藥物組合的制作方法
【專利摘要】一種包括以下的藥物組合：(a)磷脂酰肌醇?3?激酶抑制劑，選自5?(2,6?二?嗎啉?4?基?嘧啶?4?基)?4?三氟甲基?吡啶?2?基胺、(S)?吡咯烷?1,2?二羧酸2?酰胺1?({4?甲基?5?[2?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基?乙基)?吡啶?4?基]?噻唑?2?基}?酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特別是用于治療或預(yù)防癌癥；所述組合在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用；所述治療劑組合的藥物組合物和在對(duì)象中治療癌癥的方法，包括向所述對(duì)象施用治療有效量的所述組合。
【專利說明】
藥物組合
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] -種藥物組合，所述組合包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑，選自5-(2,6-二-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲 基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué) 上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的（c)抗雌激素試劑，特定用于治療或預(yù)防 癌癥;所述組合在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用;所述治療劑組合的藥物組合物和 在對(duì)象中治療癌癥的方法，包括向所述對(duì)象施用治療有效量的所述組合。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂質(zhì)和絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，催化 磷酸轉(zhuǎn)移至肌醇脂質(zhì)D-3'位產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌醇-3，4_二磷酸 (PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸(PIP3)，其進(jìn)而通過使含有普列克底物蛋白同源物、 FYVE、Phox和其它磷脂結(jié)合域的蛋白對(duì)接入通常位于質(zhì)膜上的多種信號(hào)復(fù)合體來在信號(hào)級(jí) 聯(lián)中擔(dān)當(dāng)?shù)诙攀梗╒anhaesebroeck 等，Annu .Rev.Biochem 70:535(2001) ;Katso等， Annu.Rev.Cell 06￥.81〇1.17:615(2001))。在兩種1類卩131(中，1厶類?131(是由催化口110亞基 (α,β,δ亞型）組成型連接調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成的異二聚體，調(diào)節(jié)亞基可以是ρ85α、ρ55α、ρ5〇α、ρ85β 或ρ55 γ。113類亞組有一個(gè)家族成員，即由催化pllO γ亞基連接調(diào)節(jié)亞基plOl或ρ84兩者之 一構(gòu)成的異二聚體(Fruman等，Annu Rev.Biochem.67:481(1998) ;Suire等，Curr.Biol · 15: 566(2005))。？85/55/50亞基的模塊結(jié)構(gòu)域包括Src同源(SH2)結(jié)構(gòu)域，其結(jié)合已活化受體和 胞質(zhì)酪氨酸激酶上特定序列背景中的磷酸酪氨酸殘基，引起1A類PI3K活化和定位。1B類 PI3K通過G蛋白偶聯(lián)受體直接活化，所述受體結(jié)合肽和非肽配體的多樣性庫（Stephens等， Cell 89:105(1997));Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得 I類PI3K的磷脂產(chǎn)物連接上游受體與下游細(xì)胞活性，包括增殖、存活、趨化性、細(xì)胞運(yùn)輸、移 動(dòng)、代謝、炎癥和過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄與翻譯（Cantley等，Cell 64:281(1991);Escobedo和 Williams，Nature 335:85(1988);Fantl等，Cell 69:413(1992))。
[0003] PI3K抑制劑是治療人類多種病癥的有用治療化合物。PI3K異常調(diào)節(jié)是人類癌癥中 最常見的事件之一且顯示在多個(gè)水平發(fā)生。腫瘤抑制基因 PTEN在肌醇環(huán)3'位使磷脂酰肌醇 脫磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多種腫瘤中功能性缺失。在其它腫瘤中，ρ? 10α同種型 PIK3CA和Akt的基因得到擴(kuò)增，數(shù)種人類癌癥中顯示其基因產(chǎn)物的蛋白表達(dá)提高。此外，已 記載一些人類癌癥中用于上調(diào)p85_pl 10復(fù)合體的ρ85α的突變和易位。最后，在多樣化的人 類癌癥中，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的PIK3CA體細(xì)胞錯(cuò)義突變以顯著頻率被描述(Kang等， Proc.Natl.Acad·Sci.USA 102:802(2005);Samuels等，Science 304:554(2004);Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。這些觀察顯示磷脂酰肌醇3-激酶和此信號(hào)通路的上 游及下游組分的失調(diào)是與人類癌癥和增殖性疾病相關(guān)的最常見失調(diào)之一（Parsons等， Nature 436:792(2005);Hennessey等，Nature Rev.Drug Dis.4:988-1004(2005))〇
[0004] 在過去的幾十年中，許多國家的乳腺癌發(fā)病率迅速上升(Minami 2004，Sim2006， Yoo 2006，Matsun〇 2007)。已開發(fā)了數(shù)種重要的激素療法，但對(duì)于許多乳腺癌類型，包括例 如絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌，激素療法仍沒有取得重大改進(jìn)。根據(jù)最新NCNN指南和ESM0指南，用 于絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線激素療法是它莫西芬和/或卵巢切除或抑制療法(NCNN指南 2013，Card 〇S〇 2012)。它莫西芬伴以卵巢切除仍是優(yōu)選療法。
[0005] 因此，盡管癌癥患者有多種治療選擇，但仍亟需有效且安全的治療劑以治療癌癥 并需要其在聯(lián)合療法中的優(yōu)選應(yīng)用。化合物5_(2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲 基-吡啶-2-基胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是選擇性抑制磷脂酰肌醇-3-激酶活性的新化 合物。認(rèn)為這些特定的PI3K抑制劑在與戈那瑞林激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)具有極有益的相互作用（如 協(xié)同）和/或提高的抗增殖活性，尤其是與抗雌激素試劑進(jìn)一步聯(lián)合時(shí)。因此，本發(fā)明的一個(gè) 目的是提供改善癌癥治療的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)抑制劑，選自5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或 其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特定用于 分開、同時(shí)或依序應(yīng)用以治療或預(yù)防癌癥。
[0007] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)PI3K抑制劑，選自 化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特 定用于治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌。
[0008] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)PI3K抑制劑，選自 化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和 (c)它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽，特定用于治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在對(duì)象中治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包 括向所述對(duì)象施用治療有效量的本發(fā)明組合。
[0010] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物組合 物或藥物中的應(yīng)用。
[0011] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療或預(yù)防癌癥中的應(yīng)用。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物或聯(lián)合制劑，包括在治療上共同有 效抵御癌癥的一定量的本發(fā)明組合以及可任選的至少一種藥學(xué)上可接受載體。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的聯(lián)合制劑：（a)-個(gè)或多個(gè)劑量單位 的選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)-個(gè)或多個(gè)劑量單 位的戈那瑞林激動(dòng)劑，和可任選的（c) 一個(gè)或多個(gè)劑量單位的抗雌激素試劑，用于治療或預(yù) 防癌癥。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝件，包括作為活性成分的本發(fā)明組合 以及針對(duì)向所需患者同時(shí)、分開或依序施用所述組合的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。 [0015]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的PI3K抑制劑，選 自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺），或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及針對(duì)向所需患者同時(shí)、分開或依序施用所述活性成分 與戈那瑞林激動(dòng)劑的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。
[0016]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的PI3K抑制劑，選 自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2_酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺），或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及針對(duì)向所需患者同時(shí)、分開或依序施用所述活性成分 與戈那瑞林激動(dòng)劑和抗雌激素試劑的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。
