專利名稱：包含克霉唑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種呈膏體狀的藥物組合物，特別是涉及一種含有甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定的藥物組合物，該藥物組合物在藥學(xué)界通常可稱為雙唑泰軟膏劑。
背景技術(shù)：
陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，陰道炎臨床上以白帶的性狀發(fā)生改變以及外陰瘙癢灼痛為主要臨床特點，性交痛也常見，感染累及尿道時，可有尿痛、尿急等癥狀，給患者的生活和工作帶來很大的苦惱。常見的陰道炎有細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎、老年性陰道炎。細菌性陰道炎是加德納菌、各種厭氧菌、彎曲弧菌等為主的一種混合感染。霉菌性陰道炎是由白色念珠菌等霉菌感染引起。滴蟲性陰道炎是由陰道毛滴蟲引起的一種陰道炎。中年婦女罹患陰道炎，不僅可出現(xiàn)單一感染性陰道炎，還可發(fā)生混合感染性陰道炎，如:白色念珠菌、厭氧菌、滴蟲性、嗜血桿菌性、棒狀桿菌兩種或兩種以上并存感染的陰道炎。混合感染性陰道炎病情比較復(fù)雜，治療需要綜合用藥，但是目前臨床上缺少一種膏體粒度小、均勻、細膩、稠度適宜、易于涂布在陰道的病灶粘膜上的便攜式的復(fù)方制劑，來滿足患者綜合治療需求。甲硝唑用于治療腸道和腸外阿米巴病如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等，還可用于治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等，目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。甲硝唑為硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原蟲的氧化還原反應(yīng)，使原蟲氮鏈發(fā)生斷裂。體外試驗證明，藥物 濃度為I 2mg/L時，溶組織阿米巴于6 20小時即可發(fā)生形態(tài)改變，24小時內(nèi)全部被殺滅，濃度為0.2mg/L時，72小時內(nèi)可殺死溶組織阿米巴。甲硝唑有強大的殺滅滴蟲的作用，其機理未明。甲硝唑?qū)捬跷⑸镉袣缱饔茫谌梭w中還原時生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，抑制細菌的脫氧核糖核酸的合成，從而干擾細菌的生長、繁殖，最終致細菌死亡。克霉唑可用于體癬、股癬、手癬、足癬、花斑癬、頭癬、以及念珠菌性甲溝炎和念珠菌性外陰陰道炎。克霉唑系廣譜抗真菌藥，對多種真菌，尤其是白色念珠菌有抗菌作用，其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程，對淺部、深部多種真菌有抗菌作用。克霉唑?qū)龠量╊惪拐婢帲瑢Π啄钪榫鷦t可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過程。克霉唑具有廣譜抗真菌活性，對表皮癬菌、毛發(fā)癬菌、曲菌、著色真菌、隱球菌屬和念珠菌屬均有較好抗菌作用，對申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌屬、組織漿胞菌屬等也有一定抗菌活性。克霉唑?qū)η埂⒛承┌瞪呖啤⒚咕鷮俚茸饔貌睢？嗣惯蛲ㄟ^干擾細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜主要固醇類-麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜并改變其通透性，以致重要的細胞內(nèi)物質(zhì)外漏。本品可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細胞壞死。醋酸氯己定為雙胍類化合物，對部分葡萄球菌、變異鏈球菌、唾液鏈球菌、白色念珠菌、大腸埃希菌、厭氧丙酸菌呈高度敏感；對嗜血鏈球菌中等度敏感；對變形桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯桿菌屬和革蘭陰性球菌(如韋永球菌屬)低度敏感。醋酸氯己定吸附在細菌胞漿膜的滲透屏障，使細胞內(nèi)容物漏出，低濃度抑制細菌，高濃度殺滅細菌。醋酸氯己定口腔含漱時吸附在帶陰性電荷的齒、斑塊和口腔黏膜表面，隨后吸附的藥物從這些部位彌散，逐漸釋出，產(chǎn)生持續(xù)的抑菌作用，直至24小時后在唾液中濃度減低。由甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定三種藥物制成的藥劑通稱為雙唑泰，包括片劑、栓齊U、乳膏劑等，是一種治療婦科陰道炎癥的常用非處方藥品，目前被廣泛應(yīng)用。這些制劑在使用中均有各自不同的優(yōu)點和藥效。由于雙唑泰中的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定對陰道不同類型的炎癥各自有不同的效果，因此，主要使用的是三種藥物組合使用的協(xié)同作用。