一種穩定的復方奧美拉唑鈉藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種穩定的奧美拉唑鈉藥物組合物，包含奧美拉唑鈉、多潘立酮、助溶劑組氨酸和選自甘露醇和山梨醇的賦形劑，其溶液的pH為10～11。該組合物采用組氨酸為助溶劑，不但可提高多潘立酮的溶解度，而且還可起到穩定劑作用，可以不使用EDTA及其鹽等穩定劑就可以使奧美拉唑鈉穩定。
【專利說明】一種穩定的復方奧美拉唑鈉藥物組合物
【技術領域】[0001]本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的奧美拉唑與多潘立酮的藥物組合物，更具體地講，涉及一種含有奧美拉唑與多潘立酮的凍干注射劑。
【背景技術】
[0002]奧美拉唑是由Astra公司研制的一種質子泵抑制劑(PPI)，于1988年3月在歐洲上市，可選擇性的與H+、K+-ATP酶結合而抑制其活性，臨床適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍的治療。
[0003]奧美拉唑鹽雖是一種優良的胃酸抑制劑，但因為其穩定性不好，殘留溶劑毒性較大，使其臨床應用受到影響。中國專利ZL95111640.1公開了奧美拉唑鹽水合物及其制備方法，這種奧美拉唑鹽水合物，穩定性好、純度高，不含毒性殘留溶劑，可用于制備靜脈注射用的凍干粉劑和口服制劑，治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。
[0004]多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，特異性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的動力障礙癥狀，特別對反酸、反食、腹脹、噯氣等癥狀治療效果較明顯。
[0005]多潘立酮與其它的藥物活性成分制成復方制劑，來達到某些治療用途的。中國專利ZL98802318.0公開了通過給患者施用含有治療上有效劑量的布洛芬或其鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其鹽的藥用組合物治療偏頭痛。中國專利申請ZL200410014337.4公開了一種治療腸功能紊亂的中藥組合物，該組合物中可以包括柴胡、白芍、太子參和甘草等的提取物；還可以增加白術、川芎、茯苓、葛根、鉤藤、枳實等藥物或其提取物；或增加思密達、多潘立酮等化合物。
[0006]口服多潘立酮，由于肝的“首過效應”，空腹給藥的生物利用度只有13~17%。若由空腹給藥改為飯后90分鐘給藥時，其生物利用度可由13%增加到23%;若注射給予多潘立酮，其生物利用度大大提高，約為90%。奧美拉唑鈉口服給藥后，其生物利用度因個體差異相差較大，一般為35~50%，其原因是奧美拉唑鈉口服易被酸降解破壞。而注射給藥不經腸胃，不會被酸降解破壞，其生物利用度將大大提高。
[0007]中國專利CN1736378公開一種奧美拉唑與多潘立酮的復合注射劑，該復合注射劑可以是凍干粉針(凍干制劑)的形式，包含奧美拉唑鈉鹽或鉀鹽、多潘立酮、選自甘露醇、預膠化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、葡萄糖、果糖或其混合物的賦形劑，和選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、丙二酸和丙二酸的鈉鹽的穩定劑，其pH為11 - 12。
[0008]CN101961334公開了一種泮托拉唑與多潘立酮聯合用注射藥物，含有泮托拉唑、多潘立酮，和下述重量百分含量的輔料:選自于如下一組物質中的一種或一種以上的賦形劑:甘露醇、預膠化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、葡萄糖和果糖；選自于氯化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鈣、葡萄糖和木糖醇等滲調節劑；助溶劑聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮-K30，穩定劑1-3.0%，所述的穩定劑選自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的鈉鹽、丙二酸、丙二酸的鈉鹽和/或丁二酸或丁二酸的鈉鹽，pH為10 — 12。[0009]上述兩種復方注射劑，聯合治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良等腸胃疾病。但是，由于多潘立酮在酸性條件下溶解性較好，在堿性條件下溶解性差，因此，制備凍干液時需要大量的水才能溶解多潘立酮，對凍干機的影響較大，需要大容量安瓶或大容量凍干機，而且消耗量能大，生產成本高。

【發明內容】

[0010]本發明的目的在于提供了一種穩定的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，該組合物包含奧美拉唑鈉、多潘立酮、助溶劑組氨酸和選自甘露醇和山梨醇的賦形劑，其溶液的pH為10 ~11。
[0011 ] 上述本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，所述組合物優選為凍干粉針，其中，奧美拉唑鈉與多潘立酮的重量比為8: I~2: 1，其中，奧美拉唑鈉的重量以奧美拉唑計，多潘立酮與助溶劑組氨酸的重量比為5:1~5。
[0012]上述本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，所述賦形劑為甘露醇或山梨醇，用量占組合物總重量的20 - 60%，優選為30 - 50%。
[0013]上述本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，還可進一步包含等滲調節劑，所述等滲調節劑為氯化鈉、碳酸氫鈉或葡萄糖。
[0014]上述本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，其中，奧美拉唑鈉的重量以奧美拉唑計為20~40mg,多潘立酮為5~10mg。