【具體實(shí)施方式】
[0017]本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或 其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特定用于 分開、同時(shí)或依序應(yīng)用以治療或預(yù)防癌癥。
[0018] 本文所用的一般術(shù)語用下列含義定義，除非另有明確說明：
[0019] 術(shù)語"包含"和"包括"在本文中以開放式和無限制的意義使用，除非另有說明。
[0020] 在描述本發(fā)明的上下文中（特別是下列權(quán)利要求的上下文中），術(shù)語"一個(gè)"、"一 種"和"所述"及類似提及被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另有說明或與上下文明顯矛 盾。復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，還用于指單個(gè)化合物、鹽等。
[0021] 本文所用的術(shù)語"組合"或"藥物組合"定義一個(gè)劑量單位形式的固定組合或者供 聯(lián)合施用的成套藥盒，其中治療劑可同時(shí)給予或在一定時(shí)間間隔內(nèi)分開單獨(dú)施用，使治療 劑能顯示協(xié)作效應(yīng)，如協(xié)同效應(yīng)。
[0022] 本文所用的術(shù)語"聯(lián)合施用"定義成涵蓋向單個(gè)患者施用選定的多個(gè)治療劑，意在 包括這些治療劑不必定通過相同施用途徑或同時(shí)施用的治療方案。
[0023] 術(shù)語"固定組合"指這些治療劑以單一實(shí)體或劑型同時(shí)施用于患者。
[0024] 術(shù)語"聯(lián)合制劑"在本文中定義成特別指如下的"成套藥盒"：如上所定義的治療劑 (a)和(b)能單獨(dú)給藥或同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)使用具有不同含量治療劑(a)和(b)的不同固 定組合。那么，成套藥盒的多部分能同時(shí)或按時(shí)間交錯(cuò)施用，即就成套藥盒的任何部分而言 在不同時(shí)間點(diǎn)并以相等或不等的時(shí)間間隔來給予。聯(lián)合制劑中待施用的治療劑(a)與治療 劑(b)總量之比可變，例如為了符合待治療患者亞群需求或單一患者需求。在包括抗雌激素 試劑的實(shí)施方式中，術(shù)語"聯(lián)合制劑"特別指如下"成套藥盒"：如上所定義的治療劑(a)、（b) 和(c)能單獨(dú)給藥或同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)使用具有不同含量治療劑(a)、（b)和(c)的不同固 定組合。
[0025]術(shù)語"藥學(xué)上可接受"在本文中定義成指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于接觸對(duì)象(如 哺乳動(dòng)物或人)組織的那些化合物、材料、生物試劑、組合物和/或劑型，而沒有過度毒性、刺 激、過敏反應(yīng)和其它問題并發(fā)癥，并具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0026]術(shù)語"藥物組合物"在本文中定義成指含至少一種待施用于對(duì)象如哺乳動(dòng)物或人 的治療劑的混合物或溶液，以預(yù)防或治療影響該哺乳動(dòng)物的特定疾病或病癥。
[0027] 術(shù)語"磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑"或"PI3K抑制劑"在本文中定義成指靶向、減少 或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的化合物。
[0028] 本文所用的術(shù)語"戈那瑞林激動(dòng)劑"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林， 或其任何藥學(xué)上可接受鹽。戈舍瑞林在美國專利號(hào)4，100，274中公開并以ZOLADEX.?市 售。阿巴瑞克能如美國專利號(hào)5，843，901所公開進(jìn)行配制。布舍瑞林以SUPREFACT?市 售。
[0029]本文所用的術(shù)語"抗雌激素試劑"涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合 物。所述術(shù)語包括但不限于它莫西芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。例如，它莫西芬 能以其市售形式如商品名NOLVADEX?施用。鹽酸雷洛昔芬能以其市售形式如商品名 EVISTA?施用。氟維司群能如美國專利號(hào)4,659,516所公開進(jìn)行配制或能以其市售形式 如商品名FASLODEX?施用。含抗雌激素試劑的本發(fā)明組合特定用于治療雌激素受體陽 性腫瘤如乳腺腫瘤。
[0030] 本文所用的術(shù)語"治療"或"處理"包括緩解、減少或改善對(duì)象中至少一種癥狀或?qū)?現(xiàn)癌癥進(jìn)展延遲的治療。例如，治療可以是減少癌的一種或多種癥狀或者完全消除癌。在本 發(fā)明意義范圍內(nèi)，術(shù)語"治療"還指阻滯、延遲癌癥發(fā)生（即癌癥臨床表現(xiàn)之前的階段)和/或 降低癌癥發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。本文所用的術(shù)語"預(yù)防"指預(yù)防、延遲或治療(或者適當(dāng)時(shí)上述 全部)對(duì)象中癌癥的發(fā)展或繼續(xù)或加劇。
[0031] 術(shù)語"聯(lián)合治療效果"或"聯(lián)合治療有效"指組合中的治療劑可以分開(采用按時(shí)間 交錯(cuò)方式，特別是順序特異性方式)施用，其時(shí)間間隔使得這些治療劑在待治療的溫血?jiǎng)游?尤其是人中優(yōu)選仍顯示(優(yōu)選協(xié)同性)相互作用（聯(lián)合治療效果）。情況是否如此能夠測定， 包括通過跟蹤血液水平，顯示兩種或所有治療劑在至少某些時(shí)間區(qū)段中存在于待治療人的 血液內(nèi)。
[0032] 術(shù)語治療劑組合的"有效量"或"治療有效量"是對(duì)該組合所治療癌癥足以提供相 比基線臨床可觀察征象和癥狀有明顯改善的量。
[0033]本文所用的術(shù)語"協(xié)同效應(yīng)"指兩種治療劑，例如(a)PI3K抑制劑和(b)戈那瑞林激 動(dòng)劑的作用產(chǎn)生某一效果，例如減緩癌癥的癥狀進(jìn)展或其癥狀，這一效果超過單獨(dú)施用各 藥物的效果的簡單疊加。協(xié)同效應(yīng)能用合適方法如S i gmo i d-Emax等式(Holford，N.H.GjPI Scheiner，L·B·，Clin ·Pharmacokinet · 6:429-453( 1981))、Loewe相加等式（Loewe，S·和 Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol · 114:313-326(1926))和中效等式（Chou,T.C. 和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul · 22:27-55(1984))計(jì)算。上述各等式能應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 以產(chǎn)生相應(yīng)的圖從而協(xié)助評(píng)價(jià)藥物組合的效果。與上述等式相關(guān)的對(duì)應(yīng)圖分別是濃度-效 果曲線、等效線圖曲線和聯(lián)合指數(shù)曲線。協(xié)同性可根據(jù)普通技術(shù)人員已知的方法計(jì)算所述 組合的協(xié)同得分來進(jìn)一步顯示。在實(shí)施方式包括抗雌激素試劑時(shí)，本文所用的術(shù)語"協(xié)同效 應(yīng)"指三種治療劑例如(a)PI3K抑制劑、（b)戈那瑞林激動(dòng)劑和(c)抗雌激素試劑的作用產(chǎn)生 某一效果，例如減緩癌癥的癥狀進(jìn)展或其癥狀，這一效果超過單獨(dú)施用各藥物效果的簡單 疊加或超過任一雙重療法。
[0034]本文所用的術(shù)語"對(duì)象"或"患者"包括動(dòng)物，其能患有癌癥或受癌癥影響。對(duì)象示 例包括哺乳動(dòng)物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物。在 優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述對(duì)象是人，如患有、有風(fēng)險(xiǎn)患有、或潛在能患有癌癥的人。
[0035] 術(shù)語"約"或"大致"應(yīng)表示在給定值或范圍的10%以內(nèi)，更優(yōu)選5%以內(nèi)。
[0036] 除非另有說明，本文所用的"藥學(xué)上可接受鹽"包括本發(fā)明化合物中可存在的酸性 和堿性基團(tuán)的鹽。所述鹽能在化合物的最終分離和純化期間原位制備，或通過分別使堿或 酸官能團(tuán)與合適的有機(jī)或無機(jī)酸或堿單獨(dú)反應(yīng)來制備。化合物的合適鹽包括但不限于以 下：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚 酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥 基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠 酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)能用諸如以下的試劑季胺化：鹵 代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘;二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丁基和 二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷 基鹵化物例如苯甲基和苯乙基漠，等等。
[0037] 本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或 其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特定用于 分開、同時(shí)或依序應(yīng)用以治療或預(yù)防癌癥。
[0038] 適合本發(fā)明的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑(PI3K)抑制劑選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1 - ({4-甲基-5-[2-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何藥學(xué)上可 接受鹽。
[0039] W007/084786描述特定嘧啶衍生物，發(fā)現(xiàn)其抑制PI3K活性。化合物5-(2,6-二-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文的"化合物A"）具有式(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)
[0041 ] 化合物5-( 2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、其鹽、其作 為PI3K抑制劑的效用和所述化合物的合成參見W0 2007/084786,所述專利在此通過引用全 文(例如實(shí)施例10)納入本文。化合物A可以游離堿或其任何藥學(xué)上可接受鹽的形式存在。化 合物A優(yōu)選采用其鹽酸鹽形式。
