昂貴的方法。其優點是較低的微生物學特征(microbiological profile),和更完全的反應,得到具有更長保存期的產品。
【權利要求】
1.一種局部用洗液組合物，其包含: a)至少一種表面活性劑， b)葡糖酸的鋅鹽， c)甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物。
2.依據權利要求1的局部用洗液組合物，其中: a)表面活性劑是至少一種陰離子表面活性劑 b)葡糖酸的鋅鹽是葡糖酸鋅 c)甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物是甘草酸二鉀。
3.依據權利要求2的洗液組合物，其中至少一種陰離子表面活性劑選自硫酸鹽、羥乙磺酸鹽、烯基磺酸鹽、牛磺酸鹽和氨基酸衍生物。
4.依據權利要求3的洗液組合物，其中至少一種陰離子表面活性劑選自椰油醇聚醚硫酸酯鋅、椰油酰羥乙磺酸鈉、甲基月桂酰羥乙磺酸鈉、甲基椰油酰基牛磺酸鈉、C14-C16 α -烯基磺酸鹽，優選鈉鹽。
5.依據權利要求2-4的任一項的組合物，其中的陰離子表面活性劑具有相對于組合物總重量的0.25%和20%之間的活性物質(AM)的濃度，優選在1%至10%的AM之間的濃度。
6.依據權利要求1或2的組合物，其中按相對于組合物總重量的重量表示的葡糖酸的鋅鹽的濃度在0.1和1%之間，優選在0.15和0.3%之間。
7.依據權利要求1或2的組合物，其中按相對于組合物總重量的重量表示的甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物的濃度在0.1和1%之間，優選在0.15和0.3%之間。
8.依據權利要求2的局部用洗液組合物，其包含: a)在相對于組合物總重量的I和10%之間的活性物質(AM)椰油醇聚醚硫酸酯鋅， b)在按相對于組合物總重量的重量表示的0.15和0.3%之間的葡糖酸鋅， c)在按相對于組合物總重量的重量表示的0.15和0.3%之間的甘草酸二鉀。
9.依據前述權利要求的任一項的組合物，其中的組合物是發泡組合物。
10.依據前述權利要求的任一項的組合物在清潔或洗滌痤瘡患者的皮膚中的應用，清潔或洗滌兩者均在有效治療并且長期堅持下進行。
11.依據前述權利要求的任一項的組合物在洗滌痤瘡皮膚中的應用，其中皮膚的屏障功能保持完整。
12.依據前述權利要求的任一項的組合物在調節痤瘡患者皮膚的皮脂產生中的應用。
13.一種改善痤瘡患者皮膚的方法，該方法通過給予有需要的所述患者依據權利要求1-8的任一項的組合物進行。
【文檔編號】A61P17/10GK103957866SQ201280025778
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年5月29日 優先權日:2011年5月27日
【發明者】K.納多富爾卡德 申請人:蓋爾德瑪公司