本領(lǐng)域使用的這些藥劑都是治療陰道炎癥，而陰道炎癥分為較多種類:滴蟲性陰道炎、細菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、混合性陰道炎等，這些炎癥又以混合性陰道炎最難根除，復(fù)發(fā)率極高，這些劑型的使用效果表明，雙唑泰對混合性陰道炎的治療效果欠佳，根據(jù)使用反饋的情況分析，其主要原因在于:泡騰片需要吸收水份才能崩解，對陰道干燥患者有燒灼感；栓劑要靠體溫來融化，起效較慢；而且栓劑和泡騰片崩解或融化的藥物停留時間短，藥物吸收效果差，對反復(fù)發(fā)作的混合性陰道炎療效欠佳；膏劑是油性基質(zhì)，影響皮膚粘膜的正常功能，并與粘膜的接觸面小、在陰道內(nèi)的有效停留時間短，從而影響療效。現(xiàn)有的諸多雙唑泰制劑為固體制劑或者以油為介質(zhì)的制劑，例如陰道泡騰片、陰道栓劑等，陰道泡騰片劑因其表面呈干燥狀態(tài)而在使用上對患者容易產(chǎn)生不適感，而以親油性基質(zhì)制成的栓劑容易沾染衣物而同樣會令患者產(chǎn)生不適感，因此以親水性基質(zhì)制成雙唑泰制劑例如膏狀制劑以供臨床使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切期待的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種使用親水性基質(zhì)制成雙唑泰制劑例如膏狀制劑以供臨床使用。本發(fā)明令人驚 奇地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明配方的制劑具有良好的藥學(xué)性能，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，
克霉唑3 5g，
醋酸氯己定0.1~0.3g，
羧甲基淀粉鈉4~6g，
羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g，
甘油IS 25g,
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克霉唑3.5 4.5g,
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉鈉4.5~5.5g,.羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g，
甘油18 22g，
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑5g，
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基淀粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g，
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中還包含pH調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其為呈粘稠狀的液體(亦可理解為呈半固態(tài)的膏體狀)，即本發(fā)明的藥物組合物為呈粘稠狀的液體的藥物組合物。此粘稠狀的液體藥劑在本領(lǐng)域通常可稱為軟膏劑或者凝膠劑。由于本發(fā)明粘稠的液體藥物組合物主要組成為水，并且其是親水 性的，其在PH計上可以直接測定其pH值(盡管其粘稠度較大)，亦可用水適當稀釋后測定溶液的PH值(稀釋后可以更方便地測定)，本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明液體的藥物組合物直接測定所得PH值與用純化水稀釋I倍 2倍測得的pH值結(jié)果基本相同。本發(fā)明藥物組合物原樣直接測定PH值的益處在于，在藥劑配制過程中的pH值過程控制可以直接與終產(chǎn)物的pH值等同，即確定的產(chǎn)品目標pH值可以直接通過控制藥劑配制過程中的PH值而獲得。因此在本發(fā)明中，如未另外說明，所提及的本發(fā)明藥物組合物的PH值均是直接測定獲得而不是用水經(jīng)稀釋后獲得的，并且該pH值是在現(xiàn)行版中國藥典規(guī)定溫度范圍和其它測定條件下(如2010年版中國藥典二部附錄VI H所述)測定的。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其pH值為5.5 7.5，例如其pH值為6.0 7.0，例如其pH值為6.2 6.9。出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明具有上述pH值的藥物組合物具有出人意料的良好藥學(xué)性能。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，在配制制劑時，PH調(diào)節(jié)劑的量通常不必作特別的限定，只要控制配制液的PH值或酸堿度即可，S卩，在表述配方中所用的PH調(diào)節(jié)劑的量時，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常以類似于例如“適量，調(diào)pH值為6.5”的方式表述，而不必列明pH調(diào)節(jié)劑在處方中的具體量。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是呈酸性或者呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑，或者二者的組合。