一種中藥微丸的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種中藥微丸的制備方法，所述方法包括如下步驟：（1）取基丸，將基丸吸入到流化干燥包衣機內，使基丸在床體內完全流化；（2）待基丸溫度上升到45℃時，開始以120g/min的速度噴入中藥藥液，隨丸徑的增大，輸液量逐步增加，但速度最高不超過400g/min，噴藥完畢，可以根據需要噴入包衣液進行包衣。
【專利說明】-種中藥微丸的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，所述的藥物制劑是指藥物顆粒劑，特別 是中藥或植物藥的顆粒劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 中藥或植物藥顆粒的傳統制備方法是將中藥或植物藥或其提取物采用干法或濕 法制成一定粒度的顆粒狀物質，供患者使用時用水沖服或吞服。由于中藥或植物藥浸膏粘 度較高，傳統顆粒的制備方法大多存在顆粒的載藥量低、外觀不美觀、口感差、易吸潮等問 題。
[0003] 空白微丸是制劑行業中常用的藥物載體，很多市售的膠囊制劑都是在空白微丸上 載藥，再包衣制成一定釋放要求的目標微丸。它具有流動性好，易填裝膠囊，裝量差異小，釋 藥穩定等特點。微丸在藥劑學領域中的應用十分廣泛，作為藥物的載體，它既可W進一步壓 制成片劑，又可填充膠囊，不僅提高了藥物穩定性，而且可有效地調節藥物釋放速率，作為 藥物釋放系統，微丸還具有治療學上的優勢，它對腸道刺激較小，減少了藥物的突釋效應， 提高了用藥安全性。
[0004] 在空白微丸上載藥技術已經使用多年，但中藥產品極少，很多中藥載藥技術要么 載藥量少，要么不穩定，要么外觀差。
[0005] 本發明在現有技術的基礎上，經過工藝改進，找到一種適合中藥提取物的載藥技 術，并進一步制備成中藥微丸。
【發明內容】
[0006] 本發明提供一種藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0007] (1)取重量比為中藥提取物或中藥浸膏：基丸1 ;5-5 ;1備用；
[0008] (2)上料流化；將處方量基丸吸入到流化干燥包衣機內，使基丸在床體內完全流 化；
[0009] (3)初期載藥階段；待物料溫度4〇-6〇1：，開始^速度7〇-12〇3/111111噴液，所述噴液 是將中藥提取物或中藥浸膏加水稀釋得到的預混中藥提取物；
[0010] (4)載藥過程中；在物料溫度40-6(TC，隨著丸徑的增加，噴液量逐步增加，顆粒丸 徑與噴液速度呈梯度提高，直至噴涂得到粒徑為0. 5-1. 8mm的顆粒
[0011] 本發明的制備方法，在噴藥完畢后，還可W根據需要，對載藥微丸噴入包衣液進行 包衣步驟（5 )，包衣物料溫度40-6(TC，噴液速度40-300g/ml，包衣時間1-4小時，所述包衣 液濃度為5-25%。
[0012] 優選的，本發明的制備方法，包括如下步驟：
[0013] (1)取重量比為中藥提取物或中藥浸膏：基丸1 ;3-3 ;1備用；優選2 ;1-1 ;1。
[0014] (2)基丸上料流化：設定風量60(Tl500mVh，將基丸吸入到流化干燥包衣機內，使 基丸在床體內完全流化；但不能劇烈流化造成基丸磨損起粉，W基丸能夠覆蓋噴槍霧化液 滴為準；
[0015] (3)初期載藥階段：調試噴槍和霧化壓力，使藥液能夠均勻霧化成細小液滴，將中 藥藥液通過計量粟輸送到噴槍，分別設定上噴氣和下噴氣為2. 0?3. OBar和2. 5?3. 5Bar，設 定物料溫度5(TC左右，待物料溫度升至45C后開始噴液，噴液速度設定120g/min ;