[0042] W02010/029082描述特定的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生物，其被發(fā)現(xiàn)對(duì)磷脂酰肌醇-3- 激酶的α亞型具有高選擇性。化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2， 2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（下文的"化合物B"）具有式 (II)的化學(xué)結(jié)構(gòu)
[0044] 化合物(S)-吡咯烷-u-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1_二甲 基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）、其鹽、其作為ΡΙ3Κα亞型選擇性抑制劑的效用和 所述化合物的合成參見W02010/029082，所述專利在此通過引用全文（例如實(shí)施例15)納入 本文。化合物Β可以游離堿或其任何藥學(xué)上可接受鹽的形式存在。化合物Β優(yōu)選采用其單游 離堿形式。
[0045] 戈那瑞林激動(dòng)劑為本領(lǐng)域已知。特別適合用于本發(fā)明的戈那瑞林激動(dòng)劑包括但不 限于阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0046]阿巴瑞克在美國專利號(hào)5,843,901中公開并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0048]阿巴瑞克能如美國專利號(hào)5,843,901所公開進(jìn)行制備和配制。
[0049]戈舍瑞林在美國專利號(hào)4，100,274中公開并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0051 ]戈舍瑞林能如美國專利號(hào)4，100，274所公開進(jìn)行制備和配制，或如市售的醋酸戈 舍瑞林形式，如采用商品名ZOL ADEX?。
[0052]布舍瑞林具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0054] 布舍瑞林能以例如市售的、例如采用商品名為Supreftict?的醋酸布舍瑞林形式配 制。
[0055] 用于本發(fā)明的優(yōu)選戈那瑞林激動(dòng)劑是戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽。戈那瑞 林激動(dòng)劑更優(yōu)選是醋酸戈舍瑞林。
[0056] 抗雌激素試劑為本領(lǐng)域已知。用于本發(fā)明的可任選的抗雌激素試劑包括在雌激素 受體水平拮抗雌激素作用的化合物。
[0057] 特定用于本發(fā)明的抗雌激素試劑包括但不限限于它莫西芬、氟維司群、雷洛昔芬、 鹽酸雷洛昔芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0058]它莫西芬具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0060]它莫西芬能例如以枸櫞酸它莫西芬的市售形式施用，如采用商品名 NOLVADEX 酸或 SOLT 綱 OX?,
[0061 ]氟維司群在美國專利號(hào)4,659,516中公開并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0063]氟維司群能如美國專利號(hào)4,659,516所公開進(jìn)行制備和配制，或可施用，例如以其 市售形式，如采用商品名F ASLODEX?。
[0064]雷洛昔芬具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0066] 雷洛昔芬能例如以鹽酸雷洛昔芬的市售形式施用，如采用商品名EVISTA?,
[0067] 用于本發(fā)明的優(yōu)選抗雌激素試劑是它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0068] 由編號(hào)、通用名或商品名確定的活性成分結(jié)構(gòu)可獲自標(biāo)準(zhǔn)綱要《默克索引》（"The Merck Index")的現(xiàn)行版本或獲自數(shù)據(jù)庫，如國際專利(Patents International)(如IMS世 界出版物（MS World Publications))。其對(duì)應(yīng)內(nèi)容通過引用納入本文。
[0069]下文中將下述雙重藥物組合和/或三重組合稱為本發(fā)明組合，雙重藥物組合包括 (a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈那瑞林激動(dòng)劑， 三重組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈 那瑞林激動(dòng)劑，以及(c)抗雌激素試劑的雙重藥物組合。
[0070] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可 接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)選自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何藥學(xué)上可接受鹽 的戈那瑞林激動(dòng)劑。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可 接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)選自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何藥學(xué)上可接受鹽 的戈那瑞林激動(dòng)劑，以及(c)選自它莫西芬、氟維司群、雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬或其任何藥 學(xué)上可接受鹽的抗雌激素試劑。
[0072]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明組合是雙重藥物組合或三重藥物組合，所述雙重 藥物組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈 舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，所述三重藥物組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任 何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及(c)它莫 西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0073] 除非另有規(guī)定，或由上下文明確指明，或不適用，否則提及用于本發(fā)明組合的治療 劑則包括化合物的游離堿形式以及該化合物的所有藥學(xué)上可接受鹽。
[0074] 除非另有規(guī)定，或由上下文明確指明，或不適用，否則提及用于本發(fā)明組合的治療 劑則進(jìn)一步包括其中PI3K抑制劑特定是化合物A或其任何藥學(xué)上可接受鹽的額外實(shí)施方 式，和其中PI3K抑制劑特定是化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的實(shí)施方式。
[0075] 本發(fā)明特定涉及用于向所需對(duì)象分開、同時(shí)或依序施用的本發(fā)明組合，以治療或 預(yù)防癌癥。
[0076] 本發(fā)明特定涉及用于治療或預(yù)防有需要對(duì)象癌癥的本發(fā)明組合。在本發(fā)明的一個(gè) 實(shí)施方式中，本發(fā)明組合用于治療或預(yù)防癌癥，包括向?qū)ο笫┯媒M合療法，包括有效量的選 自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑和有效量的戈那瑞林激動(dòng)劑 (尤其是醋酸戈舍瑞林）。優(yōu)選地，這些治療劑以在組合時(shí)提供有益效果的治療有效劑量施 用。施用可分開、同時(shí)或依序。
[0077] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明組合用于治療或預(yù)防癌癥，包括向?qū)ο笫?用三重組合療法，包括有效量的選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑 制劑和有效量的戈那瑞林激動(dòng)劑(尤其是醋酸戈舍瑞林）以及有效量的抗雌激素試劑(尤其 是它莫西芬）。優(yōu)選地，這些治療劑以組合時(shí)提供有益效果的治療有效劑量施用。施用可分 開、同時(shí)或依序。
[0078] 本發(fā)明組合特定用于在有需要的對(duì)象中治療或預(yù)防癌癥。
[0079] 本文所用的術(shù)語"癌癥"指廣泛范圍的良性和惡性腫瘤，包括所有實(shí)體瘤和血液惡 性腫瘤。這類腫瘤的示例包括但不限于良性或惡性的乳腺癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小 細(xì)胞肺癌）、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、肝癌和肝內(nèi)膽管癌、肝 細(xì)胞癌、胃癌、胃腸癌、膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎癌(如腎細(xì)胞癌)和腎 盂癌、腎上腺癌、膀胱癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、腦癌、頭頸癌、小腸癌、多發(fā)性骨 髓瘤、白血病(如急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓性白血 病）、非霍奇金淋巴瘤、結(jié)腸絨毛腺瘤、腫瘤、具有上皮特性的腫瘤和其組合。
[0080] 本發(fā)明組合抑制實(shí)體瘤生長，也抑制液體瘤。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 癌癥是實(shí)體瘤。術(shù)語"實(shí)體瘤"特別指乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃腸道癌、宮頸癌、肺 癌（如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌）、腎癌(如腎細(xì)胞癌）、黑素瘤、頭頸癌、膀胱癌和前列腺 癌。此外，根據(jù)腫瘤類型和所用的具體組合，能實(shí)現(xiàn)腫瘤體積減小。本文所公開的本發(fā)明組 合還適于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散以及微轉(zhuǎn)移生長或發(fā)展。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本文所公 開的本發(fā)明組合用于治療癌癥。
[0081] 本文所公開的本發(fā)明組合還適于治療不良預(yù)后患者，尤其是所述不良預(yù)后患者患 有的癌癥耐受使用抗雌激素試劑作為唯一治療劑的療法，例如所述癌癥患者最初響應(yīng)抗雌 激素試劑治療但隨后復(fù)發(fā)。此癌癥可能在先前使用一種或多種抗雌激素試劑的治療中產(chǎn)生 獲得性耐藥性，所述抗雌激素試劑例如上面所列和通過引用納入本文的其中一種，如它莫 西芬。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥耐受使用抗雌激素試劑作為唯一治療劑的療法。
[0082] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥是乳腺癌或前列腺癌。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所 述癌癥是激素受體陽性乳腺癌或雌激素受體陽性乳腺癌。
[0083]此外，本發(fā)明組合可特定用于治療或預(yù)防癌癥，所述癌癥具有上調(diào)p85_pll0復(fù)合 體的Ρ85α突變和易位或ΡΙ3Κα過表達(dá)或擴(kuò)增、PIK3CA體細(xì)胞突變或者PTEN胚系突變或體細(xì) 胞突變。
