抗瘧疾藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療和預(yù)防瘧疾的藥物組合物，包括蒿甲醚和一種中鏈甘油三酸酯，配制成用于舌下粘膜、口腔或鼻腔給藥，尤其是通過(guò)噴霧給藥。還提供了一種包含所述組合物的給藥裝置。
【專利說(shuō)明】抗瘧疾藥物組合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年10月27日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880113338.0、發(fā)明名稱為“抗
瘧疾藥物組合物”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于治療非并發(fā)性的和并發(fā)性的瘧疾的藥物組合物、給藥方法、給藥裝置和治療方法。
【背景技術(shù)】
[0003]瘧疾是一種在許多熱帶和亞熱帶地區(qū)廣泛傳播的傳染疾病，其由傳染性寄生蟲瘧原蟲(Plasmodium)引起，該寄生蟲主要通過(guò)瘧蚊屬的雌性蚊子傳播。瘧疾每年導(dǎo)致一百萬(wàn)至三百萬(wàn)人死亡，大多數(shù)發(fā)生在撒哈拉以南的非洲。這些死亡的人當(dāng)中，大約75%是五歲以下兒童。
[0004]已經(jīng)開發(fā)出或檢驗(yàn)出許多用于治療或預(yù)防兒童和成人瘧疾的藥物。盡管存在著有效的藥物，并且也已經(jīng)很好的認(rèn)識(shí)到傳播瘧疾的蚊子的壽命周期，但是實(shí)際的干預(yù)策略到目前為止未能控制這種疾病。與大多數(shù)傳染病一樣，始終存在抗藥性問(wèn)題。然而，對(duì)于瘧疾，其他干擾因素包括難于對(duì)那些需要藥物的人施用藥物，尤其是對(duì)兒童。在最嚴(yán)重感染區(qū)域，兒童通常營(yíng)養(yǎng)不良并且患有其它疾病。除了由瘧疾感染本身所引起的癥狀外，在這些兒童中腹瀉和嘔吐的發(fā)作也是普遍的。結(jié)果，兒童不能吞咽片狀形式的藥物，并且極其難找到兒童的合適的靜脈以用于通過(guò)靜脈途徑施藥。即使存在著可能，在許多情況下，尤其是需要幾天或幾周的藥物治療的情況下，在場(chǎng)沒(méi)有訓(xùn)練過(guò)的醫(yī)護(hù)人員可以通過(guò)靜脈給藥。
[0005]治療瘧疾所使·用的活性藥物，是一些從青蒿素衍生出的化合物，青蒿素是從青蒿中分離出來(lái)的一種倍半職烯內(nèi)酯內(nèi)過(guò)氧化物(Woodrow等Postgrad.Med.J.2005;81:71-78)。這些化合物包括半合成衍生物雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和青蒿乙醚(蒿乙醚)。國(guó)際藥典(Ph.1nt.，世界衛(wèi)生組織)列出了若干用于治療瘧疾的藥物，即:膠囊、片劑或者注射劑形式的蒿甲醚；膠囊或者片劑形式的青蒿素；注射劑形式的青蒿乙醚；片劑形式的雙氫青蒿素和青蒿琥酯。
[0006]US6306896描述的藥物活性組合物包括青蒿素和/或青蒿素衍生物。活性組分被配制成栓劑形式以便直腸給藥。抗瘧疾療法的直腸給藥由于下列原因而特別困難:第一，大多數(shù)患有瘧疾的人腹瀉，這使得給藥困難；第二，為了直腸粘膜能有效吸收，病人需要具有良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和良好的包含高脂肪含量的飲食，這樣的飲食在撒哈拉以南的非洲非常難得；第三，在許多瘧疾感染的國(guó)家，栓劑的使用和給藥有很強(qiáng)的文化障礙。
[0007]可以看出這些制劑面臨著上述的給藥困難。因此，本發(fā)明的目的就在于解決這些問(wèn)題以及其他問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]相應(yīng)的，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含:蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組:中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯和富含Ω-3-酸的魚油，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。
[0009]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蒿甲醚或青蒿乙醚的舌下粘膜、口腔粘膜和鼻腔粘膜給藥途徑能有效將藥物輸送到體循環(huán)，例如用于瘧疾的治療。而且，它第一次提供了一種能被需要治療的兒童接受的給藥途徑，并且可以通過(guò)非醫(yī)學(xué)合格人員施藥。因此，這在更遙遠(yuǎn)的鄉(xiāng)村特別有利，例如，可以培訓(xùn)鄉(xiāng)村老人進(jìn)行診斷瘧疾以及隨后的施藥。例如，組合物可以以液體丸藥、或者更優(yōu)選的噴霧舌下給藥。
