一種化合物及其衍生物治療肺炎球菌感染性疾病的用途
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種治療肺炎球菌感染性疾病的新型化合物及其用途。本發明的化合物，其結構通式如式Ⅰ所示。本發明的化合物，尤其是ZCL039具有制備亮氨酰-tRNA合成酶抑制劑，肺炎球菌感染性疾病治療藥物等用途，可用于抑制或殺滅肺炎球菌等致病微生物。本發明的化合物具有抗肺炎球菌活性的優點，能較強的抑制SpLeuRS的功能，而對人細胞的毒性作用較低，為肺炎球菌感染性疾病的治療提供了新的途徑。
【專利說明】-種化合物及其衍生物治療肺炎球菌感染性疾病的用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種治療肺炎球菌感染性疾病的新型化合物 及其用途。

【背景技術】
[0002] 肺炎球菌是細菌性肺炎的主要致病菌，它還可W引發中耳炎、腦膜炎、菌血癥和敗 血癥等多種感染性疾病，在全球范圍內導致較高的發病率和死亡率。即時合理的抗生素治 療可W有效地挽救病人的生命。賴胺甲基異惡哇和青霉素是針對肺炎球菌的兩類主要有效 抑菌劑，在臨床上被用于肺炎球菌感染患者的疾病治療。然而，近年來，臨床分離的菌株對 青霉素的耐藥現象越來越嚴重，該極大地威脅著人類的健康，因此，迫切需要開發不拘泥于 現有耐藥菌制約的抗肺炎球菌新藥。
[0003] 亮氨醜-tRNA合成酶（LeuRS)是氨基醜-tRNA合成酶（aaRS)家族的一個成員，負 責催化亮氨酸與對應的tRNA的共價結合，從而將核酸的遺傳信息解碼為蛋白質的氨基酸 信息（扣ba,M.等（2000). Aminoac}d-tRNA synthesis. Annu. Rev. Biochem. 69, 617-650)。 LeuRS具有兩個活性中也，合成活性中也（AD)和編校活性中也（CPl)，前者負責催化氨 基酸的活化和氨基醜化反應，生成亮氨醜-tRNA^su,后者負責催化誤氨基醜化產物的水解 反應（Ling, J. Q.,等（2009). Aminoacyl-tRNA Synthesis and Translational Quality Control. Annu. Rev. Microbiol. 63, 61-78)。LeuRS合成產物的正確性是蛋白質生物合成的 重要保證，有研究表明，位于LeuRS CPl的一個關鍵氨基酸殘基的突變不僅在體外造成誤氨 基醜化產物的生成和積累，還對細菌的生長和其對抗生素的敏感性產生較大影響（Xu, MG. 等(2004).Groups on the side chain of T252in Escherichia coli leucyl-tRNA synthetase are important for discrimination of amino acids and cell viability. Biochem Bio地ys Res Commun. 318, 11-16)。因此,LeuRS在細胞的正常生命活動中發揮重 要的作用，提示它具有作為新型抗生素藥物研發祀點的潛能。
[0004] AN2690是目前唯--個正在臨床試驗中的LeuRS抑制劑（Rock, F. L，等（2007). An antifungal agent inhibits an aminoacyl-tRNA synthetase by trapping tRNA in the editing site. Science316, 1759-1761)。它是一類含測化合物，碑I向真菌 LeuRS 的 CPl 結構域，通過化合物分子上的測原子誘捕tRNA形成共價加合物，來阻斷tRNA向AD活性中 也的轉移，從而抑制亮氨酸加載到對應的tRNA分子上，進一步抑制細胞的蛋白質合成過 程。AN2690在臨床試驗中能夠顯著改善灰指甲癥狀，表現出極大的應用前景。但是，生化結 果表明，AN2690能顯著抑制人胞質LeuRS (hcLeuRS)的催化活性，因此，該化合物只能在局 部外用。


【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療肺炎球菌感染性疾病的化 合物。本發明的化合物具有抑制SpLeuRS的氨基醜化反應和誤氨基醜化產物的水解反應的 活性，抑制肺炎球菌的生長的活性，并且本發明的化合物還具有較低的毒性。
[0006] 本發明第一方面公開了化合物ZCL039及其衍生物的新用途。
[0007] 本發明首先公開了化合物ZCL039及其衍生物在制備氨基醜-tRNA合成酶抑制劑 中的用途。
[0008] 優選的，為化合物ZCL039及其衍生物在制備肺炎球菌亮氨醜-tRNA合成酶抑制劑 中的用途。
[0009] 本發明其次公開了化合物ZCL039及其衍生物抑制或殺滅細菌的用途。
[0010] 優選的，所述細菌為肺炎球菌。
[0011] 進一步的，所述抑制或殺細菌的用途分為治療目的或非治療目的的用途。
[0012] 本發明還公開了化合物ZCL039及其衍生物在制備肺炎球菌感染性疾病治療藥物 中的用途。
[0013] 較優的，本發明前述化合物ZCL039的結構式如式I所示：
[0014]

【權利要求】
1-化合物ZCL039及其衍生物在制備氨基酰-tRNA合成酶抑制劑中的用途。 2?如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述氨基酰-tRNA合成酶抑制劑為肺炎球菌 的亮氨酰-tRNA合成酶抑制劑。
3. 化合物ZCL039及其衍生物抑制或殺滅細菌的用途。
4. 如權利要求3所述的用途，其特征在于，所述細菌為肺炎球菌。 5?化合物ZCL039及其衍生物在制備肺炎球菌感染性疾病治療藥物中的用途。 6?如權利要求1-5任一權利要求所述的用途，其特征在于，所述化合物ZCL039的結構 式如式I所示：
7?-種肺炎球菌感染性疾病治藥物組合物，含有化合物ZCL039和/或其衍生物。 8?-種肺炎球菌感染性疾病治療藥物，其有效成分為化合物ZCL039或其衍生物。
【文檔編號】A61K31/69GK104224810SQ201310248221
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月20日 優先權日:2013年6月20日
【發明者】王恩多, 胡慶華, 劉如娟 申請人:中國科學院上海生命科學研究院