[0084] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合，用于治療或預(yù)防癌癥。
[0085] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明特定涉及用于治療或預(yù)防乳腺癌的本發(fā)明組合。
[0086] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)選自化合物A、化合 物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，用 于治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌。
[0087] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：（a)選自化合物A、化合 物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以 及(c)它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽，用于治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌。
[0088] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合，用于在有需要的對(duì)象中預(yù)防腫瘤 轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移生長或發(fā)展。
[0089] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中治療或預(yù)防癌癥的方法，所述 方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量的本發(fā)明組合。在各實(shí)施方式中，本發(fā)明組合優(yōu)選以 在治療上共同有效治療所述癌癥的量施用于患有所述癌癥的患者。
[0090] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中治療或預(yù)防乳腺癌的方法， 所述方法包括向所述對(duì)象施用聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合。
[0091] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中治療或預(yù)防激素受體陽性 乳腺癌的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用聯(lián)合治療有效量的(a)選自化合物A、化合物B 或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0092] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中治療或預(yù)防激素受體陽性 乳腺癌的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用聯(lián)合治療有效量的(a)選自化合物A、化合物B 或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑，和（b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及 (c)它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0093]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移 生長或發(fā)展的方法，所述方法包括向所述對(duì)象同時(shí)、分開或依序施用聯(lián)合治療有效量的本 發(fā)明組合。
[0094] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物 或藥物中的應(yīng)用。
[0095] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備治療或預(yù)防乳腺癌的藥物組 合物或藥物中的應(yīng)用。
[0096] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合在制備治療或預(yù)防激素受體陽性乳 腺癌的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué) 上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0097] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合在制備治療或預(yù)防激素受體陽性乳 腺癌的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué) 上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及（c)它莫西芬或 其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0098] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移 生長或發(fā)展的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用。
[0099] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療或預(yù)防癌癥中的應(yīng)用。
[0100] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療或預(yù)防乳腺癌中的應(yīng)用。
[0101] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合在治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌 中的應(yīng)用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制 劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0102] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合在治療或預(yù)防激素受體陽性乳腺癌 中的應(yīng)用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制 劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及(c)它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。
[0103] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或微轉(zhuǎn)移生長 或發(fā)展中的應(yīng)用。
[0104] 任何癌的性質(zhì)都是多因素的。某些情況下，可聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物。然而，僅 考慮作用模式不同的任何治療劑組合，不必定產(chǎn)生具有有利效果的組合。
[0105] 施用本發(fā)明的藥物組合可不僅產(chǎn)生有益效果，例如協(xié)同治療效果，如涉及抗增殖 活性，如涉及緩解、延遲癥狀發(fā)展或抑制癥狀，而且還產(chǎn)生令人驚訝的有益效果，例如與僅 施用一種本發(fā)明組合所用治療劑的單一療法相比，副作用更少、反應(yīng)更持久、生活質(zhì)量提高 或發(fā)病率降低。
[0106] 另一益處是可使用較低劑量的本發(fā)明組合的治療劑，例如劑量需求不僅通常更 小，而且施用頻率更低，或能用于減少單獨(dú)使用這些治療劑之一所觀察到的副作用的發(fā)生 率。這與待治療患者的愿望和需求一致。
[0107] 通過已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂娠@示，本發(fā)明組合產(chǎn)生本文之前描述的有益效果。本領(lǐng) 域技術(shù)人員完全能選擇相關(guān)試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明所述有益效果。例如，本發(fā)明組合的藥理學(xué)活 性可在基本如下文所述的臨床研究或體內(nèi)或體外試驗(yàn)程序中得到證明。
[0108] 例如，合適的臨床研究特定是在癌癥患者中的開放標(biāo)簽、隨機(jī)化安全性和功效研 究。這些研究特定證明本發(fā)明組合治療劑的協(xié)同作用。可直接通過這些本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知研究的結(jié)果確定對(duì)一或多種癌癥的有益效果。這些研究可能尤其適于比較用任一治療劑 的單一療法和本發(fā)明組合的效果。在一個(gè)實(shí)施方式中，選自化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可 接受鹽的的PI3K抑制劑的劑量遞增，直至達(dá)到最大耐受劑量，而戈那瑞林激動(dòng)劑以固定劑 量施用。或者，選自化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑可以固定劑量施 用，而戈那瑞林激動(dòng)劑的劑量遞增。此外，這些研究可能尤其適合將單一療法或雙重療法與 本發(fā)明三重藥物組合療法的效果相比較。在一個(gè)實(shí)施方式中，施用一定劑量的選自化合物 A、化合物B或其藥學(xué)上可接受鹽的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑并改良該劑量(若需要解決副 作用），而戈那瑞林激動(dòng)劑和抗雌激素試劑以固定劑量施用。對(duì)于這些研究，各患者能每天 或間歇性接受一定劑量的PI3K抑制劑。治療功效可在如下研究中測定:如在8、16、24、30、36 周后每8周評(píng)估腫瘤生長或進(jìn)展或癥狀評(píng)分，或如在8、16、24周后每8周評(píng)估腫瘤生長或進(jìn) 展或癥狀評(píng)分，直至第24周且隨后每12周評(píng)估直至治療結(jié)束。
[0109] 為確定一種或多種組分之間的協(xié)同相互作用，就所述效果而言的最優(yōu)范圍和各組 分的絕對(duì)劑量范圍可通過向需要治療的患者施用不同w/w比例范圍和劑量的組分來明確測 量。對(duì)于人，進(jìn)行患者的臨床研究的復(fù)雜性和花費(fèi)可能使用此試驗(yàn)形式作為主要的協(xié)同性 模型不切實(shí)際。然而，在一個(gè)物種中觀察到的協(xié)同性能預(yù)測其它物種中的效果，且存在為測 量協(xié)同效果的動(dòng)物模型（如本文所述），且這類研究的結(jié)果也能用于通過應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)/ 藥效學(xué)方法預(yù)測其它物種所需的有效劑量比例范圍和絕對(duì)劑量和血漿濃度。腫瘤模型與人 中所見效果之間的已確立相關(guān)性表明動(dòng)物中的協(xié)同性可例如通過異種移植模型或合適細(xì) 胞系來證明。
[0110] 對(duì)于成年人，化合物A-般以每天約30mg-約300mg、或約60mg-約120mg、或約80mg-約1 OOmg、或約1 OOmg的劑量范圍口服施用。優(yōu)選地，對(duì)于成年人，化合物A以每天約80mg-約 l〇〇mg的劑量口服施用。日劑量能以每天一次或每天兩次方案施用。
[0111] 對(duì)于成年人，化合物B-般以每天約30mg-約450mg、或約1 OOmg-約400mg、或約 300mg-約400mg、或約250mg-約350mg的劑量范圍口服施用。優(yōu)選地，對(duì)于成年人，化合物B以 每天約250mg-約350mg的劑量口服施用。日劑量能以每天一次或每天兩次方案施用。