[0010]中鏈三酸甘油酯在歐洲藥典(European Pharmacopoeia Monograph0868)中被定義為:一種飽和脂肪酸的三酸甘油酯的混合物，主要是辛酸(Octanoic acid, C8H1602)和癸酸(Decanoic acid，C1(lH2(l02)的三酸甘油酯。中鏈三酸甘油酯從油中獲得，該油為從可可椰子(Cocos nucifera L.)的胚乳的硬的干燥部分或者從非洲油棕(Elaeis guineensisJacq)的干燥胚乳中提取出。當(dāng)中鏈三酸甘油酯為從可可椰子的胚乳中制備出來(lái)時(shí)，可以使用分懼椰子油(Fractionated Coconut Oil)。中鏈三酸甘油酯最低具有95.0%的8-10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸。更多的化學(xué)和物理性質(zhì)被描述在歐洲藥典(European PharmacopoeiaMonograph0868)及類似文件中。
[0011]短鏈三酸甘油酯為鏈長(zhǎng)小于6個(gè)碳原子的三酸甘油酯。
[0012]Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯在歐洲藥典(European Pharmacopoeia Monograph 0868)中被定義為Ω-3酸與甘油的一元、二元和三元酯的混合物，主要是三酯，并且通過(guò)濃縮精制的Ω-3酸與甘油的酯化、或者通過(guò)Ω-3酸乙酯與甘油的酯交換獲得。Ω-3酸來(lái)源于脂質(zhì)魚類的魚體油，該脂質(zhì)魚類來(lái)自于類似于如下族:觸科、鰺科、鯡科、胡瓜魚科、鮭科和鯖科。Ω-3酸被鑒定為如下酸:α -亞麻酸(C18:3n-3)、十八碳四烯酸(C18:4n-3)、二十碳四烯酸(C20:4n-3)、二十碳五烯酸(C20:5n-3;EPA)、二^^一烯五烯酸(C21: 5n_3)、二十二烯五烯酸(C25: 5n-3)、二十二烯六烯酸(C22: 6n_3; DHA)。Ω -3酸的EPA和DHA的總含量表示成三酸甘油酯為至少45%，總的Ω-3酸表示成三酸甘油酯為至少60%。可以添加生育酚作為抗氧化劑。
[0013]富含Ω-3酸的魚油也在歐洲藥典(European Pharmacopeia)中被定義為從魚族鍉科、鰺科、鯡科、胡瓜魚科、鯖科和玉筋魚科中獲得的經(jīng)過(guò)純化、冷凝和除臭的脂肪油。Ω -3酸被定義為如下酸:α -亞麻酸(C18: 3η-3 )、十八碳四烯酸(C18: 4η_3 )、二十碳四烯酸(〇20:411-3)、二十碳五烯酸(020:511-3$?4)、二^^一烯五烯酸(C21: 5η_3)、二十二烯五烯酸(C25: 5η-3 )、二十二烯六烯酸(C22: 6n_3; DHA)。
[0014]富含Ω-3酸的魚油含量如下:
[0015]EPA，表示成三酸甘油酯:至少13.0% ；
[0016]DHA，表示成三酸甘油酯:至少9.0% ；
[0017]總的Ω-3酸，表示成三酸甘油酯:至少28.0%。
[0018]可以添加不超過(guò)官方規(guī)定的量的官方許可的抗氧化劑。
[0019]雖然這些定義用于限定所述賦形劑的特別優(yōu)選的組合物，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到合適的替代賦形劑的組合物將不在這些精確組合限制之內(nèi)。選擇的賦形劑展現(xiàn)出類似的化學(xué)特性，例如在必須在需要的濃度下溶解蒿甲醚或青蒿乙醚的能力、不降解藥學(xué)活性成分的能力和無(wú)毒。這些賦形劑還可以具有類似的物理性質(zhì)，例如至少在體溫下為液體、并且優(yōu)選具有合適的粘度以便可以將賦形劑使用在優(yōu)選的下文中所述的噴射制劑中。用于這些應(yīng)用的粘度應(yīng)當(dāng)足夠低以便當(dāng)用在泵式噴霧器中時(shí)能夠如下文所述霧化。
[0020]例如，組合物可以主要由蒿甲醚或青蒿乙醚，以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，該賦形劑主要由37°C下液態(tài)的三酸甘油酯和中鏈三酸甘油酯(如本文所定義)組成。
[0021]特別優(yōu)選的本發(fā)明的組合物主要包括:蒿甲醚或青蒿乙醚，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組:中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω -3-海產(chǎn)三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。不含有顯著量的其他材料(例如高分子量脂質(zhì))使得組合物適合于鼻腔、口腔特別是舌下粘膜給藥。
[0022]更優(yōu)選的組合物包括:蒿甲醚以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組:中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥，并且特別的，組合物主要由蒿甲醚以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，該賦形劑選自如下組:中鏈三酸甘油酯、短鏈三酸甘油酯、Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。
[0023]這些組合物的任意一個(gè)中，特別優(yōu)選的是組合物基本上不含水，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與已有觀點(diǎn)相反，水能顯著降低組合物的貯存期限，特別是貯存在環(huán)境溫度下。優(yōu)選的組合物包含小于1% (w/w)的水，更優(yōu)選的是小于0.5% (w/w)的水，最優(yōu)選的是小于0.1% (w/w)的水。
