3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物，其中R1、R2、X和Y具有權利要求1中所示的含義，其是TBK1和IKKε的抑制劑，并且主要可以用于治療癌癥和炎性疾病。
【專利說明】3-氰基芳基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶衍生物
[0001]發明背景
本發明的目的在于發現具有有價值特性的新化合物，尤其是可以用于制備藥物的那些新化合物。
[0002]本發明涉及能夠抑制一種或多種激酶的吡啶化合物。所述化合物用于治療多種病癥，包括癌癥、感染性休克、原發性開角型青光眼(P0AG)、增生、類風濕關節炎、銀屑病、動脈粥樣硬化、視網膜病、骨關節炎、子宮內膜異位癥、慢性炎癥和/或神經變性疾病例如阿爾茨海默病。
[0003]本發明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、控制和/或調整由受體激酶的信號轉導起作用，此外還涉及包含這些化合物的藥物組合物和所述化合物用于治療激酶誘導的疾病的用途。
[0004]由于蛋白激酶幾乎控制每一細胞過程，包括新陳代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存活，因此它們在多種病癥的情況下是治療干預的有吸引力的靶標。例如，其中蛋白激酶起關鍵作用的細胞周期控制和血管形成是與多種病癥有關的細胞過程，諸如但不限于癌癥、炎性疾病、異常血管形成和與其相關的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖癥和疼痛。
[0005]具體而言，本發明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、控制和/或調整由TBKl和ΙΚΚε的信號轉導起作用。
[0006]影響細胞調節的主要機制之一是通過跨模的胞外信號的轉導，其依次調節細胞中的生物化學途徑。蛋白磷酸化代表胞內信號從分子向分子傳播最終形成細胞應答的一個過程。這些信號轉導級聯是高度控制的并時常重疊，如同從許多蛋白激酶以及磷酸酶的存在中明顯可見的。蛋白磷酸化主要發生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，并且蛋白激酶因此通過它們的磷酸化位點的特異性而加以分類，即絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是細胞中如此廣泛的過程，并且由于細胞表型主要受這些途徑活性的影響，因此通常認為許多病癥和/或疾病可以歸因于激酶級聯的分子組分中的異常活化或功能突變。因此，已經把相當多的關注放在這些蛋白以及能夠調節它們活性的化合物的表征上(綜述文章見:Weinstein_Oppenheimer 等 Pharma.&.Therap., 2000, 88, 229-279)。
[0007]IKK ε和TBKl是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其彼此之間以及與其它IkB激酶之間高度同源。這兩種激酶在先天免疫系統中起整體作用。雙鏈RNA病毒被Toll樣受體3和4以及RNA解旋酶RIG-1和MDA-5所識別，并且導致TRIF-TBK1/IKK ε -1RF3信號級聯的活化，這導致I型干擾素應答。
[0008]在2007年，Boehm等描述了 IKK ε為新的乳腺癌癌基因[J.S.Boehm等，Cell129，1065-1079, 2007] 。研究了 354種激酶它們與MAPK激酶Mek的活化形式一同重演Ras轉化表型的能力。其中將IKK ε鑒定為協作性癌基因。此外，作者能夠顯示IKK ε在多種乳腺癌細胞系和腫瘤樣品中擴增并過表達。在乳腺癌細胞中通過RNA干擾降低基因表達誘導凋亡并削弱其增殖。Eddy等在2005年得到了類似發現，其強調了 IKK ε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy 等，Cancer Res.2005 ；65 (24)，11375-11383]。[0009]TBKl的促腫瘤發生作用在2006年首次報道。在251，000 cDNA基因文庫的篩選中，Korherr等準確地鑒定了三個基因TRIF、TBKl和IRF3，其通常作為促血管生成因子參與先天免疫防御[C.Korherr 等，PNAS, 103, 4240-4245，2006]。在 2006 年，Chien 等[Y.Chien 等，Cell 127，157-170，2006]發表了使用致癌的 Ras 僅能將 TBKl-/-細胞轉化為有限的程度，其暗示TBKl參與Ras介導的轉化。此外，他們能夠顯示RNAi介導的TBKl的敲低引發MCF-7和Panc-1細胞中的凋亡。Barbie等近來發表了 TBKl在具有突變的K-Ras的多種癌細胞系中的必要的重要性，其暗示TBKl干預能夠在相應的腫瘤中具有治療重要性[D.A.Barbie 等,Nature Letters 1-5, 2009]。
[0010]由蛋白激酶引起的疾病的特征在于此類蛋白激酶的異常活性或高活性。異常活性涉及:(I)在通常不表達這些蛋白激酶的細胞中表達；(2)增加的激酶表達，其導致不期望的細胞增殖，諸如癌癥；(3)增加的激酶活性，其導致不期望的細胞增殖諸如癌癥，和/或相應的蛋白激酶的高活性。高活性涉及編碼某一蛋白激酶的基因的擴增或可能與細胞增殖性疾病相關的活性水平的產生(即細胞增殖疾病的一種或多種癥狀的嚴重程度隨漸增的激酶水平而增加)，蛋白激酶的生物利用率還可以受該激酶的一組結合蛋白的存在或不存在的影響。