[0016] (4)載藥過程中：物料溫度45^55°C，隨丸徑的增大，輸液量逐步增加，輸液速度最 高不超過400g/min，風量根據微丸的流化狀態進行調整。
[0017] (5)包衣；載藥結束后直接噴包衣液進行包衣，包衣初期設定物料溫度5(TC，噴液 速度80g/min，包衣20分鐘后可將噴液速度調整至8(Tl50g/min，物料溫度控制在4(T55°C， 根據微丸的粘連情況調整輸液速度，風量和物料溫度；
[001引其中，中藥藥液是中藥浸膏加水配制而成，中藥浸膏與水的重量比為100 ; 60-100,優選 100:70-90,更優選的是 100:75-85。
[0019] 本發明的制備方法，適合于任何一種中藥提取物或中藥浸膏，包括單方或復方，優 選丹參提取物、茂參益氣、蕾香提取物等，最優選的是丹參提取物。
[0020] 丹參提取物為市購或通過現有技術制備得到，為了更好的試驗本發明的目的有限 下述方法制備丹參提取物。
[0021] 本發明所述的丹參提取物制備方法如下：
[0022] ( 1)丹參藥材用醇提取，過濾得到醇提液，藥渣A備用；
[0023] (2)藥渣A加水提取，過濾，得水提液，藥渣B棄去；
[0024] (3)醇提液、水提液分別降溫靜置，再分別吸取上清液為醇提上清液、水提上清 液；
[00巧](4)水提上清液濃縮得水提濃縮液；
[0026] (5)水提濃縮液逐步加入醇提上清液，合并濃縮，得混合濃縮液；
[0027] (6)混合濃縮液中加入純化水，混合均勻后濃縮，干燥即得丹參提取物。
[0028] 優選的，所述丹參提取物制備方法如下：
[0029] (1)丹參藥材加藥材量2-7倍量50-100%己醇，回流提取約0. 5-4小時，過濾得醇 提液，藥渣A備用；
[0030] (2)上述藥渣1加藥材量2-7倍量水，煎煮約0. 5-4小時，過濾，得水提液，藥渣B 棄去；
[0031] (3)步驟（1)中的醇提液攬拌10-60分鐘，4小時內將提取液溫度降至15C W下， 靜置6^24小時吸取上清液得醇提上清液，步驟（2)中的水提液攬拌10-60分鐘，4小時內將 提取液溫度降至15C W下，靜置6?24小時，吸取上清液得水提上清液；
[0032] (4)水提上清液濃縮至相對密度1. 10?1. 35,得水提濃縮液；
[0033] (5)水提濃縮液逐步加入步驟（3)醇提上清液，合并濃縮，減壓濃縮至相對密度 > 1. 20,得混合濃縮液；
[0034] (6)混合濃縮液分次加入IOL?10化純化水，每次加入5?5化純化水，合并濃縮，減 壓濃縮至82. 5 + 2. 5°C相對密度為1. 25^1. 35,趁熱過濾，得丹參提取物。
[00巧]其中，優選的步驟（5)中濃縮水提液至相對密度1. 10?1. 35后逐步加入步驟（3) 醇提上清液。
[0036] 其中，更優選的步驟（5)中濃縮水提液至相對密度1. 10?1. 35后逐步加入步驟 (3)醇提上清液，濃縮至相對密度為I. 25?I. 35 (82. 5 + 2. 5°C)收膏。
[0037] 最優選的，所述丹參提取物制備方法如下：
[003引取切制丹參，加90 ±0.5%己醇400 +12L，煎煮90 +5min，200目過濾，醇提液合并 放入靜置罐中；藥渣進行第二次提取，加水500 +15L，煎煮60±3min，200目過濾，藥渣棄 去，水提液合并放入不同靜置罐中。醇提混合液和水混合提液分別置于不同靜置罐中，靜置 罐通冷凍水降溫靜置，提取液攬拌30分鐘后，4小時內將提取液溫度降至15C W下，靜置 6^24小時，吸取醇提上清液和水提上清液放至各自儲罐中。先濃縮水提上清液至水提濃縮 液比重1. 25?1. 30 (82. 5 + 2. 5°C)之間；逐步加入醇提上清液進一步合并濃縮，濃縮過程 中濃縮液比重不得低于1. 15 ;濃縮至混合濃縮液比重> 1. 34,分兩次加入1化純化水，每次 加化(45 + 5C )，合并濃縮，濃縮至比重1. 33?1. 35 (82. 5 + 2. 5°C)，趁熱過濾（40目篩） 得丹參提取物。