[0112] 戈舍瑞林用于本組合時(shí)，可以處方信息所示合適劑量施用。然而，劑量降低也是可 能的。本發(fā)明中，戈舍瑞林可以醋酸戈舍瑞林形式皮下注射施用于成年人，（相當(dāng)于戈舍瑞 林游離堿的）劑量范圍是每28天約2mg-約4mg、或約3mg-約4mg，或優(yōu)選3.6mg;或通過皮下注 射，（相當(dāng)于于戈舍瑞林游離堿的）劑量范圍是每12周約9mg-約1 lmg、約10mg-約1 lmg，或優(yōu) 選10.8mg。對(duì)于乳腺癌治療，優(yōu)選戈舍瑞林以（相當(dāng)于于戈舍瑞林游離堿的)每28天3.6mg的 劑量施用。
[0113] 它莫西芬用于本組合時(shí)，可以處方信息所示合適劑量施用。然而，劑量降低也是可 能的。本發(fā)明中，枸櫞酸它莫西芬可口服施用，（相當(dāng)于它莫西芬游離堿的）劑量范圍是成年 人中每天約5mg-約25mg、或約1 Omg-約20mg，或優(yōu)選20mg。
[0114] 應(yīng)理解各治療劑可例如在一個(gè)單獨(dú)劑量單位中或分成多個(gè)劑量單位方便地施用。 還應(yīng)理解各治療劑可采用每日一次或至多每日四次的劑量方便地施用。
[0115] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物或聯(lián)合制劑，包括一定量的本發(fā)明組 合和可任選的至少一種藥學(xué)上可接受載體，所述量在治療上共同有效抵御癌癥。在此藥物 組合物中，治療劑即PI3K抑制劑和/或戈那瑞林激動(dòng)劑和/或抗雌激素試劑能以單一制劑或 單位劑型施用，同步但分開地施用，或通過任意合適的途徑依序施用。優(yōu)選地，PI3K抑制劑、 戈那瑞林激動(dòng)劑和抗雌激素試劑同步但分開地施用。
[0116] 戈那瑞林激動(dòng)劑是戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽(尤其是醋酸戈舍瑞林)時(shí)， 其通常經(jīng)皮下注射分開施用。
[0117] 治療有效量的本發(fā)明組合的治療劑可同時(shí)或以任何順序依序施用，所述組分能分 開或作為固定組合施用。例如，本發(fā)明所述治療或預(yù)防癌癥的方法可包括同時(shí)或以任何順 序依序分開施用聯(lián)合治療有效量(優(yōu)選協(xié)同有效量)的（i)游離或藥學(xué)上可接受鹽形式的第 一治療劑，和（ii)游離或藥學(xué)上可接受鹽形式的第二治療劑，以及可任選的（iii)游離或藥 學(xué)上可接受鹽形式的第三治療劑。本發(fā)明組合的個(gè)體治療劑可在治療進(jìn)程中的不同時(shí)間分 開施用或者以分開或單個(gè)組合形式同步施用。因此，本發(fā)明應(yīng)理解成涵蓋所有這些同時(shí)或 交替治療的方案且術(shù)語"施用"也進(jìn)行相應(yīng)解釋。PI3K抑制劑和戈那瑞林激動(dòng)劑以及抗雌激 素試劑(若存在)優(yōu)選分開施用。
[0118] 本發(fā)明組合所用各治療劑的有效劑量可根據(jù)所用特定化合物或藥物組合物、施用 模式、所治療病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性而變化。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)多種因 素選擇，包括施用途徑和患者的腎及肝功能。掌握普通技術(shù)的臨床醫(yī)生或醫(yī)師能容易確定 并處方出緩解、抵消或阻滯病癥進(jìn)展所需的各單一治療劑的有效量。
[0119] 本發(fā)明組合所用各治療劑的有效劑量可能需要一種治療劑相較該組合的其它治 療劑更頻繁地施用。因此，為了能夠恰當(dāng)給藥，包裝的藥物產(chǎn)品可包括含治療劑組合的一種 或多種劑型以及含組合治療劑之一但無該組合其它治療劑的一種或多種劑型。
[0120] 當(dāng)用于本發(fā)明組合的任何治療劑以單個(gè)藥物的市售形式使用時(shí)，除非本文他處另 有提及，其劑量和施用模式可與各市售藥物包裝說明書所提供的信息一致。
[0121] 產(chǎn)生功效而無毒性的本發(fā)明組合所用治療劑(a)與(b)的最優(yōu)比例、單獨(dú)和組合劑 量、以及濃度基于治療劑對(duì)靶位點(diǎn)的可及性的動(dòng)力學(xué)，并用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測 定。
[0122] 用于治療或預(yù)防癌癥的各治療劑的最優(yōu)劑量能用已知方法根據(jù)個(gè)體憑經(jīng)驗(yàn)確定， 且會(huì)取決于多種因素，包括但不限于疾病進(jìn)展程度;個(gè)體年齡、體重、總體健康、性別和飲 食;施用時(shí)間和途徑；以及個(gè)體服用的其它藥物。最優(yōu)劑量可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)測試和過 程確定。
[0123] 可與載體材料聯(lián)合生成單一劑型的本發(fā)明組合各治療劑的量會(huì)根據(jù)所治療個(gè)體 和特定施用模式而變化。在一些實(shí)施方式中，含本文所述藥劑組合的單位劑型會(huì)包含組合 中各治療劑在這些治療劑單獨(dú)施用時(shí)通常施用的量。
[0124] 劑量頻率可根據(jù)所用治療劑和待治療或預(yù)防的特定病癥而變化。患者一般用本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員熟知的適合所治療或預(yù)防病癥的試驗(yàn)來監(jiān)控療效。
[0125] 本發(fā)明所述藥物組合物可以本身已知的方式制備，且適合腸部施用（如口頭或直 腸）和胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游铮；蛘撸珠_施用這些藥劑時(shí)，一種 可以是腸內(nèi)制劑而另一種可胃腸外施用。
[0126] 優(yōu)選地，含PI3K抑制劑化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物 適合腸部施用。
[0127] 所述新型藥物組合物包含例如約10 % -約100 %、優(yōu)選約20 % -約60 %的活性成分。 用于聯(lián)合治療的腸部施用或胃腸外施用藥物制劑是例如采用單位劑型的那些，如糖衣片 劑、片劑、膠囊或栓劑、藥囊以及安瓿。除非另有說明，其以本身已知的方式制備，例如通過 常規(guī)混合、造粒、包糖衣、溶解或凍干工藝。應(yīng)理解各劑型個(gè)體劑量所含治療劑之一的單位 內(nèi)容物本身不需構(gòu)成有效量，因?yàn)楸匦璧挠行Я靠赏ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到。
[0128] 制備口服劑型的組合物時(shí)，可采用任何常見的藥學(xué)上可接受載體，例如水、乙二 醇、油、醇、增味劑、防腐劑、著色劑;或就口服固體制品（如粉末、膠囊和片劑)來說，載體為 例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，相比液體制品優(yōu)選 固體口服制品。由于施用便捷，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，其明顯采用固 體藥物載體。
[0129] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可根據(jù)特定所需劑型性質(zhì)通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)選擇一種或多種上 述載體，而沒有任何過度負(fù)擔(dān)。所用各載體的量能在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。下列通過引用 全文納入本文的參考文獻(xiàn)公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見《藥用賦形劑手 冊》（The Handbook of Pharmaceutical Excipients),第4版，Rowe等編，美國藥學(xué)會(huì) (American Pharmaceuticals Association) (2003);和《雷明頓：藥物科學(xué)與實(shí)踐》 (Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第20版，Gennaro編，利平科特威 廉斯·威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) (2003) 〇
[0130] 藥學(xué)上可接受崩解劑的示例包括但不限于淀粉;粘土;纖維素;藻酸鹽;樹膠;交聯(lián) 聚合物，例如交聯(lián)聚乙稀吡略燒酮或交聯(lián)聚維酮，如ISP( International Specialty Products)(新澤西州韋恩）的P0LYPLASD0NE XL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或可斯卡麥勒斯鈉， 例如FMC的AC-D1-S0L;和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣;大豆多糖;和瓜爾膠。所述崩解劑存在的量 可以是約〇%-約10%的組合物重量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述崩解劑存在的量是約0.1%-約5%的組合物重量。
[0131] 藥學(xué)上可接受粘合劑的示例包括但不限于淀粉;纖維素及其衍生物，例如微晶纖 維素如FMC(賓夕法尼亞州費(fèi)城）的AVICEL PH，羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基 纖維素，如陶氏化學(xué)公司（Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德蘭）的METH0CEL;蔗糖;葡萄 糖;玉米糖漿;多糖；以及明膠。所述粘合劑存在的量可以是約0 % -約50 %的組合物重量，例 如2 %-20 %的組合物重量。
[0132] 藥學(xué)上可接受潤滑劑和藥學(xué)上可接受助流劑的示例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、 三硅酸鎂、淀粉、滑石、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二 醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。所述潤滑劑存在的量可以是約〇%_約10%的組合物重量。在 一個(gè)實(shí)施方式中，所述潤滑劑存在的量可以是約〇.1%_約1.5%的組合物重量。所述助流劑 存在的量可以是約〇.1%_約10%重量。
[0133] 藥學(xué)上可接受填充劑和藥學(xué)上可接受稀釋劑的示例包括但不限于糖粉、可壓縮 糖、糖化物(dextrate )、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖 和滑石。例如，所述填充劑和/或稀釋劑存在的量可以是約〇%_約80%的組合物重量。
[0134] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及聯(lián)合制劑，所述制劑包括(a)-個(gè)或多個(gè)劑量單 位的選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑和(b) -個(gè)或多個(gè)劑量 單位的戈那瑞林激動(dòng)劑，用于治療或預(yù)防癌癥。
[0135] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及聯(lián)合制劑，所述制劑包括(a)-個(gè)或多個(gè)劑量單 位的選自化合物A、化合物B或其任何藥學(xué)上可接受鹽的PI3K抑制劑和(b) -個(gè)或多個(gè)劑量 單位的戈那瑞林激動(dòng)劑以及(c) 一個(gè)或多個(gè)劑量單位的抗雌激素試劑，用于治療或預(yù)防癌 癥。