[0011]IKK ε和TBKl是高度同源的Ser/Thr激酶，其通過誘導I型干擾素和其它細胞因子而在先天免疫應答中起關鍵作用。這些激酶被刺激對病毒/細菌感染應答。對病毒和細菌感染的免疫應答涉及抗原的結合，諸如細菌脂多糖(LPS)、病毒雙鏈RNA (dsRNA)、Toll樣受體、TBKl途徑隨后的活化。活化的TBKl和IKK ε將IRF3和IRF7磷酸化，其引發這些干擾素調節的轉錄因子的二聚化和核易位，最終誘導導致IFN產生的信號級聯。
[0012]近來，還已發 現IKK ε和TBKl與癌癥相關。已經顯示IKK ε與活化的MEK協作來轉化人細胞。此外，IKK ε經常在起源于患者的乳腺癌細胞系的腫瘤中擴增/過表達。TBKl在低氧條件下被誘導并在許多實體瘤中以顯著水平表達。此外，TBKl對于支持致癌的Ras轉化是必需的，并且TBKl激酶活性在轉化的細胞中增加，并且對于它們在培養物中存活是必需的。同樣，已發現TBKl和NF-kB信號傳遞對于KRAS突變的腫瘤是必需的。TBKl已被作為致癌的KRAS的合成致死配偶體而鑒定到。
[0013]參考文獻:
Y.-H.0u 等，Molecular Cell 41，458-470，2011 ；
D.A.Barbie 等，Nature, 1-5, 2009。
[0014]WO 2011/046970 Al描述了 TBKl和/或IKK ε抑制劑用于治療多種疾病的用途，諸如類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、Sjorgren氏綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征凍瘡狼瘡、視網膜血管病變和腦性腦白質營養不良(RVCL)、全身性硬化癥、肌炎、銀屑病、慢性阻塞性肺疾病(CPD)、炎性腸病(IBD)、肥胖癥、胰島素抵抗、2型糖尿病(NIDDM)、代謝綜合征、癌癥。
[0015]因此，施用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療癌癥，包括實體瘤，諸如例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如絨毛狀結腸腺瘤)。
[0016]腫瘤此外包括單核細胞性白血病、腦癌、泌尿生殖系統癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌、胰腺癌和/或乳腺癌。[0017]此外，這些化合物可用于治療由HIV-1 (I型人免疫缺陷病毒)誘導的免疫缺陷。
[0018]將癌樣高增殖性疾病視為腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。尤其是，癌樣細胞生長是代表本發明的靶標的疾病。因此，本發明涉及本發明的化合物作為在治療和/或預防所述疾病中的藥物和/或藥物活性化合物，并涉及本發明的化合物用于制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途，并且涉及治療所述疾病的方法，其包括向需要此類施用的患者施用一種或多種本發明的化合物。
[0019]可以顯示本發明的化合物具有抗增殖作用。向患有高增殖性疾病的患者施用本發明的化合物，例如以抑制腫瘤生長，以降低與淋巴增殖性疾病相關的炎癥，以抑制由于組織修復的移植排斥或神經損傷等。本發明的化合物適合于預防性或治療性目的。如本文所用，術語“治療”用于指防止疾病和治療預先存在的病癥兩者。在明顯的疾病發生前，通過施用本發明的化合物來實現防止增殖/活力，例如來防止腫瘤生長。或者，使用所述化合物通過穩定或改善患者的臨床癥狀來治療慢性疾病。
[0020]宿主或患者可以是任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，尤其是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、犬、貓等。動物模型是實驗研究所關注的，其提供了用于治療人類疾病的模型。
[0021]可以通過體外測試來確定具體細胞對用本發明的化合物治療的敏感性。通常，細胞培養物與多種濃度的本發明的化合物孵育足以允許活性試劑誘導細胞死亡或抑制細胞增殖、細胞活力或遷移的時期，一般在約I小時至I周之間。可以使用來自活組織檢查樣品的培養細胞來進行體外測試。隨后測定處理后剩余的細胞量。
[0022]劑量根據所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態等而不同。治療劑量通常足以顯著降低目標組織中不期望的細胞群，同時保留患者的活力。通常治療持續直至已發生顯著降低，例如細胞負擔中至少約50%的降低，并且可以持續直至在體內基本上檢測不到不期望的細胞。
[0023]存在許多與細胞增殖和細胞死亡(凋亡)失調相關的疾病。目標病癥包括但不限于以下病癥。本發明的化合物適合于治療一系列不同的病癥，其中存在平滑肌細胞和/或炎癥細胞增殖和/或遷移入血管的內膜層，導致經過該血管的受限的血流，例如在新生內膜閉塞病變的情況中。目標閉塞性移植物血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后冠狀動脈血管疾病、靜脈移植狹窄、吻合后假體的再狹窄(per1-anastomotische Prothesenrestenose)、血管成形術或支架置入后再狹窄等。
[0024]此外，本發明的化合物可以用于實現在某些現有癌癥化學療法和放射療法中的附加或協同作用和/或恢復某些現有癌癥化學療法和放射療法的效力。
[0025]術語“方法”指用于完成給定任務的方式、手段、技術和程序，包括但不限于對于化學、藥理學、生物學、 生物化學和醫學領域中的本領域技術人員已知的，或者可以由他從已知的方式、手段、技術和程序中容易地進行開發的那些方式、手段、技術和程序。
