專利名稱：茚地那韋在制備抗瘧疾藥物中的應用的制作方法
專利說明茚地那韋在制備抗瘧疾藥物中的應用 本發明涉及一種蛋白酶抑制劑的新用途。具體地講，本發明涉及茚地那韋(Indinavir)在制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應用。瘧疾是目前發展中國家的主要寄生蟲病，造成嚴重危害。但目前瘧原蟲已對絕大多數傳統抗瘧藥產生了耐藥性，同類藥物的交叉耐藥使這個問題更為嚴重，并成為瘧疾感染后發病和死亡的主要原因。藥物的選擇壓力和帶蟲人口流動使瘧原蟲對任何一種藥物都可能發生抗性，直接導致對新的預防和治療瘧疾藥物的需求，因此新型抗瘧藥的研制重新受到關注。
蛋白酶抑制劑是目前用于治療人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)中的一類藥物。茚地那韋(Indinavir)是其中一種強效蛋白酶抑制劑，其作為抗成人HIV感染藥物已上市銷售多年。2004和2005年一些學者在體外培養的瘧原蟲中發現一些蛋白酶抑制劑可以抑制瘧原蟲的生長，并在小鼠瘧疾模型中進行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的藥物實驗，但結果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir組合用藥有部分降低瘧原蟲感染高峰值的作用外，其它藥物并沒有抑制瘧原蟲的作用。本發明要解決的技術問題是確定茚地那韋(Indinavir)用于制備抗瘧藥的可能性和有效治療劑量。
本發明采用的技術方案是以靜脈接種食蟹猴瘧原蟲感染恒河猴，建立猴瘧疾感染模型。當紅細胞感染率達到1％以上時，采用鼻飼Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d q8h×7d治療給藥，通過血涂片檢測瘧原蟲紅細胞感染率，與陰性對照組(鼻飼生理鹽水)比較，以治后原蟲密度、原蟲轉陰時間、紅細胞計數和體溫等指標，檢驗Indinavir對猴瘧疾感染的治療作用及其有效的治療劑量。實驗結果顯示Indinavir 240mg/kg/d和120mg/kg/d組均表現出顯著的抑制瘧原蟲生長的作用，而60mg/kg/d組有部分緩解臨床癥狀的作用。
根據藥理實驗中不同種屬動物的等效劑量折算公式(公斤體重劑量mg/kg)d人＝d猴(0.11/0.111)*(4/70)1/3，茚地那韋(Indinavir)用于人瘧疾治療的有效劑量不低于20mg/kg/d。
本發明為抗瘧藥的開發提供了新的靶點和研究方向，并為探討聯合使用茚地那韋(Indinavir)和其它抗瘧藥奠定了基礎。

圖1本發明的實驗設計。
圖2本發明治療前后瘧原蟲紅細胞感染率結果。
圖3本發明治療前后外周血紅細胞計數結果。
圖4本發明治療前后外周血血紅蛋白含量結果。
圖5本發明治療前后猴體溫變化。
12只3-5歲恒河猴靜脈接種107個食蟹猴瘧原蟲后，隨機分為4組，即Indinavir(240mg/kg/d q8h)、Indinavir(120mg/kg/d q8h)、Indinavir(60mg/kg/d q8h)和陰性對照組(鼻飼生理鹽水)。瘧原蟲感染率達1％時開始治療，連續治療7天。每日制備血涂片，計數紅細胞感染率，連續3天血檢未發現瘧原蟲為陰性。與對照組比較，以治后原蟲密度，原蟲轉陰時間，紅細胞數量和體溫改變作出評價。
結果1.紅細胞感染率治療前后瘧原蟲紅細胞感染率結果如圖2所示120mg/kg/d和240mg/kg/d組猴子在用藥2天后原蟲感染率明顯下降，在治療5-7天原蟲全部轉陰，60mg/kg/d與陰性對照組比較無明顯差別。
2.外周血血常規治療前后外周血紅細胞計數和血紅蛋白含量結果如圖3、圖4所示，indinavir按照120mg/kg/d和240mg/kg/d劑量使用能顯著保護猴子紅細胞遭瘧原蟲破壞，改善貧血狀況，60mg/kg/d組與對照組比較也有緩解貧血癥狀的作用。
3.治療前后猴體溫變化如圖5，治療前各組猴子體溫無明顯差別，接種瘧原蟲后5-7天猴子體溫開始升高，indinavir 120mg/kg/d和240mg/kg/d組，治療24-48h后，猴子體溫恢復正常；60mg/kg/d組猴子在用藥3-4天后體溫也恢復正常，但最終仍發熱；而陰性組猴子表現為持續發熱。
Indinavir的合成工藝流程及制劑Indinavir(茚地那韋)，化學名為[1(1S，2R)，5(S)]-2，3，5-三脫氧-N-(2，3-二水合-2-羥基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤-戊酰胺分子式 Indinavir作為單個化合物，或藥理可用的鹽，或藥理組成成分，與或不與其它抗瘧藥、免疫調節劑、抗生素或疫苗聯用，用于瘧疾的預防和治療。
茚地那韋鹽類以上化學式的藥理學可用的鹽類包括傳統的無毒的鹽類和可形成的四價氨鹽，包括酸性鹽和堿性鹽。酸性鹽例如醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，二硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦鹽，樟腦硫酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡萄糖甙硫酸鹽，乙磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚糖七醇鹽，磷酸甘油鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基酮硫酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲基磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，羥丙茶堿鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，過硫酸鹽，3-苯丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一酸酯。堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，有機堿鹽例如二環己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，氨基酸鹽(精氨酸，賴氨酸等)。
含氮的堿性基團，烷基鹵鹽，烷基磺酸鹽，芳烷基鹵鹽。其它的鹽類包括硫酸鹽和硫酸乙酯鹽等。
制劑干顆粒膠囊合成流程
權利要求
1.茚地那韋制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應用。
2.根據權利要求1所述茚地那韋的應用，其特征在于茚地那韋使用時劑量為20mg/kg/d。
3.根據權利要求1或2所述茚地那韋的應用，其特征在于茚地那韋使用時劑量為20mg/kg/d以上。
全文摘要
本發明涉及茚地那韋(Indinavir)在制備治療瘧疾的藥物或藥物組合物中的應用。建立猴瘧疾感染模型，采用鼻飼Indinavir治療給藥，通過血涂片檢測瘧原蟲紅細胞感染率，與陰性對照組比較，以治后原蟲密度、原蟲轉陰時間、紅細胞計數和體溫等指標，檢驗Indinavir對猴瘧疾感染的治療作用及其有效的治療劑量。根據不同種屬動物的等效劑量折算公式，得出茚地那韋(Indinavir)用于人瘧疾治療的有效劑量不低于20mg/kg/d。本發明為抗瘧藥的開發提供了新的靶點和研究方向，并為探討聯合使用茚地那韋(Indinavir)和其它抗瘧藥奠定了基礎。
文檔編號A61P33/06GK101084899SQ20061003579
公開日2007年12月12日 申請日期2006年6月6日 優先權日2006年6月6日
發明者陳小平, 秦莉, 彭南政, 阮志燕, 劉廣杰, 陸靖, 高寧, 張海翔 申請人:中國科學院廣州分院