專利名稱：奧美拉唑鈉結晶化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及結晶制備和藥物制劑領域，具體涉及奧美拉唑鈉的結晶化合物、其制備方法及其藥物組合物。
背景技術：
奧美拉唑鈉，化學名稱5-甲氧基_2-{ [ (4-甲氧基-3，5- 二甲基_2_吡啶基)-甲基]-亞磺酰基丨-lH-苯并咪唑鈉一水合物，分子式為C17H18N3NaO3S H2O,分子量385. 41。奧美拉唑鈉是一對活性旋光對映體的消旋混合物，籍由高目標性的作用機制來降低胃酸的分泌，是胃壁細胞中酸泵的特殊抑制劑。它作用迅速，每天一次的劑量能夠可逆性的抑制胃酸的分泌。它是一種弱堿性物質，在胃壁細胞內小管這一高酸性環境中被濃縮轉 化為活性物質，抑制H+，K+-ATP酶(質子泵)。目前國內外已廣泛把奧美拉唑鈉應用于臨床，治療疾病有胃和十二指潰瘍(包括難治性和復發性潰瘍)、應激性潰瘍、胃內HP感染、酸反流性食道炎以及胃泌素瘤等，但應用最廣泛、病例最多、效果最佳的還是消化性潰瘍。據大面積觀察資料證明，奧美拉唑鈉無嚴重副作用，輕微反應發生率也極低，約0.1°/r1.o%，其中較常見的有口干、頭昏、頭痛、無力、失眠、嗜睡、惡心、便溏或便秘、皮疹、腹脹。上述副作用多在服藥早期發生，7 10天后可逐漸消失，因此不影響治療。多數報告，用藥后無任何不良反應，對肝、腎功能也無影響。故此藥具有治愈率高，副作用少，服藥方便等特點，深受廣大病員歡迎，是當代國內外治療消化性潰瘍的最佳藥物，也是最有如途的抗潰瘍藥物。在現有技術中已經提供了奧美拉唑鈉的幾種結晶。EP124495的實施例1中公開了 A型奧美拉唑鈉。ZL 98806616. 5中公開了奧美拉唑鈉鹽的B型，是將堿水溶液加入到在醇和水的溶劑混合物中的奧美拉唑中，加入B型奧美拉唑鈉鹽誘導結晶并分離而得到的。ZL2011 10264776. 0公開了奧美拉唑鈉化合物結晶，是將奧美拉唑鈉粗品溶于水中，然后在一定條件下加入異丙醇來形成結晶。ZL201110429043. 8公開了另一種奧美拉唑鈉化合物結晶，包括將奧美拉唑鈉溶于水，然后控制PH和溫度，加入異丙醇和四氫呋喃的混合溶液來結晶。由上可以看出，后兩種結晶的制備方法其實相當繁瑣，它們需要嚴格地控制溫度、壓力、酸度等等，這在工業生產中是非常不利的，極大地提高了成本。本發明人在對奧美拉唑鈉的悉心研究中，發現了其另一種結晶，制備方法簡便，成本較低，從而為制藥提供新的選擇。

發明內容
本發明提供了奧美拉唑鈉化合物的新結晶，其具有優良的性能，并且提供包含所述結晶的藥物組合物。本發明奧美拉唑鈉的新結晶具有優良的溶解度，并且由于吸濕性低，在原料藥的生產和制劑中它們非常容易處理。此外，所述結晶容易過濾和干燥，只有很少的有關物質，純度高，并適用做原料藥。所述結晶穩定性好，優于無定形體，并與其他結晶形式基本相當。
本發明涉及奧美拉唑鈉一水合物的結晶(下文稱為“V型結晶”)，其具有在粉末X-射線衍射分析中由 2 0 表示的 3. 8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6° ,18. 1° ,23. 5° 和26.8°的衍射角。此外，在粉末X-射線衍射分析中的特征峰會隨測定條件等改變。因此，本發明化合物的粉末X-射線衍射分析的峰并不是絕對 如此。

圖1顯示了 V型結晶粉末X-射線衍射分析的測定結果。 粉末X-射線衍射測定條件x-射線Cu K- a x-射線檢測器2_維檢測器電壓40kV電流40mA測角器樣器扁平臺-型(2軸)樣品臺5_軸樣品臺準直管直徑300 umO掃描軸2 0掃描區域2 0 = 2. 5°至57°樣品和檢測器之間的距離25cm測定時間180秒。圖2顯示了 V型結晶的紅外吸收光譜的測定結果。紅外吸收光譜測定條件是根據中國藥典的ATR法測定的。本發明的V型結晶制備方法，包括將奧美拉唑鈉溶于水中，然后加入體積比為1:6-1 10的異戊醇和2- 丁酮的混合溶液，再將該混合物在15至20°C下攪拌0. 