[0026]如本文所用的術語“施用”指使本發明的化合物和目標激酶聚集在一起的方法，其以這樣的方式從而使化合物能夠直接地(即通過與激酶自身的相互作用)或間接地(即通過與激酶的催化活性所依賴的另一分子的相互作用)影響激酶的酶活性。如本文所用，施用可以體外(即在試管中)或體內(即在活體生物的細胞或組織中)進行。[0027]本文的術語“治療”包括消除、基本上抑制、減緩或逆轉疾病或病癥的進展、基本上改善疾病或病癥的臨床癥狀、或者基本上防止疾病或病癥的臨床癥狀的發生。
[0028]本文的術語“防止”指阻斷生物得到病癥或疾病的方法。
[0029]對于用于本發明中的任何期望的化合物，治療有效量在本文中也指作治療有效劑量，可以最初從細胞培養物測定中計算。例如，可以在動物模型中制定劑量來實現包括在細胞培養物中測定的IC50或IC100的循環濃度范圍。該信息可以用于更準確地確定用于人的使用劑量。還可以從體內數據中計算初始劑量。使用這些初始指導方針，本領域普通技術人員能夠確定用于人的有效劑量。
[0030]此外，本文描述的化合物的毒性和治療效力可以通過對細胞培養物或實驗動物的標準藥學程序來測定，例如通過測定LD50和ED50。毒性作用和治療作用之間的劑量比例為治療指數，并且可以表示為LD50和ED50之間的比例。優選展示出高治療指數的化合物。從這些細胞培養物測定和動物研究中獲得的數據可以用于制定對人類使用無毒的劑量范圍。此類化合物的劑量優選在血流濃度的范圍內，其包括低毒性或無毒性的ED50。劑量可以根據采用的劑量形式和使用的施用途徑而在這一范圍內變化。精確的制劑、施用途徑和劑量可以由各個醫師考慮患者的病況來選擇(例如見，Fingl等，1975，The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 I 章，第 I 頁)。
[0031]給藥量和間隔可以單獨調整以提供足以獲得治療作用的活性化合物的血漿水平。口服施用的常用患者劑量在約50-2000 mg/kg/天的范圍中，通常約100-1000 mg/kg/天，優選約150-700 mg/kg/天，并且尤其優選約250-500 mg/kg/天。
[0032]治療有效的血 漿水平優選通過每天施用多次劑量來實現。在局部施用或選擇性攝入的情況下，藥物的有效局部濃度可以和血漿濃度不相關。本領域技術人員將能夠優化治療有效的局部劑量，而無需過度實驗。
[0033]優選的疾病或病癥(本文描述的化合物對于所述疾病或病癥的預防、治療和/或研究是有用的)是但不限于細胞增殖性病癥，尤其是癌癥，諸如乳頭狀瘤、胚胎膠質瘤(Blastogliom)、卡波希氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、頸癌、皮膚癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、子宮癌、前列腺癌、睪丸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病和伯基特氏病。
現有技術
[0034]其它苯甲腈衍生物在WO 2011/046970 Al中描述為TBKl和/或IKK ε抑制劑。
[0035]WO 2005/095400描述了其它氮雜吲哚激酶抑制劑。
[0036]W02006/015123描述了其它吡咯并吡啶激酶調節劑。
[0037]其它雜環衍生物及其作為抗腫瘤劑的用途已描述于WO 2007/129044中。
[0038]其它的吡啶和吡嗪衍生物已在WO 2009/053737中描述了用于治療癌癥，并在WO2004/055005中描述了用于治療其它疾病。
[0039]其它的雜環衍生物已在WO 2009/122180中公開為IKK ε抑制劑。
[0040]吡咯并嘧啶已在WO 2010/100431中描述為IKK ε和TBKl抑制劑。
[0041]嘧啶衍生物已在WO 2009/030890中描述為IKK ε和TBKl抑制劑。
[0042]發明概述本發明涉及式I的化合物
【權利要求】
1.式I的化合物
2.權利要求1的化合物，其中
R2 表示 O [C (R6) 2] Jet1 或 O [C (R6) 2] nCyc， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
3.權利要求1或2的化合物，其中
R3 表示 H、Hal、O [C (R6) 2] nHet2、Ar 或 Het2， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
4.權利要求1-3中任一項或多項的化合物，其中 Het1表示二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、1，3- 二氧戊 環基、四氫吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S (O)nA^S(O)nAr或A單取代， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
5.權利要求1-4中任一項或多項的化合物，其中 Het2表示二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、I，3- 二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噴哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧戊環基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3，2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]p0R6或[C(R6) JpHet1單取代， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