[0024]還在這些組合物的任意一個(gè)中，特別優(yōu)選的是組合物基本上不含乙醇。再一次，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)乙醇導(dǎo)致藥物活性成分降解。優(yōu)選的組合物特別包含小于1% (w/w)的乙醇，更優(yōu)選的是小于0.5% (w/w)的乙醇，最優(yōu)選的是小于0.1% (w/w)的乙醇。
[0025]還在這些組合物中的任意一個(gè)中，優(yōu)選的是蒿甲醚或青蒿乙醚的濃度為2-250毫克每克賦形劑。這一濃度為用于所述粘膜給藥所需要的體積的合適的含量。更優(yōu)選的，組合物包括:蒿甲醚或青蒿乙醚，以2-200毫克每克賦形劑的濃度溶解在賦形劑中。其他優(yōu)選的濃度為2-100毫克每克賦形劑；2`-50毫克每克賦形劑。較低的濃度使得組合物特別適用于兒科，也更能保證在一寬溫度范圍內(nèi)藥物活性組分能保留在溶液中，而不是使得一部分例如懸浮。這對(duì)于保證將藥物通過(guò)所述的粘膜途徑給藥特別重要。如果顯著量的活性成分不在溶液中，那么很可能使得一部分被吞下，因此降低下文所述的粘膜給藥的有益效果。
[0026]在特別優(yōu)選的組合物中，所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95.0%的6-12個(gè)碳原子的飽和脂肪酸。更優(yōu)選的，所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95.0%的8-10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸。
[0027]還是在任一這樣的組合物中，特別優(yōu)選的是該組合物還包括一種精油，例如薄荷醇、香草醛或橙油、檸檬油、丁香油、薄荷油、留蘭香油。這一用作一種溶劑的精油、特別是薄荷醇的特殊技術(shù)優(yōu)勢(shì)將在下文中進(jìn)一步描述。
[0028]在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包含本文所描述的組合物的給藥裝置，所述裝置適合于輸送單個(gè)的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個(gè)單個(gè)的或連續(xù)的劑量的體積小于1000微升。使用小劑量體積降低了組合物被病人吞咽或吐出的可能性。通過(guò)使用更小體積進(jìn)一步降低了這種可能性(特別是對(duì)于兒科或者鼻腔給藥)，因此，在更優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，每個(gè)連續(xù)劑量的體積小于600微升；小于400微升；小于200微升；或者甚至小于100微升。更小的體積特別優(yōu)選用于兒科或者鼻腔給藥。
[0029]在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包含本文所描述的組合物的給藥裝置，所述裝置和組合物適合于輸送單個(gè)的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個(gè)單個(gè)的或連續(xù)的劑量包含不超過(guò)80mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。所述裝置優(yōu)選適合于協(xié)助舌下給藥，特別是通過(guò)非醫(yī)學(xué)訓(xùn)練過(guò)的人員。限制每個(gè)劑量輸送的活性藥物的量將確保避免過(guò)量給藥，這對(duì)于通過(guò)非熟練人員治療瘧疾特別重要。優(yōu)選的，所述裝置和組合物適合于輸送單個(gè)劑量或連續(xù)劑量的所述組合物，每個(gè)單個(gè)的劑量或連續(xù)的劑量包含不超過(guò)10mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。這為兒科使用提供一種合適的裝置。
[0030]優(yōu)選的，根據(jù)這些方面的給藥裝置包括一噴霧器，特別是一泵式噴霧器。泵式噴霧器的使用增加了組合物施加到的粘膜的面積，因此增加了吸收，并將吞咽藥物的可能性降到了最低。更優(yōu)選的，所述裝置適合于產(chǎn)生平均微滴尺寸大于20微米的組合物的噴霧，或者甚至大于50微米，或者優(yōu)選的大于75微米。通過(guò)這種方式，避免或減少了無(wú)意中將藥物輸送到肺。
[0031]在第四個(gè)方面，本發(fā)明還提供了一種用于提供藥物劑量的裝置，包含一容納本文所描述的藥物組合物的容器和用于將所述藥物組合物的劑量輸送到容器外部的閥裝置。所述裝置可以連接到例如一單獨(dú)的口腔、鼻腔或舌下粘膜給藥裝置，例如一個(gè)噴霧器。
[0032]在第五個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防瘧疾的套件，包含本文所述的組合物和將所述組合物通過(guò)舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對(duì)一個(gè)需要該組合物的病人給藥的說(shuō)明。優(yōu)選的，所述套件具有將所述組合物通過(guò)舌下途徑對(duì)一需要該組合物的病人給藥的說(shuō)明。
[0033]在第六個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療對(duì)蒿甲醚或青蒿乙醚(優(yōu)選為蒿甲醚)應(yīng)答的疾病的方法，包括將臨床上有效的劑量的蒿甲醚或青蒿乙醚通過(guò)舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對(duì)一個(gè)需要蒿甲醚或青蒿乙醚的病人給藥。更優(yōu)選的，所述給藥通過(guò)舌下途徑給藥，最優(yōu)選的所述疾病為瘧疾。