[0039] 本發明所述的基丸，也稱空白丸芯，或藥用微丸丸芯，其為現有技術，可W在市場 上購買得到，在藥用微丸丸芯方面的主要產品有：藥用微丸丸芯(藏糖型)，微晶纖維素丸 芯，淀粉丸芯等，本發明所述的基丸選自淀粉基丸、聚己二醇6000基丸、藏糖基丸，微晶纖 維素基丸中的一種。優選淀粉基丸或聚己二醇6000基丸，該基丸能夠載藥量高，噴涂容易， 工藝容易控制，易于產業化。
[0040] 根據本發明的制備方法，所得載藥微丸經過進一步加工可W制成丹參微丸膠囊。 如將載藥微丸包衣，過篩，得到包衣微丸，裝入空白膠囊中即得本發明的中藥微丸膠囊。
[0041] 為了更好的實現本發明的復方丹參提取物微丸，本發明處方優選為丹參提取物 20-40份，淀粉基丸10-20份、歐己代1-2份。優選丹參提取物32份、淀粉基丸16份、歐己 代1. 5份。
[004引本發明的有益效果
[0043] 本發明的微丸，作為球形微丸，載體的用量少、單劑量小，一般每次服用量為 0. 1?4g ;外形規則，呈球形或類球形、表面光滑圓整；物理特性良好，例如流動性好、顆粒 粒度分布規整、質地致密耐擠壓，耐磨損、密度大(堆密度為0. 6?1. 3g/ml)、比表面積小 (只有0. Ol?0. 03mVg)，溶散時限短；上述特點能夠提高患者的依從性，并使包衣技術的實 際推廣應用成為可能，從而改善了中藥或植物藥易吸潮、不穩定等問題；另外，本發明的微 丸除了可W作為普通的顆粒劑使用，還可W作為中間體或配方顆粒，灌裝成膠囊劑等劑型， 此外還可W制備成各種包衣制劑、緩控釋制劑、定位釋藥制劑等。
[0044] 本發明丹參提取物及其制備方法的優點如下：
[0045] 本發明的中藥提取物濃縮方式給制劑帶來的好處主要是：提取物中難溶性顆粒顯 著改善，載藥過程不再出現堵噴槍問題。提取物己醇殘留水平較低，制劑過程不再增加含醇 操作，確保產品己醇殘留符合要求。提取物穩定性提高，制劑過程指標成分轉移率穩定。
[0046] W下為不同濃縮方法的比較實驗
[0047] 準確稱量丹參藥材450g，用4倍量90%己醇提取1.化，藥液過濾；藥渣用5倍量水 回流提取比，過濾，得醇提液和水提液。每個實驗平行提取兩次。
[0048] 實驗方案一、先濃縮醇提液后逐步加入濃縮水提液合并濃縮，至糖度86 + 2%收 膏。
[0049] 實驗方案二、先濃縮水提液至糖度84 + 2%后，逐步加入醇提液合并濃縮，至糖度 86 + 2%收膏。
[0050] 樣品來源：20120823先濃縮醇提液再加水提液濃縮
[0051] 20120829先濃縮水提液再加醇提液濃縮
[0052] 1、從丹參提取物放料后燒瓶粘附的圖片可知20120823黑子渣子顆粒大且粘附比 較嚴重，20120829可W看到析出黑色渣子比較細小并且比較均勻，從而20120829濃縮方式 提取物性狀較好。
[0053] 2、用水清洗各自批次燒瓶結果圖片可W看出20120823燒瓶黑子渣子粘附比嚴 重，后種濃縮方式粘壁情況較少。從而從水清洗效果來說20120829批次濃縮方式對設備清 洗較好。
[0054] 3、從95%己醇清洗的圖片可知20120823清洗溶液顏色比較重，20120829溶液顏色 較清。
[0055] 綜上所述，從丹參提取物表觀性狀和后續設備清洗來說20120829批次濃縮方式 先濃縮水提液后逐步加入醇提液合并濃縮方式最優。
[0056] 不同濃縮方式對丹參提取物粒度分布的影響
[0057] 從上圖2可W看出涂布圖片中，20120823有明顯大顆粒的黑子渣子析出，另種濃 縮方式丹參提取物黑色渣子分布比較均勻且顆粒比較小，對丹參提取物對后續制劑影響較 小。
