一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用，所述組合物包含治療有效量的1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為3:1～1:3。實驗證明，所述兩種藥物的聯合使用，可以有效治療肝臟胰島素抗性，且在治療肝臟胰島素抗性的同時，治療伴生的高血壓、糖尿病等癥狀。
【專利說明】一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用

【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物，具體涉及一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用。

【背景技術】
[0002]胰島素抗性(英文:Insulin resistance),是指正常數量的胰島素不足以產生對脂肪細胞、肌肉細胞和肝細胞的正常的胰島素響應的狀況。在脂肪細胞內，胰島素抗性導致儲存的甘油三酸酯的水解，進而提高血漿內自由脂肪酸的含量。在肌肉細胞內，胰島素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝細胞內，降低葡萄糖的儲備，兩者共同導致血糖含量的提高。胰島素抗性引起的血漿中高胰島素和高糖含量經常導致代謝綜合征、痛風和2型糖尿病。
[0003]一個具有正常代謝的人，胰島素是在進食后由胰腺內的胰島細胞分泌的，它傳遞信號給體內的胰島素感應組織(例如肌肉與脂肪)，使之通過吸收葡萄糖來降低血糖含量到一個正常值(大約5mmol/L，或90mg/dL)。
[0004]在一個胰島素抗性的人體內，正常水平的胰島素無法激發誘導肌肉和脂肪細胞吸收葡萄糖的信號。為了對此進行補償，胰島素抗性個體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細胞被激發來吸收葡萄糖。通常情況下，這會導致在餐后數小時后血糖含量的急劇下降和低血糖反應。
[0005]最常見的胰島素抗性類型和一種被稱作代謝綜合征的病狀聯系在一起。胰島素抗性可以發展為徹底的二型糖尿病。常見的是餐后高血糖癥，在這種情況下，胰腺β_細胞無法產生足夠的胰島素來保持正常血糖水平。β-細胞在高血糖的情況下無力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉變的特征。
[0006]許多病癥都可以使人體對胰島素變得越來越抵抗，例如感染(由細胞因子腫瘤壞死因子α介導)、酸毒癥、過高的壓力、吸煙及接觸二手煙。近期研究著力于脂肪因子(由脂肪細胞制造的細胞因子)對胰島素抗性的成因。胰島素抗性也可能與特定的藥物(例如糖皮質激素)有關。
[0007]不論成因，提高的血糖含量都會導致蛋白質的糖基化。那些患有內臟肥厚(即在腹部肌肉壁下儲存大量的脂肪組織-區別于皮下脂肪或皮膚與肌肉之間的脂肪)，高血壓，高血糖癥和壞血脂癥(導致增高甘油三酸脂、小低密度脂蛋白顆粒和降低高密度脂蛋白膽固醇水平)的是常見的胰島素抗性人群。胰島素抗性還經常和超凝結狀態(削弱的纖維蛋白溶解能力)，以及增高的發炎細胞因子水平相關。
[0008]胰島素抗性也偶見于使用胰島素的病人中。在這種情況下，胰島素抗體的形成導致了在服用胰島素后葡萄糖含量下降低于期望(高血糖)。隨著八十年代人類胰島素及類似物的發展應用以及動物胰島素(例如豬，牛)的削減，這類胰島素抗性變得很少見。
[0009]針對胰島素抗性的初步處理是運動、減肥、戒煙及避免二手煙。對有些個體，低甘油指數或低碳水化合物的飲食或許也有幫助。齋戒(禁食)可能也有作用。甲福明二甲雙胍(metformin,抗糖尿病藥、降血糖藥)和噻唑燒二酮(thiazolidined1nes)都會改善胰島素抗性；他們可被用來治療二型糖尿病，但目前不被用來治療胰島素抗性。(NIRC編輯:不管怎么樣，甲福明二甲雙胍，美國第八位最常用處方藥，經常在不顧FDA指導的情況下，被用來對抗前驅糖尿病和胰島素抗性。)相對而言，生長素替代療法可能會增強對胰島素的抗性。
[0010]糖尿病預防計劃表明運動和節食在降低進行性二型糖尿病風險上比甲福明二甲雙胍有效兩倍。同樣的研究顯示，結合運動和節食，甲福明二甲雙胍產生最戲劇化的作用。
[0011]一些類型的單不飽和脂肪酸和飽和脂肪會促進胰島素抗性，而一些多不飽和脂肪酸(歐美茄-3)可以增加胰島素敏感性。有些科學研究顯示吡啶酸鉻(chromiumpicolinate)可以增加胰島素敏感性,特別是針對二型糖尿病,但其他研究并不顯示這種效應。
[0012]但現有技術中，對肝臟胰島素抗性的治療藥劑，往往價格高昂，效率也往往不盡如人意。