5-2小時，再在5至10°C下攪拌1. 5-4小時。然后靜置、抽濾，用丙醇洗滌，干燥，得到V型結晶。其中，優選異戊醇和2-丁酮的體積比為1:8。在本發明的另一個方面，提供一種藥物組合物，包含本發明的V型結晶和藥學可接受的載體或賦形劑。在一個優選的實施方案中，本發明提供一種注射劑，特別是粉針劑，包含本發明的V型結晶和藥學可接受的載體或賦形劑。本發明的V型結晶可以單獨使用，但是通常將以藥物制劑的形式給藥。根據給藥方式，所述藥物制劑可以包括0. 05%至99% w/w,例如0. 10%至50% w/w的活性成分。該藥物組合物或藥物制劑還可以含有藥學可接受的稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐齊IJ、染料、粘合劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、成膜劑、潤滑劑、成形劑、可食用油或上述兩種或多種的任何組合。特別地，在粉針劑中，使用穩定劑例如依地酸二鈉，賦形劑例如甘露醇。本發明進一步提供用于制備本發明的藥物制劑的方法，其包括混合如上所定義的化合物與藥學可接受的稀釋劑或惰性載體。通過溶出試驗和吸濕性試驗的結果證明了本發明V型結晶的優良性能。(I)溶出試驗試驗物質使用V型結晶(實施例1)、EP124495的B型結晶和無定形體。將試驗物質2. 2g置于瓶中，將注射用水IOmL加至該瓶中，將該瓶側面固定，再通過MRK培養箱-振搖器(4cm的振搖寬度,50次/分鐘的振搖速度)振搖。通過肉眼判斷完全溶出，并且測定完全溶出所需的時間。試驗分別進行3次，取平均值為溶出時間。結果列于下。測試物質溶出時間 無定形體 2分12秒
V型結晶48秒鐘
B型結晶52秒鐘
無定形體I的物質的溶出時間為2分12秒。而V型結晶和B型結晶的溶出時間分別為48秒鐘和52秒鐘。V型結晶和B型結晶溶解比無定形體的時間更短。
(2)吸濕性試驗試驗物質使用V型結晶(實施例1)、B型結晶和無定形體。將試驗物質在251下在7%、11%、22%、33%和57%相對濕度下放置3天，測定水分含量，并計算重量的變化。結果顯示于下。
權利要求
1.奧美拉唑鈉V型結晶。
2.權利要求1的奧美拉唑鈉V型結晶，其具有在粉末X-射線衍射分析中由2Θ表示的3.8。、5.4。、7.2。,11. 7° ,14. 6° ,18. 1° ,23. 5° 和 26. 8。的衍射角。
3.權利要求1的奧美拉唑鈉V型結晶，其具有如圖2所示的紅外吸收光譜圖。
4.權利要求1的奧美拉唑鈉V型結晶的制備方法，包括將奧美拉唑鈉溶于水中，然后加入體積比為1:6-1:10的異戊醇和2-丁酮的混合溶液，再將該混合物在15至20°C下攪拌O.5-2小時，再在5至10°C下攪拌1. 5-4小時， 然后靜置、抽濾，用丙醇洗滌，干燥，得到V型結晶。
5.權利要求4的制備方法，其中異戊醇和2-丁酮的體積比為1:8。
6.一種藥物組合物，包含本發明的V型結晶和藥學可接受的載體或賦形劑。
7.—種注射劑，特別是粉針劑，包含本發明的V型結晶和藥學可接受的載體或賦形劑。
8.權利要求7的注射劑，其為粉針劑。
9.權利要求8的注射劑，其中所述粉針劑還包含依地酸二鈉和甘露醇。
全文摘要
本發明提供具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°衍射角的奧美拉唑鈉的V型結晶。所述結晶具有優良的穩定性和溶解度以及較低的吸濕性。本發明還提供所述結晶的制備方法，包含所述結晶的藥物組合物和藥物制劑，特別是粉針劑。
文檔編號A61K31/4439GK103012371SQ20131000189
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月5日 優先權日2013年1月5日
發明者寧輝 申請人:寧輝