[0058] 藥典篩檢測粒度分布
[0059] 分別取各批次丹參提取物浸膏50,加5倍量水溶解，過1-8號藥典篩(藥典篩依次 疊放)，用約500ml蒸觸水沖洗，觀察每層藥典篩中浸膏顆粒分布情況，然后將每層中的顆粒 用水沖洗，收集，抽濾，連同濾紙烘干稱重。
[0060]
【權利要求】
1. 一種藥物制劑的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 取重量比為中藥提取物或中藥浸膏：基丸1 :5-5 :1備用； (2) 上料流化：將處方量基丸吸入到流化干燥包衣機內，使基丸在床體內完全流化； (3) 初期載藥階段：待物料溫度40-60°C，開始以速度70-120g/min噴液，所述噴液是 將中藥提取物或中藥浸膏加水稀釋得到的預混中藥提取物霧化成細小液滴，涂布于基丸表 面； (4) 載藥過程中：在物料溫度40-60°C，隨著丸徑的增加，噴液量逐步增加，顆粒丸徑與 噴液速度呈梯度提高，直至噴涂得到粒徑為〇. 5-1. 8mm的顆粒。
2. 如權利要求1所述的制備方法，特征在于：還包括（5)包衣技術，步驟（4)載藥結束 后，直接噴包衣液噴涂，包衣物料溫度30-60°C，噴液速度40-300g/min，包衣時間1-4小時， 所述包衣液濃度為5-25%。
3. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 取重量比為中藥提取物或中藥浸膏：基丸1 :5-5 :1 ; (2) 上料流化：將處方量基丸吸入流化干燥包衣機內，設定風量600-1500m3/h，使基丸 在床體內完全流化，但不能劇烈流化，以基丸能夠覆蓋噴槍霧化液滴為準； (3) 初期載藥階段：將預混提取物通過計量泵輸送到噴槍，調試噴槍和霧化壓力， 使預混提取物能夠均勻霧化為細小的液滴，分別設定上噴氣和下噴氣為2. 0-3. OBar和 2. 5-3. 5Bar，設定物料溫度50°C左右，待物料溫度升至45°C后開始噴液，噴液速度設定 6〇-120g/min; (4) 載藥過程中：物料溫度45-55°C，隨丸徑的增大，輸液量逐步增加，輸液速度最高不 超過400g/min，風量根據微丸的流化狀態進行調整； (5) 包衣：載藥結束后直接噴包衣液進行包衣，包衣初期設定物料溫度50°C，噴液速度 40-80g/min，包衣20分鐘后可將噴液速度調整至80-150g/min，物料溫度控制在40-55°C， 根據微丸的粘連情況調整輸液速度，風量和物料溫度。
4. 如權利要求1或2所述的制備方法，其中所述的中藥提取物為丹參提取物。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述的丹參提取物是有下述方法制備 得到的： (1) 丹參藥材用低級醇提取，過濾得到醇提液，藥渣A備用； (2) 藥渣A加水提取，過濾，得水提液，藥渣B棄去； (3) 醇提液、水提液分別降溫靜置，再分別吸取上清液為醇提上清液、水提上清液； (4) 水提上清液濃縮得水提濃縮液； (5) 水提濃縮液逐步加入醇提上清液，合并濃縮，得混合濃縮液； (6) 混合濃縮液加入純化水，混合均勻后濃縮，即得丹參提取物。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的丹參提取物是由下述方法制備 得到的： (1) 丹參藥材加藥材量2-7倍量50-100%乙醇，回流提取約0. 5-4小時，過濾得醇提液， 藥渣A備用； (2) 上述藥渣A加藥材量2-7倍量水，煎煮約0. 