[0136] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括作為活性成分的本發(fā)明組合以及 針對(duì)向需要的患者同時(shí)、分開或依序施用所述組合的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。
[0137] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括選自5_( 2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2， 2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽的作 為活性成分的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，以及針對(duì)向所需患者同時(shí)、分開或依序施 用所述活性成分與戈那瑞林激動(dòng)劑的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。
[0138] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供商業(yè)包裝，包括選自5_( 2，6-二-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2_ (2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受 鹽的作為活性成分的PI3K抑制劑，以及針對(duì)向所需患者同時(shí)、分開或依序施用所述活性成 分與戈那瑞林激動(dòng)劑和抗雌激素試劑的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。
[0139] 下列實(shí)施例闡明上述發(fā)明；但不意在以任何方式限制發(fā)明范圍。本發(fā)明藥物組合 的有益效果還能由下述臨床研究或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試驗(yàn)?zāi)Ｐ痛_定。
[0140] 實(shí)施例1
[0141] 臨床研究使用(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑即化合物A鹽酸鹽或化合物B游離堿 聯(lián)合(b)醋酸戈舍瑞林和(c)它莫西芬，用于治療有激素受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn) 移性乳腺癌的絕經(jīng)前患者。
[0142] 在有激素受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)前患者中進(jìn)行所述 組合的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心II期臨床試驗(yàn)，該組合包括(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑即 化合物A鹽酸鹽或化合物B游離堿聯(lián)合(b)醋酸戈舍瑞林和(c)它莫西芬。在以下描述中，提 供的劑量針對(duì)化合物A游離堿，但可使用化合物A游離堿或其鹽酸鹽。
[0143] 此研究中，主要目標(biāo)是評(píng)估和比較(a)化合物B聯(lián)合它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組 1)以及它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組3)，與(b)化合物A聯(lián)合它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組2) 以及它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組3)的初步效果。主要終點(diǎn)是9個(gè)月無進(jìn)展生存(PFS)率(定 義為自隨機(jī)化日期起9個(gè)月前無進(jìn)展或死亡的患者數(shù)）。根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (RECIST 1.1)，基于局部放射學(xué)評(píng)價(jià)評(píng)估9個(gè)月PFS率。當(dāng)沒有處于基線的可測量疾病時(shí)，根 據(jù)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病變以及現(xiàn)有不可測病變的進(jìn)展，來評(píng)價(jià)患有不可測溶骨性（lytic) 或混合性(溶骨性和成骨性(blastic))骨病變的患者的疾病進(jìn)展。
[0144] 次要目標(biāo)包括：
[0145] ?依據(jù)無進(jìn)展生存(PFS)，評(píng)估和比較化合物B/化合物A聯(lián)合它莫西芬和戈舍瑞林 相比它莫西芬和戈舍瑞林的功效。
[0146] ?依據(jù)總反應(yīng)率(0RR)和臨床受益(CR+PR+SD)，評(píng)估和比較化合物B/化合物A聯(lián)合 它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬和戈舍瑞林的抗腫瘤活性。
[0147] ?評(píng)估和比較化合物B/化合物A聯(lián)合它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬和戈舍瑞 林對(duì)患者報(bào)告的健康狀況的影響和對(duì)工作的影響。
[0148] ?依據(jù)不良事件(AE)的發(fā)生率、類型、強(qiáng)度、嚴(yán)重度和嚴(yán)重性以及研究中的劑量中 斷、減少和劑量強(qiáng)度，評(píng)估和比較化合物B/化合物A聯(lián)合它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬 和戈舍瑞林在激素受體陽性局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)前患者中的安全性和耐受性。
[0149] ?鑒定口服化合物B/化合物A聯(lián)合它莫西芬和戈舍瑞林的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)概況， 并鑒定它莫西芬本身以顯示它莫西芬暴露與對(duì)照組相當(dāng)。
[0150] 次要目標(biāo)基于以下評(píng)價(jià):無進(jìn)展生存（定義為從隨機(jī)化之日到首次記載任何原因 所導(dǎo)致的疾病進(jìn)展或死亡之日間的時(shí)間），總反應(yīng)率(定義為根據(jù)RECIST1.1基于當(dāng)?shù)匮芯?人員評(píng)估，有完全應(yīng)答(CR)或部分應(yīng)答(PR)的最佳總體療效的患者比例），和臨床受益率 (定義為根據(jù)當(dāng)?shù)匮芯咳藛T評(píng)估有完全應(yīng)答(CR)或部分應(yīng)答(PR)的最佳總體療效或者持續(xù) 超過24周的穩(wěn)定疾病(SD)的患者比例）。分析次要目標(biāo)是基于所有隨機(jī)化患者的全分析集。 [0151]根據(jù)以下規(guī)則從總（病變）反應(yīng)順序確定各患者的最佳總體療效：（a)完全應(yīng)答 (CR)=在進(jìn)展前間隔至少4周的至少2次測定CR，（b)部分應(yīng)答(PR)=在進(jìn)展前間隔至少4周 至少2次測定PR或更佳(且不夠格成為CR)，（c)穩(wěn)定疾病(SD) =隨機(jī)化日期后>5周，至少1次 SD評(píng)估(或更佳）（且不夠格成為CR或PR)，（d)疾病進(jìn)展(PD) =隨機(jī)化日期后15周(且不夠格 成為CR、PR或SD)，和(e)UNK =所有其它情況（即不夠格成為確定的CR或PR、超過6周后無 SD 或在前15周內(nèi)早期進(jìn)展）。
[0152] 安全性和耐受性通過以下分析評(píng)價(jià)：
[0153] ?按等級(jí)分的不良事件(AE)的發(fā)生率，根據(jù)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.03版評(píng)估。
[0154] ?嚴(yán)重不良事件(SAE)的發(fā)生率，根據(jù)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.03版評(píng)估。
[0155] ?符合AE的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(血液學(xué)，血液化學(xué)，血脂情況，病毒標(biāo)記)相比基線的變化。
[0156] ?生命體征相比基線的變化。
[0157] ?根據(jù)患者健康問卷-9(PHQ-9)和一般焦慮癥-7(GAD-7)的潛在情緒改變的嚴(yán)重 性評(píng)價(jià)，在篩選時(shí)應(yīng)用于所有患者并僅在隨機(jī)分入組2的患者中隨訪。
[0158] 患者的適格性在篩選期測定，其在治療開始前1-21天內(nèi)發(fā)生。適格的患者在任何 篩選程序前必須提供簽署的研究知情同意書，且在同意參加研究當(dāng)日是>18歲的成年女性。 使用以下篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：
[0159] 1.患者有組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的乳腺癌。
[0160] 2.患者有放射學(xué)或客觀證據(jù)顯示的手術(shù)不能治愈的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0161] 3.患者有HER2-陰性乳腺癌(基于最新分析的腫瘤樣品），定義為通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室 批準(zhǔn)的測試，陰性免疫組織化學(xué)（IHC)熒光、非熒光發(fā)色或銀原位雜交(分別為FISH/CISH/ SISH)檢驗(yàn)或IHC狀態(tài)為0、1+或2+(如果IHC 2+，則需要陰性SISH/FISH/CISH檢驗(yàn)）。
[0162] 4.患者有通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測的雌激素受體(ER)陽性和/或孕激素受體(PgR)陽 性乳腺癌。
[0163] 5.患者處于絕經(jīng)前期。絕經(jīng)前狀態(tài)定義為：
[0164] a)患者在過去12個(gè)月內(nèi)有末次月經(jīng)期，
[0165] 或
[0166] b)如果在過去3個(gè)月內(nèi)使用它莫西芬，血漿雌二醇彡10pg/mL和FSH彡40IU/1或根 據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室定義，在絕經(jīng)前范圍內(nèi)，
[0167] 或
[0168] c)在化療引發(fā)的閉經(jīng)的情況下，血漿雌二醇彡10pg/mL和/或FSH彡40IU/1或根據(jù) 當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室定義，在絕經(jīng)前范圍內(nèi)。
[0169] 6.患者同意使用有效避孕措施或沒有生育能力。
[0170] 7.在轉(zhuǎn)移性情況下患者之前沒有內(nèi)分泌治療史。然而，
[0171] ?接受內(nèi)分泌治療持續(xù)時(shí)間不足3周且中斷理由并非疑似或證據(jù)顯示疾病進(jìn)展的 患者符合條件
[0172] ?允許使用它莫西芬輔助治療。此背景下，僅當(dāng)疾病復(fù)發(fā)發(fā)生在接受最終劑量LH-RH激動(dòng)劑/拮抗劑至少12個(gè)月后時(shí)，才允許之前使用LH-RH激動(dòng)劑/拮抗劑。
[0173] ?已建立雙磷酸鹽治療的患者可繼續(xù)使用雙磷酸鹽。