[0034]本發(fā)明提供了一種用于治療瘧疾的套件，包含本文所述的組合物和將所述組合物通過(guò)口腔或鼻腔粘膜途徑、或者更優(yōu)選的是通過(guò)舌下途徑對(duì)一個(gè)需要該組合物的病人給藥的說(shuō)明。
[0035]還包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是蒿甲醚在制備上文所描述的用于治療或預(yù)防瘧疾的根據(jù)本發(fā)明的任一方面、或者優(yōu)選方面的藥物組合物的用途。
[0036]還包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是一種治療瘧疾的方法，包括將臨床上有效劑量的蒿甲醚以本文所述的組合物的形式通過(guò)舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對(duì)瘧疾病人給藥，優(yōu)選的采用噴霧的形式給藥。
[0037]優(yōu)選的，本發(fā)明所提供的任一藥物組合物或裝置是用于預(yù)防或特別是治療瘧疾。
[0038]本文參考附圖實(shí)質(zhì)上所描述的、以及附圖的任何可能結(jié)合所闡述的藥物組合物、給藥裝置、套件和方法，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【具體實(shí)施方式】
[0039]提供一種臨床上有用的瘧疾療法的最重要的一個(gè)方面在于提供一種能禁得起那些瘧疾問(wèn)題特別嚴(yán)重的地區(qū)挑戰(zhàn)的制劑和任何活性組分的給藥途徑，例如在撒哈拉以南的非洲。例如，任何制劑需要長(zhǎng)時(shí)間并且在相對(duì)的高溫下穩(wěn)定。藥物經(jīng)常需要(毫不遲延的)對(duì)虛弱、營(yíng)養(yǎng)不良并且可能罹患嘔吐和腹瀉的兒童給藥。在許多情況下，藥物也需要通過(guò)非醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人士施藥。還重要的是任何活性組分需要具有良好的(和一致的)生物利用度，以保證藥物能到達(dá)作用位點(diǎn)并沒(méi)有不利的副作用。
[0040]為了解決這些問(wèn)題，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蒿甲醚的舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥途徑與口服(即吞咽)或肌肉途徑相比提供了一種更高和更可再現(xiàn)的生物活性。Navaratnam等(ClinPharmacokinet, 2000，Oct; 39 (4): 255-270)報(bào)道動(dòng)物中口服的蒿甲醚的生物活性低至19-35%，當(dāng)通過(guò)肌肉注射時(shí)僅為54%。在人類中，蒿甲醚的生物活性在肌內(nèi)途徑(25%)和直腸途徑(35%)都很低，并且吸收的變化相當(dāng)大。作者報(bào)道“對(duì)腦部瘧疾的兒童的初步研究表明肌內(nèi)蒿甲醚的生物活性非常易變，并且可能影響大多數(shù)重癥病人的療效”。
[0041]舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥途徑的方法避免了口服和直腸給藥中發(fā)生的首過(guò)效應(yīng)。盡管成人可能能忍受蒿甲醚的大口服劑量以克服藥物的低生物利用度，但這不適用于兒童，因此本文所公開的組合物特別適合于兒童瘧疾的治療，即兒童制劑。
[0042]最初的可信劑量范圍研究結(jié)果如下，通過(guò)舌下噴霧給藥與采用片劑口服給藥相比，令人驚奇的提高了藥物的生物利用度。
[0043]發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有觀點(diǎn)相反，蒿甲醚與水、乙醇或者可能用于噴霧制劑的推進(jìn)劑接觸時(shí)不穩(wěn)定。
[0044]表1和2表明蒿甲醚API中存在著的雜質(zhì)和三種溶劑系統(tǒng)中的蒿甲醚:20%乙醇+80%推進(jìn)劑；50%乙醇+50%推進(jìn)劑；100%乙醇；和一種中鏈三酸甘油酯，在這個(gè)例子中，三酸甘油酯的注冊(cè)商標(biāo)為Miglyol? 810。Miglyol?是一種包含飽和C8和C10脂肪酸的中鏈三酸甘油酯，典型的為65-80%辛酸(C8:0)和20-35%的癸酸(C10:0)。 [0045]這些測(cè)試中所使用的推進(jìn)劑是1，1，1，2四氟乙烷，市售注冊(cè)商標(biāo)為Zephex?134a。使用其他推進(jìn)劑也獲得類似的結(jié)果:丁烷、Zephex? 227 (1，1，1，2，3，3，4七氟丙烷)以及丁烷和丙烷的混合物。
[0046]表1所示為組合物在30°C下儲(chǔ)存8周后的雜質(zhì)(蒿甲醚的HPLC色譜中的峰面積的百分比)。表2所示為40°C下儲(chǔ)存8周后相應(yīng)的雜質(zhì)。
[0047]表1:30°C下儲(chǔ)存