6.權利要求1-5中任一項或多項的化合物，其中 Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6) JpHet1或CN單取代， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
7.權利要求1-6中任一項或多項的化合物，其中 A表示具有1-8個C原子的直鏈或支化烷基，其中一個或兩個非相鄰CH和/或CH2基團可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7個H原子可以由F替代， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
8.權利要求1-7中任一項或多項的化合物，其中 X表示CH或N, R1表示H、A或Cyc,
R2 表示 O [C (R6) 2] ^et1 或 O [C (R6) 2] nCyc,
R3 表示 H、Hal、O [C (R6) 2] nHet2、Ar 或 Het2,R4表示H或0R6， R5表示H或0R6， R6表示H或甲基， Het1表示二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、1，3- 二氧戊環基、四氫吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S (O) nA、S (O) nAr或A單取代， Het2表示二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、1，3- 二氧戊環基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑 基、吡啶基 、嘧啶基、噠嗪基、噴哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧戊環基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3，2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]p0R6或[COf^Het1單取代， Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6) JpHet1或CN單取代， A表示具有1-8個C原子的直鏈或支化烷基，其中一個或兩個非相鄰CH和/或CH2基團可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7個H原子可以由F替代， Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子的環烷基，其未被取代或被CN或A單取代， Hal 表示 F、Cl Jr 或 I, m表示1、2或3， η表示0、1或2， P 表示 0、1、2、3 或 4， 以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
9.權利要求1的化合物，其選自
10.權利要求1-9的式I的化合物以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體的制備方法，其特征在于 a)式II的化合物
11.藥物，其包含至少一種權利要求1-9的式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，并且任選包含賦形劑和/或助劑。
12.權利要求1-9的化合物以及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其用于治療癌癥、感染性休克、原發性開角型青光眼(POAG)、增生、動脈粥樣硬化、視網膜病、骨關節炎、子宮內膜異位癥、慢性炎癥、神經變性疾病、類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、Sjorgren氏綜合征、Aicard1-Goutieres綜合征凍瘡狼瘡、視網膜血管病變、腦性腦白質營養不良(RVCL)、全身性硬化癥、肌炎、銀屑病、慢性阻塞性肺疾病(CPD)、炎性腸病(IBD)、肥胖癥、胰島素抵抗、2型糖尿病(NIDDM)和/或代謝綜合癥。
13.權利要求1-9的式I的化合物和/或其生理學上可接受的鹽、互變異構體和立體異構體，其用于治療腫瘤，其中將治療有效量的式I的化合物與來自以下組的化合物組合施用:1)雌激素受體調節劑、2)雄激素受體調節劑、3)類視黃醇受體調節劑、4)細胞毒性劑、5 )抗增殖劑、6 )異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、7 ) HMG-CoA還原酶抑制劑、8 ) HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
14.權利要求1-9的式I的化合物和/或其生理學上可接受的鹽、互變異構體和立體異構體，其用于治療腫瘤，其中將治療有效量的式I的化合物與放射療法和來自以下組的化合物組合施用:1)雌激素受體調節劑、2)雄激素受體調節劑、3)類視黃醇受體調節劑、4)細胞毒性劑、5)抗增殖劑、6)異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、7) HMG-CoA還原酶抑制劑、8) HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
15.式II的化合物
【文檔編號】A61K31/437GK103946223SQ201280056772
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年10月30日 優先權日:2011年11月22日
【發明者】D.多奇, G.赫爾策曼, H-M.埃根魏勒, P.喬德羅夫斯基 申請人:默克專利股份公司