[0015]上述本發明的復 方奧美拉唑鈉藥物組合物，還可包括pH調節劑，優選氫氧化鈉或鹽酸。
[0016]在一具體實施方案中，一種穩定的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，該組合物包含奧美拉唑鈉、多潘立酮、助溶劑組氨酸和選自甘露醇和山梨醇的賦形劑，其溶液的pH值為10~11，其中，奧美拉唑鈉與多潘立酮的重量比為8: I~2: 1，其中，奧美拉唑鈉的重量以奧美拉唑計，多潘立酮與助溶劑組氨酸的重量比為5:1~5，優選為2:1~2。
[0017]在上述具體實施方案中，本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，所述賦形劑占組合物總重量的20 - 60%，優選為30 - 50%。
[0018]在上述具體實施方案中，本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，還可進一步包含等滲調節劑和PH調節劑，所述等滲調節劑為氯化鈉、碳酸氫鈉或葡萄糖，所述pH調節劑優選氫氧化鈉或鹽酸。
[0019]在上述具體實施方案中，本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，其中，奧美拉唑鈉的重量以奧美拉唑計為20~40mg,多潘立酮為5~10mg。
[0020]本發明的另一目的在于提供了一種制備復方奧美拉唑鈉藥物組合物的方法，包括以下步驟:
[0021](I)稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇或山梨醇及組氨酸，將其溶于注射用水中，加熱攪拌使其溶清；
[0022](2)加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為10~11，再加入活性炭，粗濾脫炭，加注射用水至足量，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝、冷凍干燥即得。
[0023]本發明的方法，在步驟(1)中還可加入等滲調節劑，如氯化鈉或葡萄糖等。
[0024]本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，優選為奧美拉唑鈉與多潘立酮的復方凍干粉針劑，用于治療功能性消化不良，其中，奧美拉唑作為質子泵抑制劑(PPI)，可阻止各種原因引起的胃酸分泌，進入人體后，其抑酸強度大，時間長，因而可迅速緩解胃痛、反酸等癥狀；同時，奧美拉唑亦有直接抗Hp作用，能抑制攻擊因子，增強保護因子。而多潘立酮則是多巴胺D2受體拮抗劑，可選擇性阻斷多巴胺D2受體，特異性作用于上消化道，增加胃排空，亦能增加食管蠕動和下食管擴約肌張力，有效解除上消化道動力障礙性疾病。由于功能性消化不良臨床癥狀較復雜，聯合應用奧美拉唑與多潘立酮能顯著改善胃腸道的消化不良癥狀。
[0025]本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，在使用時采用注射用水或含0.9% NaCl的生理鹽水或5%的葡萄糖注射用水重構后注射或滴注。
[0026]本發明的有益技術效果體現在:本發明的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，僅用少量的水就可以溶解，減少了注射用水的量，從而減少凍干液的體積，提高了凍干產能，在一定程度上有效降低了生產成本。令人^(喜的是，由于采用組氨酸為助溶劑，不但可提高多潘立酮的溶解度，而且還可起到穩定劑作用，可以不使用EDTA及其鹽等穩定劑就可以使奧美拉唑鈉穩定。同時組氨酸具有抗胃潰瘍作用，可保護胃腸損傷。
【具體實施方式】
[0027]以下實施例用于進一步理解本發明的實質，但不能限制本發明的范圍。
[0028]實施例1
[0029]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方
[0030]
奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑20g)21,35g
多潘立酮IOg
甘露醇40g
[0031]
組氨酸IOg
[0032]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇及組氨酸，將其溶于1600ml的注射用水中，控制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為10，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0033]實施例2
[0034]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方
[0035]
奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑20g)21.35g
多潘立酮1Og
甘露醇18g
組氨酸IOg[0036]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇及組氨酸，將其溶于1600ml的注射用水中，控制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為11，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0037]實施例3
[0038]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方
[0039]
奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑40g) 42.7g
多潘立酮5g
甘露醇35g
組氨酸Ig
[0040]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇及組氨酸，將其溶于1600ml的注射用水中，控 制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為10.5，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0041]實施例4