[0174] 8.患者已經(jīng)接受<1個(gè)既往化療線用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
[0175] 9.對(duì)于接受既往全身治療的患者，需要放射學(xué)或客觀證據(jù)顯示最終全身治療時(shí)或 之后有復(fù)發(fā)或進(jìn)展。
[0176] 10.患者必須有：
[0177] ?按照RECIST 1.1的可測量疾病（包括溶骨性或混合性（溶骨性+成骨性）骨病 變），和根據(jù)RECIST 1.1符合可測量標(biāo)準(zhǔn)的可鑒定軟組織組分，或
[0178] ?沒有可測量疾病時(shí)不可測的溶骨性或混合性(溶骨性+成骨性)骨病變。
[0179] 11.患者有適當(dāng)?shù)墓撬韬推鞴俟δ埽缫韵聦?shí)驗(yàn)值所定義：
[0180] ?嗜中性細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)蘭1.0x109/L
[0181] ?血小板（PLT)會(huì) 100x109/L
[0182] ?血紅蛋白（Hgb)蘭9g/dl
[0183] ?國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR)蘭1.5
[0184] ?規(guī)定的正常范圍(WNL)內(nèi)的鉀、鈣(就血清白蛋白進(jìn)行校正)和鎂
[0185] ?血清肌酐蘭1·5χ正常上限（ULN)
[0186] ?丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)彡ULN(或若存在肝轉(zhuǎn)移，〈3.0 X ULN)
[0187] ?總血清膽紅素彡ULN(或若存在肝轉(zhuǎn)移，〈1.5 X ULN;或有良好記載的吉爾伯特 綜合征患者中總膽紅素〈3.0 x ULN且直接膽紅素處于正常范圍內(nèi)，該綜合征被定義為出現(xiàn) 數(shù)次高未結(jié)合膽紅素血癥發(fā)作，且CBC計(jì)數(shù)結(jié)果正常[包括正常網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血涂片]、 正常肝功能試驗(yàn)結(jié)果，以及診斷時(shí)沒有其它致因疾病過程[參見附錄1])
[0188] ?空腹血糖<120mg/dL or 6.7mmol/L
[0189] * HbAlc<8%
[0190] 12.患者的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)5 2,研究人員認(rèn)為該狀態(tài)在篩選時(shí)穩(wěn) 定。
[0191] 13.患者在研究開始前72小時(shí)內(nèi)的血清驗(yàn)孕檢查(β-hCG)為陰性。
[0192] 14.患者能咽下和保留口服藥物
[0193] 患者必須滿足所有篩選納入標(biāo)準(zhǔn)以符合資格。使用以下篩選排除標(biāo)準(zhǔn)：
[0194] 1.患者處于絕經(jīng)期后。
[0195] 2.有生育能力的女性(定義為:所有在生理上能懷孕的女性），除非其在研究治療 給藥期間采用有效避孕方法。有效避孕方法包括：
[0196] ?完全節(jié)欲（當(dāng)這與對(duì)象的優(yōu)選的和通常的生活方式一致時(shí)），周期性節(jié)欲(如安 全期法、排卵期法、基礎(chǔ)體溫法、排卵后期法)和抽出法是不能接受的避孕方法
[0197] ?在采取研究治療前至少6周進(jìn)行過輸卵管結(jié)扎
[0198] ?男性絕育(篩選前至少6周）。對(duì)于研究的女性對(duì)象，切除輸精管的男性伴侶應(yīng)是 該對(duì)象的唯一伴侶
[0199] ?屏障避孕法:避孕套或子宮帽（隔膜或子宮頸/穹狀帽），加上殺精泡沫/凝膠/薄 膜/乳膏/陰道栓劑
[0200] ?放置子宮內(nèi)避孕器(IUD)或?qū)m內(nèi)節(jié)育器(IUS)
[0201 ] 口服避孕藥(0C)，注射或植入激素法不能作為唯一的避孕方法。
[0202] 3.患者處于妊娠期或哺乳期，其中妊娠期定義為女性受精后并直至終止妊娠的狀 態(tài)，由陽性人絨毛膜促性腺激素(hCG)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)確認(rèn)。
[0203] 4.在轉(zhuǎn)移性情況下患者接受過先前的內(nèi)分泌治療。
[0204] 5.患者先前接受過使用PI3K抑制劑、AKT抑制劑和/或mTOR抑制劑的治療。
[0205] 6.患者已經(jīng)接受超過1種針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療
[0206] ?晚期疾病的化療線是含有至少1種細(xì)胞毒性化療劑的抗癌方案并由于進(jìn)展而中 斷。如果細(xì)胞毒性化療方案由于疾病進(jìn)展以外的原因中斷，則此方案不視為"既往化療"
[0207] ?如果患者在輔助/新輔助療法治療中或治療完成后6個(gè)月（對(duì)于基于紫杉燒的療 法，是12個(gè)月）內(nèi)有進(jìn)展/復(fù)發(fā)，該療法被視為轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)疾病的既往化療
[0208] 7.患者已知對(duì)化合物A、化合物B、它莫西芬或醋酸戈舍瑞林的任意賦形劑具有超 敏性。
[0209] 8.患者有癥狀性CNS轉(zhuǎn)移。
[0210] ?具備無癥狀CNS轉(zhuǎn)移的患者可參與此試驗(yàn)。患者必須在進(jìn)入前3 28天完成任何 用于CNS的既往局部治療(包括放射療法和/或手術(shù)）
[0211] 9.患者在研究招募前3年內(nèi)有并發(fā)惡性腫瘤或惡性腫瘤(經(jīng)充分治療的基底或鱗 狀細(xì)胞癌、非黑素瘤皮膚癌或治愈性切除的宮頸癌除外）。
[0212] 10.患者在研究藥物開始前接受54周的大面積放射療法或5 2周的限定面積放射 療法，或未從這類療法的相關(guān)副作用中恢復(fù)到1級(jí)或更好(脫發(fā)除外）。
[0213] 11.患者未從任何先前抗腫瘤治療的相關(guān)副作用中恢復(fù)到1級(jí)或更好(脫發(fā)除外）。
[0214] 12.患者在研究藥物開始前14天內(nèi)接受過大手術(shù)或未從主要副作用中恢復(fù)。
[0215] 13.患者目前接受用皮質(zhì)類固醇或另一免疫抑制劑的增強(qiáng)或慢性治療(>5天），因 為慢性施用皮質(zhì)類固醇(>5天)能誘導(dǎo)CYP3A4。
[0216] ?允許皮質(zhì)類固醇的以下使用：單個(gè)劑量；局部施用（如皮疹），吸入噴霧（如阻塞 性氣道病），滴眼劑或局部注射(如關(guān)節(jié)內(nèi)）
[0217] 14.患者目前正在接受華法令或其它香豆素衍生抗凝劑，用于治療、預(yù)防或其它。 允許用肝素、低分子量肝素(LMWH)或磺達(dá)肝素的治療。
[0218] 15.患者目前正在接受的治療采用已知為同工酶CYP3A的中等或強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo) 劑的藥物。患者必須在治療期開始前中斷強(qiáng)誘導(dǎo)劑至少1周且必須中斷強(qiáng)抑制劑。允許在進(jìn) 入治療期前轉(zhuǎn)換不同藥物。CYP3A的強(qiáng)和中等抑制劑和誘導(dǎo)劑列表請(qǐng)參見附錄2的表14-1。 [0219] 16 ·患者的患者健康問卷-9(PHQ-9)得分蘭12。
[0220] 17.患者對(duì)PHQ-9調(diào)查問卷中涉及自殺想法和意念的第9題選擇"1、2或3"的回答 (獨(dú)立于PHQ-9的總分）。
[0221 ] 18.患者的一般焦慮障礙-7(GAD_7)情緒量表評(píng)分蘭15。
[0222] 19.患者患有活動(dòng)性重郁發(fā)作、雙相障礙（I或II型）、強(qiáng)迫性精神障礙、精神分裂 癥、有自殺企圖或意念、或行兇意念(如對(duì)自己或他人造成傷害的風(fēng)險(xiǎn)）或具有有記載的病 史，或患者有活動(dòng)性嚴(yán)重人格障礙(根據(jù)DSM-IV定義），都不適格。注:對(duì)于在基線進(jìn)行精神 治療的患者，劑量和方案不應(yīng)在研究藥物開始前6周內(nèi)改變。
[0223] 20.患者有3通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)等級(jí)3的焦慮。
[0224] 21.患者有活動(dòng)性心臟疾病或心臟功能障礙史，包括以下任何一項(xiàng)：
[0225] a.研究開始前6個(gè)月內(nèi)的不穩(wěn)定型心絞痛
[0226] b.癥狀性心包炎
[0227] c.研究開始前6個(gè)月內(nèi)有記載的心肌梗塞
[0228] d.有記載的充血性心力衰竭史(紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)III-IV)
[0229] e.有記載的心肌癥
[0230] f.不受控制的高血壓。
[0231] 22.根據(jù)多門控采集(MUGA)掃描或超聲波心動(dòng)圖(ECHO)測定的患者的左心室射血 分?jǐn)?shù)(LVEFK50%。
[0232] 23.患者有任何以下心臟傳導(dǎo)異常
[0233] a.室性心律失常，良性室性早搏除外
[0234] b.需要起搏器或不受藥物控制的室上性和結(jié)性心律失常
[0235] c.需要起搏器的傳導(dǎo)異常
[0236] d.其它不受藥物控制的心律失常
[0237] e ·篩選ECG時(shí)，患者的QTcF>480毫秒（用QTcF式）
[0238] 24.患者目前正在接受治療所用藥物已知有延長QT間期或誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)， 且治療在隨機(jī)化前無法中斷或轉(zhuǎn)換成不同藥物。
[0239] 25.患者的GI功能受損或有GI病，可顯著改變化合物A或化合物B吸收(如潰瘍病、 不受控制的惡心、嘔吐、腹瀉、吸收不良綜合征或小腸切除）。
[0240] 26.患者有任何其它并發(fā)的嚴(yán)重和/或不受控制的醫(yī)學(xué)病癥，其根據(jù)研究人員判斷 禁忌患者參與臨床研究(如慢性胰腺炎、慢性活動(dòng)性肝炎等）。
[0241] 27.患者有不依從治療方案史或不能簽署知情同意書。
[0242] 28.患者有已知的HIV感染史(測試非強(qiáng)制性）
[0243] 29.患者目前同時(shí)正在使用其它批準(zhǔn)或試驗(yàn)性抗腫瘤藥。
[0244] 30.患者在招募前30天內(nèi)或所述試驗(yàn)藥品5個(gè)半衰期內(nèi)參加過在先的探索性研究， 以更長者為準(zhǔn)。
[0245] 患者必須不滿足任何篩選排除標(biāo)準(zhǔn)才符合研究條件。
[0246] PHQ-9和GAD-7是經(jīng)驗(yàn)證的（Kroenke，J·Gen Intern ·Med· 16(9): 606-13(2001 年9 月），Spitzer等，Arch. Intern.Med. 166(10): 1092-7(2006年5月22日），和Spitzer等，JAMA 282(18): 1737-44(1999年11月10日））患者自測問卷，其被開發(fā)用于臨床實(shí)踐。兩種調(diào)查問 卷都必須在篩選期間完成。
[0247] 患者可自愿退出研究治療或由研究人員決定退出。出于死亡或懷孕原因，患者必 須退出研究治療。如果以下任何一項(xiàng)發(fā)生，患者可退出研究:不良事件、失訪、不依從研究治 療、醫(yī)生決定、進(jìn)行性疾病、方案偏離、懷孕或發(fā)現(xiàn)無法隨機(jī)化。
[0248] 篩選后，患者隨機(jī)分入以下三(3)個(gè)治療組之一（1 )，比例為1:1: Ι-Hi:化合物B聯(lián) 合醋酸戈舍瑞林和它莫西芬，里士化合物A聯(lián)合醋酸戈舍瑞林和它莫西芬，和里^醋酸戈舍 瑞林和它莫西芬的組合。隨機(jī)化通過以下分層：（a)肝和/或肺病(有或沒有)和(b)先前用它 莫西芬治療(有或沒有）。為確保隨機(jī)化無偏且對(duì)患者和研究人員隱瞞，隨機(jī)化由交互式應(yīng) 答技術(shù)(IRT)供應(yīng)商使用將患者編號(hào)自動(dòng)化隨機(jī)分配給隨機(jī)化編號(hào)的確認(rèn)系統(tǒng)進(jìn)行。這些 隨機(jī)化編號(hào)與不同治療組相連，進(jìn)而關(guān)聯(lián)藥物編號(hào)。單獨(dú)的藥物隨機(jī)化列表由供應(yīng)商生成 以將隨機(jī)藥物編號(hào)分配給含各研究藥物的藥包。各研究組招入約50-70個(gè)患者，優(yōu)選每組約 64個(gè)患者。