【發明內容】

[0013]本發明的目的在于提供治療肝臟胰島素抗性的藥物。
[0014]本發明的目的之一在于提供一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用，其特征在于，所述組合物包含治療有效量的I’-(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6- 二氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7(1Η)_酮，和治療有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為3:1?1:3。
[0015]I’ -(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6_ 二氫螺[吲唑_5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮用于治療可通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而進行調節的疾病、病況或病癥的用途。
[0016]乙酰輔酶A羧化酶(ACC)為在大多數物種中發現的酶家族，且經由催化從乙酰輔酶A產生丙二酰基-CoA而與脂肪酸合成和代謝有關。在哺乳動物中，已確定了 ACC酶的2種同種型。ACC1，其在脂質合成組織(諸如脂肪和肝臟)中以高水平表達，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關鍵步驟。如果乙酰輔酶A不被羧酸化以形成丙二?；?CoA，那么其將使用檸檬酸循環(Krebs cycle)進行代謝。ACC2，其是肝臟ACC的次要組分，但在心臟和骨骼肌肉中是主要的同種型，催化在線粒體的胞質表面產生丙二酰基-CoA，且通過抑制肉堿棕櫚?；D移酶調節在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通過增加脂肪酸利用和通過阻止從頭脂肪酸合成的增加，ACC抑制劑(ACC-1)的慢性施用也可在消費高或低脂飲食的肥胖者體內耗盡肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存，從而導致體脂肪的選擇性損耗。
[0017]4-[5_氰基-4-({2_氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯調節G-蛋白偶聯受體的活性。特別地，此類化合物調節GPR119。因此，此類化合物可用于治療其中GPR119活性促成疾病病理或癥狀的疾病，諸如糖尿病。此類病狀的實例包括高脂血癥、I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病(Ib型)、成人的隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年發病型糖尿病(MODY)、與營養不良有關的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中風、血管成形術后的再狹窄、周圍血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐受性不良的病況(IGT)、空腹血糖異常的病況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖、骨質疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大癥、周圍動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝綜合征、X綜合征、經前綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良的病況、空腹血糖異常的病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病癥、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙及血管順應性不良。此類化合物可用于治療神經病癥，諸如阿爾茨海默病、精神分裂癥及認知不良。此類化合物也有利于胃腸病，諸如炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征等。此類化合物也可用于刺激肥胖癥患者(尤其是受糖尿病困擾的患者)減輕體重。
[0018]本發明對現有技術的貢獻，就在于所述特定兩種藥物的聯合使用。實驗證明，所述兩種藥物的聯合使用，可以有效治療肝臟胰島素抗性，且在治療肝臟胰島素抗性的同時，治療伴生的聞血壓、糖尿病等癥狀。

【具體實施方式】
[0019]為便于理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅用于幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
[0020]實施例1
[0021]一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用，所屬組合物包含治療有效量的I’ -(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6- 二氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮，和治療有效量的4- [5-氰基-4- ({2-氟-4- [1- (2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為1:1。
[0022]實驗證明，所述兩種藥物的聯合使用，可以有效治療肝臟胰島素抗性，且在治療肝臟胰島素抗性的同時，治療伴生的高血壓、糖尿病等癥狀。
[0023] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝配方和工藝流程，但本發明并不局限于上述詳細工藝配方和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。
【權利要求】
1.一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應用，其特征在于，所述組合物包含治療有效量的I’-(IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6-二氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7(1H)_酮，和治療有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[l-(2-羥基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質量比為3:1?1:3。
【文檔編號】A61K31/438GK104274448SQ201310291252
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月11日 優先權日:2013年7月11日
【發明者】王岳榮 申請人:無錫信達醫療器械有限公司