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物,包括:蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑選自如下組:中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95.0%的6-12個(gè)碳原子的飽和脂肪酸；短鏈三酸甘油酯，其為鏈長(zhǎng)小于6個(gè)碳原子的三酸甘油酯；Ω-3-海產(chǎn)三酸甘油酯，其為Ω-3酸與甘油的一元、二元和三元酯的混合物；和富含Ω-3-酸的魚油，其中富含Ω-3酸的魚油含量如下:EPA，表示成三酸甘油酯:至少13.0%，DHA，表示成三酸甘油酯:至少9.0%，總的Ω-3酸，表示成三酸甘油酯:至少28.0% ；所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。
2.一種藥物組合物，基本上 由下述組分組成:蒿甲醚或青蒿乙醚；以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑基本上由下述組分組成:37°C下為液態(tài)的三酸甘油酯；和中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95.0%的6-12個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，所述組合物被配置成用于舌下、口腔或鼻腔粘膜給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，包含小于1%(w/w)的水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，包含小于1%(w/w)的乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中蒿甲醚或青蒿乙醚的濃度為2-250毫克每克賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述賦形劑包含一中鏈三酸甘油酯，所述三酸甘油酯包含至少95%的8-10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，還包括一種精油。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述精油為薄荷醇、香草醛或橙油、檸檬油、丁香油、薄荷油或留蘭香油。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，所述組合物被配制成用于舌下給藥。
10.一種包含根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合物的給藥裝置，所述裝置適合于輸送單個(gè)的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個(gè)單個(gè)的或連續(xù)的劑量的體積小于1000微升。
11.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一所述的組合物的給藥裝置，所述裝置適合于輸送單個(gè)的或連續(xù)的劑量的所述組合物，每個(gè)單個(gè)的或連續(xù)的劑量包含至多80mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11所述的給藥裝置，所述每個(gè)單個(gè)的或連續(xù)的劑量包含不超過(guò)10mg的蒿甲醚或青蒿乙醚。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一所述的給藥裝置，其中所述裝置還包括一泵式噴霧器。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的給藥裝置，其中所述裝置適合于產(chǎn)生平均微滴直徑大于20微米的組合物的噴霧。
15.一種用于提供藥物劑量的裝置，包括一個(gè)容納根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一所述的藥物組合物的容器，和用于將所述藥物組合物的劑量輸送到容器外部的閥裝置。
16.一種用于治療或預(yù)防瘧疾的套件，包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一所述的組合物，和將所述組合物通過(guò)舌下、口腔或鼻腔粘膜途徑對(duì)一個(gè)需要該組合物的病人給藥的說(shuō)明。
17.一種用于治療或預(yù)防瘧疾的套件，包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一所述的組合物，和將所述組合物通過(guò)舌下途徑對(duì)一個(gè)需要該組合物的病人給藥的說(shuō)明。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一所述的組合物在制備用于治療瘧疾的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求 18所述的用途，其中所述藥物用于通過(guò)舌下途徑給藥。
【文檔編號(hào)】A61K31/357GK103622950SQ201310093313
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2008年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月25日
【發(fā)明者】克萊夫·布爾斯, 卡爾文·羅斯, 馬丁·塞姆斯 申請(qǐng)人:原始制藥有限公司