通常而言這些pH調(diào)節(jié)劑以配制成水溶液的形式使用，例如配制成H+或OF離子濃度為約I 10mol/L的濃度的溶液或者其它濃度的溶液用于調(diào)節(jié)PH值。在一個實施方案中，所述的呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑與呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑二者的組合，所述呈酸性的PH調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的pH調(diào)節(jié)劑是乙酸和/或氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。在本發(fā)明下文中當使用乙酸時作為PH調(diào)節(jié)劑時，如未另外說明，其是冰乙酸用純化水稀釋一倍所得的溶液。在本發(fā)明下文中當使用氫氧化鈉時作為PH調(diào)節(jié)劑時，如未另外說明，其是lmol/L的氫氧化鈉溶液。出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物組合物中使用乙酸或者必要時其與氫氧化鈉配合使用作為PH調(diào)節(jié)劑，具有出人意料的藥學(xué)效果例如穩(wěn)定性明顯比之于其它pH調(diào)節(jié)劑更好。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克霉唑3~5g，
醋酸氯己定0.1 0.3g，
羧甲基淀粉鈉4~6g，
羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g,
甘油15~25g,
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為S.5-7.5,例如6.0-7.0,例如6.2 6.9
水適量，加至100g。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克霉唑3.5~4.5g，
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉鈉4.5~5.5g，
羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g，
甘油18 22g,
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為5.5~7.5,例如6.0-7.0,例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其每IOOg中包含:
甲硝唑5g,
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，.羧甲基淀 粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g,
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為5.5 7.5，例如6.0~7.0，例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是乙酸或
者乙酸與氫氧化鈉組合。本發(fā)明第二方面提供了制備藥物組合物(例如本發(fā)明第一方面任一項所述藥物組合物)的方法，所述藥物組合物包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水，該方法包括以下步驟:(I)、將甲硝唑和克霉唑用粉碎機粉碎，過100目篩，細粉裝入潔凈塑料袋內(nèi)，扎緊后，放入不銹鋼桶中，待用；(2)、將處方總重量計60%的純化水加熱至40°C _50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分攪拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液溫度為40°C -50°C ；(3)、將步驟⑴中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纖維素鈉置混合機中混合，得到均勻的混合粉；(4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液；(5)、將羧甲基淀粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液；￠)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質(zhì)中，邊加入邊攪拌,全部加完后,采取間歇式攪拌直至罐內(nèi)物料成為粘稠狀膏體,再經(jīng)膠體磨研磨后,補力口純化水至全量，緩慢降溫至20°C -25°C，密封靜置16-72小時，得本發(fā)明的藥物組合物；和任選地(7)、將步驟(6)所得本發(fā)明藥物組合物分裝到包裝器具中。在本發(fā)明中，所述的包裝器具可以是鋁質(zhì)或塑料材質(zhì)的軟膏管，還可以是例如CN1099615A(中國專利申請?zhí)?3115777.3，錦州制藥二廠)說明書附1及說明書描述的給藥器具。這些包裝器具作為與本發(fā)明藥物組合物直接接觸的包裝器具，它們僅僅是為了使用上的便利，對本發(fā)明藥物組合物的性能不會產(chǎn)生不良影響，因此本發(fā)明藥物組合物使用何種包裝器具并不對本發(fā)明的保護范圍產(chǎn)生影響。在本發(fā)明下文中，制備本發(fā)明藥物組合物時，其中使用的包裝器具是CN1099615A說明書附1及說明書描述的給藥器具。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克霉唑3~5g，*