5-4小時，過濾，得水提液，藥渣B棄去； (3) 步驟（1)中醇提液降溫靜置，提取液攪拌時間10-60分鐘，4小時內將提取液溫度 降至15°C以下，靜置6~24小時吸取上清液得醇提上清液，步驟（2)水提液降溫靜置，提取液 攪拌時間10-60分鐘，4小時內將提取液溫度降至15°C以下，靜置6~24小時，吸取上清液得 水提上清液； (4) 水提上清液濃縮至相對密度1. l(Tl. 35,得水提濃縮液； (5) 水提濃縮液逐步加入步驟（3)醇提上清液，合并濃縮，減壓濃縮至相對密度 彡1. 20,得混合濃縮液； (6) 混合濃縮液分次加入101^10(^純化水，每次加入5~5(^純化水，合并濃縮，減壓濃 縮至82. 5±2. 5°C相對密度為1. 25?1. 35,趁熱過濾，得丹參提取物。
7. 如權利要求5或6任何一項所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)中濃縮水提液至 相對密度1. 10?1. 35后逐步加入步驟（3)醇提上清液。
8. 如權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)中濃縮水提液至相對密 度1.10?1.35后逐步加入步驟（3)醇提上清液，濃縮至相對密度為1.25?1.35 (82. 5±2. 5°C)收膏。
9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的基丸選自淀粉基丸、聚乙二醇 6000基丸、蔗糖基丸，微晶纖維素基丸中的一種。
10. 如權利要求1所述的制備方法，所得微丸經過進一步加工制成丹參微丸膠囊，所述 丹參微丸膠囊，配方如下： 丹參提取物 20-40份 淀粉基丸 10-20份 歐巴代85G66817 1_2份 制備方法如下： 丹參提取物藥液的配制：丹參提取物投入預混罐內，加入〇. 2~2倍量的純化水，攪拌30 分鐘以上，得到中藥藥液； 淀粉基丸載藥：調試噴槍和霧化壓力，使藥液能夠均勻霧化成細小液滴； 上料流化：將淀粉基丸吸入流化干燥包衣機內，設定風量60(Tl500m3/h，使基丸在床體 內完全流化，以基丸能夠覆蓋噴槍霧化液滴為準； 將預混藥液通過計量泵輸送到噴槍，分別設定上噴氣和下噴氣為2. (T3.0Bar和 2. 5~3. 5Bar ;初期載藥階段，設定物料溫度50°C左右，待物料溫度升至45°C后開始噴液， 噴液速度設定7(Tl20g/min ;載藥過程中，物料溫度45飛5°C，隨丸徑的增大，輸液量逐步 增加，輸液速度最高不超過400g/min，風量根據微丸的流化狀態進行調整；載藥過程中，必 要時從取樣口取樣觀察微丸的粘連和起粉情況，并根據微丸的粘連和起粉情況調整輸液速 度，風量和物料溫度； 包衣：取歐巴代85G66817和純化水，攪拌混勻，攪拌不少于45分鐘，得到18%的包衣液 備用；載藥結束后直接噴包衣液進行包衣，包衣初期設定物料溫度50°C，噴液速度4(T80g/ min，包衣20分鐘后可將噴液速度調整至8(Tl50g/min，物料溫度控制在4(T55°C，根據微丸 的粘連情況調整輸液速度，風量和物料溫度，包衣結束后，降溫至35°C，出料； 包衣丸篩選：將中間體包衣丸篩選，篩網網徑為1.8mm，篩下物為丹參微丸；篩選所得 丹參微丸占比例不低于90% ; 膠囊填充：將篩選到的丹參微丸，用膠囊填充機填充膠囊，即得。
【文檔編號】A61J3/00GK104224726SQ201310277101
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年7月3日 優先權日:2013年6月17日
【發明者】章順楠, 楊建會, 孫艷, 張洪坡, 董海鷗, 邵星云, 董莉娜, 馬永強, 姚風娟, 陳聰, 劉曉峰, 周立紅, 李晨鳴, 閆希軍, 葉正良, 鄭永鋒, 范立君 申請人:天士力制藥集團股份有限公司