[0042]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方:
[0043]
奧美拉唑鈉21.35g
多潘立酮Sg
甘露醇29g
組氨酸3g
氯化鈉0.6g
[0044]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇、組氨酸和氯化鈉，將其溶于1600ml的注射用水中，控制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為10.5，再加入0.1 % (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0045]實施例5
[0046]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方
[0047]奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑40g) 42.7g
多潘立酮8g
山梨醇醇35g
組氨酸4g
[0048]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、山梨醇及組氨酸，將其溶于1600ml的注射用水中，控制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為11，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0049]實施例6
[0050]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方
[0051]
奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑40g) 42.7g
多潘立酮IOg
山梨醇15g
組氨酸5g
[0052]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、山梨醇及組氨酸，將其溶于1600ml的注射用水中，控制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為10，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0053]實施例7
[0054]奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針處方
[0055]
奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑20g) 21.35g
多潘立酮1Og
甘露醇55g
組氨酸5g
[0056]其制備工藝:稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇及組氨酸，將其溶于1600ml的注射用水中，控制溫度30-50°C攪拌使其溶清；加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為11，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至2000ml，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝1000瓶，半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。
[0057]實施例8
[0058]溶解度改善
[0059]測定下表處方條件下多潘立酮的溶解度(室溫)，結果見表1。[0060]表1多潘立酮在不同氨基酸條件下的溶解度
【權利要求】
1.一種穩定的復方奧美拉唑鈉藥物組合物，包含奧美拉唑鈉、多潘立酮、助溶劑組氨酸和選自甘露醇和山梨醇的賦形劑，其溶液的pH為10~11。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，所述組合物為凍干粉針。
3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，奧美拉唑鈉與多潘立酮的重量比為8:1~2: 1，其中，奧美拉唑鈉的重量以奧美拉唑計。
4.如權利要求1或2所述的藥物組合物，多潘立酮與助溶劑組氨酸的重量比為5:1~5。
5.如權利要求1或2所述的藥物組合物，所述賦形劑為甘露醇或山梨醇，占組合物總重量的 20 - 60%，優選 30 - 50%ο
6.如權利要求1或2所述的藥物組合物，還可進一步包含等滲調節劑。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，所述等滲調節劑為氯化鈉或葡萄糖。
8.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，奧美拉唑鈉的重量以奧美拉唑計為20~40mg,多潘立麗為5~10mg。
9.如權利要求1或2所述的藥物組合物，還包括pH調節劑，所述調節為氫氧化鈉或鹽酸。
10.一種制備權利要求1的復方奧美拉唑鈉藥物組合物的方法，包括以下步驟: (1)稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇或山梨醇及組氨酸，將其溶于注射用水中，加熱攪拌使其溶清； (2)加入鹽酸或氫氧化鈉溶液，調節PH值為10~11，再加入活性炭，粗濾脫炭，加注射用水至足量，混勻，用0.22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝、冷凍干燥即得。
【文檔編號】A61K31/4439GK103638025SQ201310725892
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月25日 優先權日:2013年12月25日
【發明者】孫永平, 李愛菊, 趙砥, 朱勝節, 毛書平, 余記川 申請人:湖北人民制藥有限公司