醋酸氯己定0.1~0.3g,
羧甲基淀粉鈉4~6g，
羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g,
甘油15~25g，
水適量，加至100g。 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g,
克霉唑3.5 4.5g，
醋酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉鈉4.5~5.5g，
羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g，
甘油18~22g，
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:甲硝唑5g，
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基淀粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g，
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物中還包含pH調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所得的藥物組合物的pH值為5.5 7.5，例如其pH值為6.0 7.0，例如其pH值為6.2 6.9。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是呈酸性或者呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑，或者二者的組合。通常而言這些pH調(diào)節(jié)劑以配制成水溶液的形式使用，例如配制成H+或0H—離子濃度為約Ι-lOmol/L的濃度的溶液或者其它濃度的溶液用于調(diào)節(jié)PH值。在一個實施方案中，所述的呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑與呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑二者的組合，所述呈酸性的PH調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸。在一個實施方案中，所述的pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸和/或氫氧化鈉。在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。在本發(fā)明下文中當使用乙酸時作為PH調(diào)節(jié)劑時，如未另外說明，其是冰乙酸用純化水稀釋一倍所得的溶液。在本發(fā)明下文中當使用氫氧化鈉時作為PH調(diào)節(jié)劑時，如未另外說明，其是lmol/L的氫氧化鈉溶液。出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物組合物中使用乙酸或者必要時其與氫氧化鈉配合使用作為PH調(diào)節(jié)劑，具有出人意料的藥學(xué)效果例如穩(wěn)定性明顯比之于其它PH調(diào)節(jié)劑更好。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4~6g，
克霉唑3~5g,
醋酸氯己定0.1~0.3g，
羧甲基淀粉鈉4~6g，羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g，
甘油15 25g,
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為5.5 7.5，例如6.0-7.0，例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑4.5~5.5g，.克霉唑3.5~4.5g，
醋 酸氯己定0.15~0.25g,
羧甲基淀粉鈉4.5 5.5g，
羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g,
甘油18~22g,
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為5.5 7.5,例如6.0 7.0,例如6.2~6.9
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述藥物組合物每IOOg中包含:
甲硝唑5g，
克霉唑4g,.醋酸氯己定0.2g,
羧甲基淀粉鈉5g，