[0249] 向患者施用指定到其分配治療組的研究藥物。化合物A采用連續(xù)給藥方案以100mg 劑量從第1天開始每天一次口服施用。化合物B采用連續(xù)給藥方案以350mg劑量從第1天開始 每天一次口服施用。它莫西芬采用連續(xù)給藥方案以20mg劑量每天一次口服施用。醋酸戈舍 瑞林以3.6mg劑量在周期1第1天以及每28天皮下施用。在研究中，一個(gè)治療周期是28天。
[0250] 僅化合物A和化合物B允許劑量改變。它莫西芬或醋酸戈舍瑞林不允許劑量改變。 對(duì)于每個(gè)患者，在患者中止化合物A或化合物B治療后，允許最多2次劑量改變。對(duì)于化合物 A，100毫克/天的起始劑量可減少到80毫克/天和之后的60毫克/天。對(duì)于化合物B，350毫克/ 天的起始劑量可減少到300毫克/天和之后的250毫克/天。如果化合物A或化合物B治療中止 超過28天，則患者必須永久終止。
[0251 ]化合物A和化合物B的劑量改變和劑量中斷指南參見下表(表1-1):






「02601
[0261] 所有劑量改變、中斷或中止是基于由NCI臨床毒性不良事件標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 4.03 版)分級(jí)的最差先前毒性。一旦劑量在治療周期中降低，則在任何后續(xù)周期中不允許再提 高。如果任何藥物施用出于毒性以外的原因中斷，治療可以同一劑量恢復(fù)。如果任何藥物施 用由于非表1-1所述的不可接受毒性而中斷，只要毒性轉(zhuǎn)變到彡CTCAE 1級(jí)，治療可以同一 劑量恢復(fù)，除非另有說明。在治療以較低劑量恢復(fù)后(除了高血糖癥），如果同一毒性以同一 嚴(yán)重性重現(xiàn)，則下一治療再開始必須以較低劑量恢復(fù)，無論持續(xù)期間如何。
[0262] 為確認(rèn)藥物劑量的安全性和耐受性，對(duì)第一群組患者實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)控潛在DLT和完 全PK分析，所述患者在組1和組2中完成2個(gè)治療周期。如果初始的6患者群組中有2個(gè)或更多 患者經(jīng)歷CLT，則后續(xù)患者的起始劑量是化合物A 80毫克/天和化合物B 300毫克/天。
[0263] 患者繼續(xù)研究治療，直至疾病進(jìn)展、毒性不可接受或患者退出。在組1和組3之間以 及組2和組3之間進(jìn)行對(duì)比功效和安全性評(píng)估。在組1和組2之間不進(jìn)行直接比較。
[0264] 除非另有說明，為評(píng)價(jià)功效，根據(jù)RECIST指南(RECIST 1.1版)局部確定腫瘤評(píng)價(jià)。 進(jìn)行以下放射性和臨床評(píng)價(jià)：
[0265] ?在篩選和各后續(xù)腫瘤評(píng)估時(shí)的胸、腹部和骨盆的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振 成象(MRI)。
[0266] ?優(yōu)選的放射學(xué)技術(shù)是有靜脈(i .v.)造影的CT。如果患者已知對(duì)CT造影劑有禁忌 癥或在試驗(yàn)期間發(fā)展出禁忌癥，應(yīng)進(jìn)行胸的非造影CT加腹部和骨盆的增強(qiáng)造影MRI(若可 能)。
[0267] ?在篩選骨病變時(shí)，根據(jù)機(jī)構(gòu)指南進(jìn)行全身骨掃描(如Tc-99骨掃描、全身骨MRI或 氟化鈉正電子發(fā)射斷層掃描(NaF PET))。
[0268] ?如果這種掃描在治療開始前4周內(nèi)的患者定期檢查中已完成，此掃描能視作該 研究的篩選掃描，篩選后，掃描不需重復(fù)，除非有臨床指征。若指示，應(yīng)使用與篩選相同的方 法學(xué)。
[0269] ?在篩選時(shí)和各后續(xù)腫瘤評(píng)價(jià)時(shí)必須對(duì)骨掃描篩選時(shí)鑒定的在胸、腹部和骨盆CT (或MRI)上不可見的所有骨骼病變進(jìn)行局部CT、MRI或X光。
[0270] ?如果存在或疑似腦轉(zhuǎn)移，篩選時(shí)采用腦CT或MRI掃描，如果篩選時(shí)鑒定腦損傷， 腦CT或MRI在后續(xù)腫瘤評(píng)價(jià)中繼續(xù)。
[0271] ?如果篩選時(shí)存在皮膚損傷，采用彩色照片(帶有標(biāo)尺）
[0272] ?就篩選時(shí)拍攝的任何損傷而言，皮膚彩色照片應(yīng)在后續(xù)腫瘤評(píng)價(jià)中繼續(xù)。
[0273] ?在篩選和各后續(xù)腫瘤評(píng)價(jià)時(shí)未由任何上面所列圖像捕獲的任何其它疾病部位 (如頸)的CT或MRI。超聲不應(yīng)該用于測量腫瘤病變。
[0274]腫瘤從隨機(jī)化開始每8周評(píng)估直至第24周，隨后每12周評(píng)估直至治療結(jié)束（±7 天)。
[0275]每次訪問時(shí)如下監(jiān)控安全性:評(píng)價(jià)身體檢查、生命體征、體能狀態(tài)評(píng)估、ECG、心臟 成像、肺功能、血液學(xué)和生化的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)(包括葡萄糖監(jiān)測和病人自測情緒量表評(píng)價(jià)）以 及的所有嚴(yán)重和非嚴(yán)重不良事件。
[0276]所有中斷研究治療的患者在最后一劑研究治療處理后接觸28天以供安全性評(píng)估 (即評(píng)價(jià)不良事件和/或嚴(yán)重不良事件、合并用藥），這些患者包括拒絕返回結(jié)束治療訪問的 那些。跟蹤由于不良事件(包括異常實(shí)驗(yàn)值）導(dǎo)致治療中斷或永久終止的患者，直至事件解 決或穩(wěn)定，以先到者為準(zhǔn)。
[0277]應(yīng)理解治療的功效、安全性和耐受性可在中間的時(shí)間點(diǎn)（如組1和組2招募的前6名 患者的頭2個(gè)治療周期完成)或研究完成后評(píng)價(jià)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合，所述組合包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任 何藥學(xué)上可接受鹽，（b)戈那瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述戈那瑞林激動(dòng)劑選自阿巴瑞克、戈 舍瑞林、布舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽。3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合，其特征在于，所述戈那瑞林激動(dòng)劑是醋酸戈舍瑞林。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述抗雌激素試劑選自它莫西芬、氟維 司群、雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述抗雌激素試劑是它莫西芬或其任何 藥學(xué)上可接受鹽。6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述戈那瑞林激動(dòng)劑是醋酸戈舍瑞林且 所述抗雌激素試劑是它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合，其特征在于，所述組合用于同時(shí)、分開或 依序應(yīng)用以治療或預(yù)防癌癥。8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合，其特征在于，所述癌選自良性或惡性乳腺癌、肺癌、支 氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、肝癌和肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、 胃腸癌、膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎癌和腎盂癌、腎上腺癌、膀胱癌、子 宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、腦癌、頭頸癌、小腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴 瘤、結(jié)腸絨毛腺瘤、腫瘤、具有上皮特性的腫瘤和其組合。9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合，其特征在于，所述癌是激素受體陽性乳腺癌。10. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物或 藥物中的應(yīng)用。11. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌是激素受體陽性乳腺癌。12. -種在需要的對(duì)象中治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療 有效量的：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4_三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)戈那 瑞林激動(dòng)劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述藥物組合包括(a)磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)抑制劑，選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，（b)戈舍瑞林或其任何藥學(xué)上可接受鹽，以及 (c)它莫西芬或其任何藥學(xué)上可接受鹽。14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述癌是激素受體陽性乳腺癌。15. -種聯(lián)合制劑，所述制劑包括：（a)-個(gè)或多個(gè)劑量單位的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制 劑，選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)或其任何藥學(xué)上可接受鹽，和(b)-個(gè)或多個(gè)劑量單位的戈那瑞林激動(dòng)劑，用于 治療或預(yù)防癌癥。16. 如權(quán)利要求15所述的聯(lián)合制劑，其特征在于，所述制劑還包括一個(gè)或多個(gè)劑量單位 的抗雌激素試劑。17. -種商業(yè)包裝，所述包裝包括作為活性成分的權(quán)利要求1所述的藥物組合以及針對(duì) 向所需患者同時(shí)、分開或依序施用所述藥物組合的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。18. -種商業(yè)包裝，所述包裝包括作為活性成分的權(quán)利要求1中所述的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，以及針對(duì)向所需患者同時(shí)、分開或依序施用所述活性成分與戈那瑞林 激動(dòng)劑的說明書，用于治療或預(yù)防癌癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK105916515SQ201580004798
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2015年1月13日
【發(fā)明人】S·希拉瓦特, C·馬薩克斯
【申請(qǐng)人】諾華股份有限公司