羧甲基纖維素鈉0.3g，
甘油20g,
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為5.5~7.5,例如6.0~7.0，例如6.2 6.9
水適量，加至100g。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是乙酸或者
乙酸與氫氧化鈉組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案所述的方法，其中所述步驟￠)中在物料經(jīng)膠體磨研磨后，向所得物料中添加酸堿調(diào)節(jié)劑以使物料的PH值調(diào)節(jié)在規(guī)定的范圍內(nèi)，例如使物料的PH值調(diào)節(jié)在5.5 7.5，例如6.0 7.0，例如6.2 6.9的范圍內(nèi)。盡管此時物料的溫度較高(達40°C -50°C )，但是其pH值與該物料降溫至20°C -25°C的pH值相差不超過
0.05個pH值單位。因此，在本發(fā)明中，步驟(6)中調(diào)節(jié)的pH值范圍與本發(fā)明藥物組合物的PH值范圍基本相等，即可控制該步驟(6)物料的pH值范圍以確定終產(chǎn)物的pH值范圍。
本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與任一方面的任一實施方案進行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。本發(fā)明的目的就是制備出一種膏體均勻、細膩、稠度適宜、易于涂布在陰道的病灶粘膜上的便攜式的復(fù)方制劑，來滿足患者治療需求。據(jù)研究，5-硝基咪唑類抗生素，對厭氧菌性和滴蟲性陰道炎有明顯的治療效果；唑類抗真菌藥對陰道白色念珠菌有很好的殺滅作用，陽離子殺菌劑，抗菌譜廣，對多數(shù)革蘭陽性及陰性細菌都有殺滅作用。因此本發(fā)明的選擇了以下組分，5-硝基咪唑類抗生素的代表藥物甲硝唑，唑類抗真菌藥代表藥物克霉唑，陽離子殺菌劑代表藥物醋酸氯己定。為了讓膏體均勻、細膩、稠度適宜、易于涂布在陰道的病灶粘膜上，本發(fā)明采取了特定基質(zhì)輔料種類和比例，特制的便攜式送藥器，以及特殊制備工藝。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物具有特別優(yōu)異的藥學(xué)性能例如藥物穩(wěn)定性倉泛。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。在下面的試驗中，可以使用本發(fā)明以下HPLC法A測定本發(fā)明所得的各種包含三種活性成分的藥物組合物中三種藥物的含量(即各自相對于其標示配方量的百分數(shù))。HPLC 法 A:照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；

色譜條件與系統(tǒng)適用牲試驗:用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺(70: 30: 0.3)(含庚烷磺酸鈉10臟01/1，用磷酸調(diào)節(jié)？!1值至4.0)為流動相；檢測波長為260nm。理論板數(shù)按克霉唑峰計算不低于2500，甲硝唑峰、克霉唑峰與氯己定峰的分尚度應(yīng)付合要求；測定法:精密稱取藥物組合物適量(約相當于含甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，加甲醇-水(70: 30)約70ml，置70 80°C水浴中劇烈振搖10分鐘，再置70 80°C水浴中超聲振搖10分鐘使供試品溶解，放冷，用甲醇-水(70: 30)稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2小時，取出迅速濾過，待續(xù)濾液放至室溫，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取甲硝唑?qū)φ掌贰⒖嗣惯驅(qū)φ掌放c醋酸氯己定對照品適量，精密稱定，加甲醇-水(70: 30)溶解并定量稀釋制成每Iml中含甲硝唑200 μ g、克霉唑160 μ g與醋酸氯己定Sug的對照品溶液，同法測定；按外標法以峰面積計算，即得藥物組合物中三種物質(zhì)的含量(mg/g) ο在下面的試驗中，可以使用本發(fā)明以下HPLC法B測定本發(fā)明所得的各種包含三種活性成分的藥物組合物中，典型雜質(zhì)2-甲基-5-硝基咪唑(在本發(fā)明中可簡稱為雜質(zhì)X)相對于甲硝唑的百分含量。HPLC法 B:
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(20: 80)為流動相；檢測波長為315nm ;理論板數(shù)按甲硝唑峰計算不低于2000，甲硝唑峰與2-甲基-5-硝基咪唑峰的分離度應(yīng)大于2.0 ；測定法:避光操作；精密稱取藥物組合物適量(約相當于含甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，用流動相定量稀釋制成每Iml中含甲硝唑0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑?qū)φ掌芳s20mg，置IOOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；分別精密量取供試品溶液2ml與對照品溶液1ml，置同一 IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；取對照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使甲硝唑色譜峰的峰高約為滿量程的10% ;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如有與2-甲基-5-硝基咪唑保留時間一致的色譜峰，用外標法以峰面積計算該典型雜質(zhì)2-甲基-5-硝基咪唑在藥物組合物中的含量(mg/g)，以下式計算組合物中2-甲基-5-硝基咪唑的相對含量:雜質(zhì)X相對含量(％ )=[雜質(zhì)X含量+甲硝唑含量]X 100%上式中，藥物組合物中的雜質(zhì)X含量和甲硝唑含量均以(mg/g)為單位，其中甲硝唑含量可按HPLC法A測得。作為含有甲硝唑的藥物制劑，在藥品貯藏的有效期內(nèi)，其中雜質(zhì)X相對含量通常而言不應(yīng)超過0.5%。在下面的試驗中，可以使用本發(fā)明以下HPLC法C測定本發(fā)明所得的各種包含三種活性成分的藥物組合物中，典型雜質(zhì)二苯基-(2-氯苯基)甲醇(在本發(fā)明中可簡稱為雜質(zhì)Y)相對于克霉唑的百分含量。HPLC 法 C:照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.05mol/L的磷酸二氫鉀溶液(7: 3)(用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.7 5.8)為流動相；檢測波長為215nm ;取下面的系統(tǒng)適用性試驗溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；理論板數(shù)按克霉唑峰計算不低于4000，克霉唑峰與雜質(zhì)Y峰的分離度應(yīng)大于2.0 ；測定法:取藥物組合物適量，精密稱定，加70%甲醇溶解并定量稀釋制成每Iml中約含克霉唑0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，用70%甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取二苯基-(2-氯苯基)甲醇(雜質(zhì)Y)對照品適量，精密稱定，用70%甲醇定量稀釋制成每Iml中約含I μ g的溶液，作為對照品溶液；另取克霉唑?qū)φ掌放c雜質(zhì)Y對照品適量，加70%甲醇稀釋制成每Iml中分別含
0.04mg與0.03mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液；取對照品溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高約為滿量程的20% ;精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍；供試品溶液色譜圖中如有與雜質(zhì)Y保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算， 含雜質(zhì)I不得過0.3%供試品溶液色譜圖中如有與雜質(zhì)Y保留時間一致的色譜峰，用外標法以峰面積計算該典型雜質(zhì)Y在藥物組合物中的含量(mg/g)，以下式計算組合物中雜質(zhì)Y的相對含量:
雜質(zhì)Y相對含量(％)=[雜質(zhì)Y含量+克霉唑含量]X 100%上式中，藥物組合物中的雜質(zhì)Y含量和克霉唑含量均以(mg/g)為單位，其中克霉唑含量可按HPLC法A測得。作為含有克霉唑的藥物制劑，在藥品貯藏的有效期內(nèi)，其中雜質(zhì)Y相對含量通常而言不應(yīng)超過1.0%。使用以下黏度測定法測定本發(fā)明涉及的各種水性藥物組合物的動力黏度:照中國藥典2010年版二部附錄VI G黏度測定法中的第二法，取水性藥物組合物在25°C下，用同軸雙筒粘度計測定動力黏度。實施例1:制備本發(fā)明藥物組合物配方:
甲硝唑5g，
克霉唑4g，
醋酸氯己定0.2g，
羧甲基淀粉鈉5g，
羧甲基纖 維素鈉0.3g，
甘油20g，
pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為6.5
水適量，加至100g。制法:(I)、將甲硝唑和克霉唑用粉碎機粉碎，過100目篩，細粉裝入潔凈塑料袋內(nèi)，扎緊后，放入不銹鋼桶中，待用；(2)、將處方總重量計60%的純化水(60克)加熱至40°C _50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分攪拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液溫度為40°C -50°C ；(3)、將步驟⑴中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纖維素鈉置混合機中混合，得到均勻的混合粉；(4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液；(5)、將羧甲基淀粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液；￠)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質(zhì)中，邊加入邊攪拌,全部加完后,采取間歇式攪拌直至罐內(nèi)物料成為粘稠狀膏體,再經(jīng)膠體磨研磨后，向所得物料中添加酸堿調(diào)節(jié)劑(先用乙酸調(diào)節(jié)，必要時配合適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)，未調(diào)節(jié)時物料的pH值約為7.6)以使物料的pH值調(diào)節(jié)在規(guī)定值(±0.05)，補加純化水至全量，緩慢降溫至20°C _25°C，密封靜置16-72小時，得本發(fā)明的藥物組合物，其編號可記為Exl，其分裝適量至玻璃瓶中以用于本發(fā)明的下面的試驗；和(7)、將步驟(6)所得本發(fā)明藥物組合物一部分(40g)分裝到CN1099615A說明書附1所述包裝器具中(每支4克)，另一部分(30g)分裝到軟膏管中(每管10克)。補充實施例1:藥物組合物性能考察
參照實施例1的處方和制法，不同的僅僅是在步驟(6)中將組合物的pH值(用乙酸和/或氫氧化鈉)調(diào)節(jié)到下表I所示的值，得到不同編號的組合物，分別記為ClOl至Cl 16共16個試樣。參照實施例1的方法，不同的是不添加任何pH調(diào)節(jié)劑，不調(diào)pH值，直接配制，得到含有三種活性劑的藥物組合物(經(jīng)測定其PH值約7.60，并且與國家藥品標準WS1-(X-112)-2004Z中記載的雙唑泰軟膏相同)，記為C117。照CN102038679B (中國專利號201010576885.1，沈文立)說明書實施例即
至
段所記載的方法制備呈親水性的軟膏劑(經(jīng)測定其pH值約5.60)，記為C118。照CN102038679B (中國專利號201010576885.1，沈文立)說明書實施例即
至
段所記載的方法制備，并在步驟④中將物料用乙酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為
6.50，得到呈親水性的軟膏劑，記為C119。照CN101890003A(中國專利申請?zhí)?00910212688.9，江蘇亞邦)說明書實施例2即
至
段所記載的方法制備呈親水性的乳膏劑，記為C120。照CN1099615A(中國專利申請?zhí)?3115777.3，錦州制藥二廠)說明書第3頁表中實施例1的處方，并照其中說明書第2頁第6-15行的方法制得雙唑泰膏(經(jīng)測定其pH值約 7.45)，記為 C121。市售雙唑泰栓劑(以脂質(zhì)材料混合脂肪酸甘油酯制成，國藥準字H45020832)，記為 C122。參考文獻(陶明濤， 青島醫(yī)藥衛(wèi)生2010年第42卷第I期)制備雙唑泰凝膠劑:每IOOOg凝膠的配方為:甲硝唑20g、克霉唑16g、醋酸氯己定0.8g、羥乙基纖維素4g、卡波普(940) 10g、丙二醇530g、乙醇184g、氮酮5g、三乙醇胺10g、純化水適量。制備方法:適量的純化水倒入燒瓶中，攪拌，加入稱好的羥乙基纖維素和卡波普(940)，共同攪拌6小時后關(guān)掉攪拌器，浸泡18小時。將稱好的丙二醇加入到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的燒瓶中，浸泡好的基質(zhì)過40目濾網(wǎng)，加入到燒瓶中；主藥用無水乙醇充分溶解后,加入到燒瓶中，攪拌混合20-30分鐘至均勻。水浴加溫至60-70度，更換冷水浴進行冷卻。待物料溫度降至30-35度，加入氮酮攪拌2-2.5小時，加入處方量的三乙醇胺，攪拌至均勻，抽真空30分鐘，除去氣泡，制成凝膠pH 值為 6.0-8.0，記為 C123。將ClOl至C123這些組合物在避光條件下置于40°C的恒溫環(huán)境中放置6個月(此條件可簡稱為“6月”或者“40度6月”或者“40度6月試驗”或者“40度6月加速試驗”)。分別在O月和40度6月試驗后，測定這些試樣中三種活性成分的含量、雜質(zhì)X相對含量、雜質(zhì)Y相對含量，以及測定這些試樣的動力黏度。以O(shè)月數(shù)據(jù)為基準計算40度6月后各樣品中，三種活性成分的含量變化百分數(shù)、雜質(zhì)X相對含量變化百分數(shù)、雜質(zhì)Y相對含量變化百分數(shù)、動力黏度變化百分數(shù)，計算式分別如下:
6月含量
活性成分含量變化百分數(shù)(％)= - χ οο%
O月含量
6月雜質(zhì)相對含量
雜質(zhì)相對含量變化百分數(shù)(°/。)= - χ οο%
O月雜質(zhì)相對含量[
權(quán)利要求
1.制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水，該方法包括以下步驟: (1)、將甲硝唑和克霉唑用粉碎機粉碎，過100目篩，細粉裝入潔凈塑料袋內(nèi)，扎緊后，放入不銹鋼桶中，待用； (2)、將處方總重量計60%的純化水加熱至40°C_50°C，將醋酸氯己定加入上述純化水中，充分攪拌，使其完全溶解，成澄清溶液，并保持溶液溫度為40°C -50°C ； (3)、將步驟(I)中的甲硝唑、克霉唑和羧甲基纖維素鈉置混合機中混合，得到均勻的混合粉； (4)、將甘油緩緩加入步驟(2)的溶液中，邊加入邊攪拌，混合均勻，得澄清溶液； (5)、將羧甲基淀粉鈉緩慢播撒入少量步驟(4)的溶液中研磨浸潤，再分批緩緩加入步驟(4)的溶液中，邊加入邊攪拌，使其成均勻漿液； (6)、將步驟(3)的混合粉緩緩加入到步驟(5)中的粘稠膏狀基質(zhì)中，邊加入邊攪拌，全部加完后，采取間歇式攪拌直至罐內(nèi)物料成為粘稠狀膏體，再經(jīng)膠體磨研磨后，補加純化水至全量，緩慢降溫至20°C _25°C，密封靜置16-72小時，得本發(fā)明的藥物組合物；和任選地 (7)、將步驟(6)所得本發(fā)明藥物組合物分裝到包裝器具中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟(6)中在物料經(jīng)膠體磨研磨后，向所得物料中添加酸堿調(diào)節(jié)劑以使物料的PH值調(diào)節(jié)在規(guī)定的范圍內(nèi)，例如使物料的pH值調(diào)節(jié)在5.5 7.5的范圍內(nèi)；進一步地，所述方法如本發(fā)明第二方面任一實施方案所述。
3.—種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，克霉唑3~5g， 醋酸氯己定0.1~0.3g,羧甲基淀粉鈉4~6g， 羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g， 甘油15~25g，水適量，加至100g。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4.5 5.5g,克霉唑3.5~4.5g， 醋酸氯己定0.15 0.25g， 羧甲基淀粉鈉4.5~5.5g， 羧甲基纖維素鈉0.25~0.35g， 甘油18 22g，水適量，加至100g。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其每IOOg中包含: 甲硝唑5g， 克霉唑4g， 醋酸氯己定0.2g， 羧甲基淀粉鈉5g， 羧甲基纖維素鈉0.3g, 甘油20g， 水適量，加至100g。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6的藥物組合物，其中還包含pH調(diào)節(jié)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7的藥物組合物，其pH值為5.5 7.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求3至8的藥物組合物，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑是呈酸性或者呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑，或者二者的組合；在一個實施方案中，所述的呈酸性的PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合。在一個實施方案中，所述的呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合；在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是呈酸性的pH調(diào)節(jié)劑與呈堿性的pH調(diào)節(jié)劑二者的組合，所述呈酸性的PH調(diào)節(jié)劑選自:鹽酸、磷酸、硝酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸等或者它們的組合，所述呈堿性的PH調(diào)節(jié)劑選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀等或者它們的組合；在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸；在一個實施方案中，所述的PH調(diào)節(jié)劑是乙酸和/或氫氧化鈉；在一個實施方案中，所述的pH調(diào)節(jié)劑是乙酸和氫氧化鈉二者組合。
10.根據(jù)權(quán)利 要求3至9的藥物組合物，其每IOOg中包含:甲硝唑4~6g，*克霉唑3 5g，醋酸氯己定0.1~0.3g,羧甲基淀粉鈉4 6g，羧甲基纖維素鈉0.2~0.4g，甘油15~25g，pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)pH值為5.5 7.5水適量， 加至IOOgo
全文摘要
本發(fā)明涉及包含克霉唑的藥物組合物。具體地說，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中包含甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、和水。本發(fā)明藥物組合物具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
文檔編號A61P31/02GK103211813SQ20131016670
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者于靜洪 申請人:于靜洪